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Methodenartikel

Kontinuierliche intravenöse Infusion ist die Wahl Behandlung Weg für Arginin-Vasopressin-Rezeptorblocker Conivaptan bei Mäusen Stroke-evozierte Hirnödem zu studieren

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DOI:

10.3791/54170

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1. September 2016

 ,  , 
1Neurotrauma Research, Swedish Medical Center, 2Neurosurgery, Colorado Brain and Spine Institute

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Unsere Studien haben gezeigt, dass die positiven Wirkungen von Conivaptan von der Art der Verabreichung nach einem experimentellen Schlaganfall bei Mäusen abhängen. Wir haben ein Forschungsprotokoll für die Verabreichung des Rezeptorblockers über einen IV-Katheter bei der Bildung von Schlaganfall-evozierten Hirnödemen bei Mäusen entwickelt.

Zusammenfassung

Schlaganfall ist eine der Hauptursachen von Morbidität und Mortalität in der Welt. Schlaganfall wird durch Hirnödem und anderen pathophysiologischen Ereignisse kompliziert. Zu den wichtigsten Akteure in der Entwicklung und Evolution von Schlaganfall-evozierte Hirnödem ist das Hormon Arginin-Vasopressin und seine Rezeptoren, V1a und V2. Vor kurzem hat die V1a und V2-Rezeptorblockers Conivaptan Aufmerksamkeit als potentielle Arzneimittelangezogen Hirnödem nach Schlaganfall zu reduzieren. Allerdings Tiermodelle, die conivaptan Anwendungen in der Schlaganfallforschung einbeziehen müssen basierend auf machbar Verabreichungswege geändert werden. Hier werden die Ergebnisse des 48 Stunden kontinuierlicher intravenöser (IV) sind gegenüber intraperitoneal (IP) Conivaptan Behandlungen nach experimentellem Schlaganfall in Mäusen. Wir entwickelten ein Protokoll, in dem mittleren zerebralen Arterienverschluss mit Katheter Einbau in die Jugularvene zur intravenösen Behandlung von Conivaptan (0,2 mg) oder Vehikel kombiniert wurde. Verschiedene Kohorten von Tieren wurden mit 0,2 behandeltmg-Bolus von conivaptan oder Fahrzeug IP täglich. Experimentelle Schlaganfall-evozierte Hirnödem wurde bei Mäusen nach einer kontinuierlichen IV und IP-Behandlungen ausgewertet. Vergleich der Ergebnisse zeigte, dass die kontinuierliche Verabreichung von IV Conivaptan mildert post-ischämische Hirnödem in Mäusen, im Gegensatz zu der IP-Verabreichung von Conivaptan. Wir schließen daraus, dass unser Modell für zukünftige Studien von Conivaptan Anwendungen im Zusammenhang mit Schlaganfall und Hirnödem verwendet werden kann.

Einleitung

Der Schlaganfall ist nach wie vor eine enorme Belastung für Patienten und Ärzte. Schlaganfallmodelle von Tieren werden seit fast zwei Jahrzehnten im Labor eingesetzt. 1 Dennoch scheitern experimentelle Behandlungen, die bei Tieren funktionieren, beim Menschen oft. 2 Diese Diskrepanz in den Behandlungsergebnissen kann auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, wie z. B. die Verabreichungswege von Arzneimitteln, die in Tierversuchen verwendet werden, den Arzneimittelstoffwechsel und die Eliminationsrate sowie viele andere Aspekte. Eine der Hauptkomplikationen des Schlaganfalls, das Hirnödem, steht im Mittelpunkt der aktuellen Forschung in den Neurowissenschaften. Zu den Mechanismen der Bildung von Hirnödemen gehören Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts, die durch die Reaktion von Arginin-Vasopressin (AVP) auf ischämische Hirnverletzungen ausgelöst werden. 3 Daher stehen AVP und seine Rezeptoren (V1a und V2) im Mittelpunkt von Forschungsstudien zur Bildung postischämischer Hirnödeme. 3

Wir haben eine Methodik entwickelt, um die Auswirkungen des gemischten Arginin-Vasopressin (V1a und V2)-Rezeptorblockers Conivaptan auf postischämische Hirnödeme bei Mäusen zu untersuchen. 4 Die molekularen Ziele von Conivaptan5 machen das Medikament zu einem geeigneten Kandidaten für die Erforschung seiner Eigenschaften bei der Linderung von Hirnödemen. Darüber hinaus muss Conivaptan im Zusammenhang mit pathophysiologischen Ereignissen des Schlaganfalls untersucht werden. 6 Bei der Konzeption dieser Studie haben wir den Vergleich der Behandlungsergebnisse mit zwei verschiedenen Verabreichungswegen für Conivaptan in Betracht gezogen: intravenös (IV)4 und intraperitoneal (IP). 7 Die Auswirkungen der Behandlungen auf Schlaganfall-induzierte Hirnödeme wurden untersucht. Hier werden detaillierte Protokolle für die chirurgische Einleitung eines experimentellen Schlaganfalls durch Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCAO) beschrieben, gefolgt von einer kontinuierlichen Conivaptan-Behandlung unter Anlegen eines jugularen IV-Katheters. Nach Induktion eines Schlaganfalls wurden die Tiere nach dem Zufallsprinzip in die folgenden Gruppen eingeteilt: Vehikel oder Conivaptan (0,2 mg/Tag), die i.v. oder IP erhielten.

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Protokoll

Die Experimente wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien der National Institutes of Health für die Pflege und Verwendung von Tieren in der Forschung und wurden von der schwedischen Medical Center Animal Care und Use Committee genehmigt durchgeführt. Alle Verfahren wurden mit geeigneten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Versuchstiere für die Studie verwendet wurden, männlich, 3 Monate alt, Wildtyp-C57-Mäuse mit einem Körpergewicht von 25 bis 27 g.

1. In - vivo - Stroke Induction

  1. Pre-Mantel der Glühfaden mit Dental Harz vor der Operation.
    1. Schneiden Sie ein 12 mm langes Stück Faden aus einer 7-0 Nylonnaht. Mix 2 Teile des Harzes mit 1 Teil des Härtungsmittels und dann tauchen unmittelbar um die Spitze des Filaments in die Mischung etwa 1/3 der gesamten Länge abdeckt. Entfernen Sie es schnell und stellen Sie sicher, dass es mit einem glattflächigen Mantel von Dentalharz bedeckt ist.
    2. Luft trocknen das Filament 2 Stunden vor dem Gebrauch.
  2. Platzieren Sie die Maus in einen Anästhesie Induktionskammer (2 l Volumen), und den Fluss von 1,5% Isofluran in 25% Sauerstoff angereicherte Raumluft eingestellt auf 2 l / min in die Kammer gehen.
  3. Lassen Sie die Maus in die Induktionskammer zu bleiben , bis sie vollständig anästhesiert, 8 , wie durch Fehlen einer Antwort auf tail pinch bestimmt.
  4. Platzieren Sie die Maus auf den OP-Tisch mit einem Heizkissen, und stellen Sie die Isofluran-Konzentration auf 1% für die Aufrechterhaltung der Anästhesie spontan durch die Nase Kegel geliefert.
  5. Clip Haar auf der Vorder- und der Rückseite des Halses, und sprühen Sie den Hals mit Alkohol. Bewerben Veterinäraugensalbe auf beiden Augen.
  6. Um kontinuierlich die Körpertemperatur zu überwachen, verwenden Sie eine Sonde Rektaltemperatur mit Digitalanzeige während der Operation.
  7. Platzieren Sie die Maus in Rückenlage, gelten Povidonjod 10% Waschlösung zur Desinfektion, Deckel mit einem sterilen Tuch, und dann einen Mittelschnitt machen entlang des Halses mit einer Größe 10 chirurgische Skalpell.
  8. vorübergehend die linke Arteria carotis communis (CCA) mit 6,0 Seidennaht abzubinden.
  9. Legen Sie eine andere Bindung auf der linken Arteria carotis externa (ECA).
  10. Legen Sie eine mikrovaskuläre Clip auf der A. carotis interna (ICA).
  11. Schneiden Sie ein kleines Loch an der A. carotis externa mit mikrovaskulären Schere. Setzen Sie einen Faden 7-0 Nylonnaht beschichtet mit Dentalharz in die Öffnung in der ECA gemacht, und es kranial vorrücken, während der Clip zu entfernen, bis ein Widerstand (etwa 5-7 mm von der Gabelung des CCA) zu spüren ist.
  12. Legen Sie eine temporäre Bindung an die A. carotis interna des Filaments in Position zu sichern. Siehe Diagramm 1A. Schließen die Haut mit Seidennaht und infiltrieren die Wunde auf der Vorderseite des Halses mit 0,2 ml 0,5% Bupivacain, wie in Schritt 2.6.
  13. Lassen Sie die Maus aus der Narkose und wieder das Bewusstsein in einer Erholungsraum für 60 min zu wecken. Nicht das Tier unbeaufsichtigt lassen, bis er wiedergewonnen hatausreichend Bewusstsein sternal recumbence zu halten.
  14. Testen Sie die Maus für die neurologische Defizit Scoring (NDS) wie folgt: 0 = normale motorische Funktion, 1 = Beugung des Rumpfes und der kontralateralen forelimb auf Hubladebühne, 2 = auf der Gegenseite kreisen aber normale Haltung in Ruhe, 3 = stützte sich auf Kontralaterale Seite in Ruhe, 4 = keine spontane motorische Aktivität. 4,9
    1. Für die NDS-Tests, heben Maus am Schwanz und auf einer ebenen Fläche für die Beobachtung (2-3 min). Alternativ beobachten Mäuse in der Rückgewinnungskammer. Ausschließen Mäuse, die NDS unter 2 aus dem Experiment aufgrund unzureichender Verschluss der MCA aufweisen.
      Hinweis: Laser - Doppler - Flowmetrie Technik verwendet werden kann , MCA - Okklusion zu bestätigen 11.09.
  15. Re-betäuben das Tier nach 60 Minuten der Erholung in der Kammer Induktion, wie oben beschrieben, resterilisieren die vorherige Hautschnitt mit 10% Povidon-Iod-Peeling-Lösung, und öffnen Sie die Operationswunde auf derVorderseite des Halses durch Schneiden und Entfernen der Seidennaht.
  16. den Faden aus der ECA die folgenden Schritte zu entfernen:
    1. Legen Sie eine mikrovaskuläre Clip auf der ICA. Lösen Sie die Naht auf der ICA und ziehen Sie den Faden, während Klammer offen zu halten.
    2. Schließen Sie den Clip und legen Sie eine Bindung an die ECA proximal zu dem Schnitt.
    3. Entfernen Sie den Clip und aus der CCA die Ligatur den Blutfluss zum Gehirn wieder herzustellen. Siehe Diagramm 1B.

2. Installation von IV-Katheter in die Jugularvene für die kontinuierliche 48 h Behandlung

Hinweis: Gehen Sie zur Installation des Katheters unmittelbar nach dem Schritt 1.16.3 ohne Erwachen der Maus.

  1. Verwenden Sie zwei verschiedene Größen von flexiblen Schlauch: Legen Sie die innere Schlauch (0,94 mm Außendurchmesser, um das Medikament zu enthalten wird infundiert) in den äußeren Schlauch (3,18 mm Außendurchmesser, für den Schutz des Innendurchmesser).
  2. Pein 1 cm langer Schnitt auf der Rückseite des Halses mit einer Größe 10 chirurgische Skalpell Spitze die Maus in die Bauchlage, gelten für die Desinfektion 10% PVP-Jod-Peeling-Lösung und machen. Drehen Sie die Maus in die Rückenlage, resterilisieren die Vorderseite des Halses mit 10% Povidon-Iod-Peeling-Lösung, und öffnen Sie die Operationswunde auf der Vorderseite des Halses. Tunnel der Schlauch unter der Haut von dem Einschnitt auf der Rückseite auf die Vorderseite des Halses gemacht und exteriorisieren es aus der offenen Wunde 1 cm.
  3. Entfernen subkutane Fettgewebe von der linken Seite der Vorderseite des Halses etwa 1 cm seitlich von der Mittellinie. Suchen Sie die Halsvene links, indem Sie zwei Bindungen entlang der Vene 5 mm voneinander entfernt, und leicht in die Vene zu strecken. Machen Sie ein kleines Loch an der Halsvene zwischen den beiden Verbindungen mit mikrovaskulären Schere; Legen Sie die Spitze der inneren Röhre 5 mm tief kaudal (zum Herzen hin).
  4. Befestigen Sie den Schlauch mit beiden Bindungen an die Halsvene. Schließen die Haut an der Vorderseite des Halses mitein 3-0 Seidennaht. Siehe Diagramm 1C.
  5. Befestigen Sie den Schlauch auf die Haut auf der Rückseite des Halses mit einer Naht, und verbinden Sie den Schlauch auf eine Mikroinfusions IV-Pumpe durch ein Drehgelenk. Der Schwenk ermöglicht die freie Bewegung von Mäusen innerhalb des Käfigs mit vollen Zugriff auf die Nahrung und Wasser.
  6. Infiltrieren die Hauteinschnitte auf der Vorderseite und der Rückseite des Halses mit 0,2 ml 0,5% Bupivacain postoperative Schmerzen zu verhindern.
    Hinweis: Je nach institutionellen spezifischen Tier Protokolle, Tiere mit Opioiden behandelt werden können, NSAIDs oder Antibiotika prä- und postoperativ. Allerdings erwähnten Behandlungen können die Ergebnisse des ischämischen Schlaganfalls Ergebnis ändern (siehe Diskussion Sektion). 11-14
  7. Lassen Sie das Tier in der Rückgewinnungskammer zu wecken, und Haus dann das Tier in einem separaten Käfig bis zum Endpunkt des Experiments. Lassen Sie das Tier unbeaufsichtigt, bis es genügend Bewusstsein zu halten sternal wiedergewonnen hatrecumbence.
  8. Stellen Sie die Infusionsrate für die kontinuierliche 48 h IV Behandlung von conivaptan (0,14 mg / ml in 5% Dextrose) oder Vehikel bei 1,5 ml / kg / h, 4 und die Infusion zu starten.
    Anmerkung: Die Gesamtmenge der IV infundiert Conivaptan sollte etwa 0,2 mg / Maus / Tag in einem Gesamtvolumen von 1,44 ml sein.
    Hinweis: Führen intraperitoneale (ip) Injektion von Conivaptan zweimal täglich mit Gesamtmenge von 0,2 mg in 1,44 ml 5% Dextrose. Umsetzung IP Injektion wurde wie zuvor beschrieben. 15 Mäusen zurückhalten durch die Haut der Hinterfläche des Körpers und dem Schwanz Greif. Injizieren conivaptan oder Fahrzeug in den linken unteren Quadranten des Abdomens eine 26 G / 1/2 - Zoll - Nadel. 15
  9. Beachten Sie die Tiere zweimal pro Tag für die gesamte Dauer des Experiments (48 h). Lassen Sie die Tiere vollen Zugang zu Nahrung und Wasser zu haben. Wenn das Tier Anzeichen von Leiden oder Dyspnoe zeigt einen Tierarzt zu konsultieren. Wenn Euthanasie ist notwendig für das Tier in schweren distverweisen Ress auf den Schritt unter 3,1, und schließen Sie das Tier von der Studie.

3. Bewertung der Stroke-evozierte Hirnödem am Endpunkt

  1. Opfere die Maus durch Über anesthetizing mit 5% Isofluran.
  2. Verwenden Sie ein Skalpell, um einen Hautschnitt über den Schädelknochen machen entlang der Mittellinie und einfahren die Haut den ganzen Schädel über das Gehirn zu belichten. Beginnend am Foramen magnum, schneiden Sie den Schädelknochen seitlich entlang des Umfangs des Gehirns auf jeder Seite, und heben Sie sie vorsichtig, ohne das Gehirn darunter zu berühren. Sever das Gehirn von der Wirbelsäule und die auf der Basis des Schädels befestigt Nerven.
  3. Entfernen des Gehirns, trennen sie von den Riechkolben und dem Kleinhirn und sezieren das Cerebrum entlang der Interhemisphärenspalt in den ischämischen und nicht-ischämischen zerebralen Hemisphären, wie zuvor beschrieben. 9
  4. Beurteilen Hirnödem durch Vergleich wet-zu-Trocken - Verhältnisse (WDR) , wie zuvor beschrieben , 4,9. Wiegen Sie Gewebevor und 3 Tage nach dem in einem Ofen bei 100 ° C für die Trocknung. Berechnen Gehirnwassergehalt (BWC) in% H 2 O = (1-Trockengewicht. / Nassgewicht.) X 100%.

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Ergebnisse

Die Körpertemperatur der Tiere wurde im physiologischen Bereich und stabil während des gesamten chirurgischen Eingriffs von Schlaganfall Induktion. Zwei Mäuse, die NDS zeigte weniger als 2 unmittelbar nach MCAO von der Studie ausgeschlossen wurden.

MCAO in Mäusen erzeugt bei 48 h in der ipsilateralen Hemisphäre Infarktvolumen. Die Auswertung der TTC-gefärbten Scheiben zeigt , dass etwa 50% der Hemisphäre durch Infarkt nach MCA...

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Diskussion

Diese Studie hat wichtige Wert für die präklinische Schlaganfallforschung. Diese Studie zeigt, dass eine kontinuierliche intravenöse Infusion von conivaptan (0,2 mg / Tag) nach experimentellem Schlaganfall bei Mäusen effizient Hirnödem nach 48 Stunden der Behandlung reduziert. Die Wirkung der IP-Injektion der gleichen Dosis von Conivaptan auf Hirnödem wurde ebenfalls untersucht. Conivaptan Behandlung sowohl von IV und IP-Routen erzeugt aquaresis in Mäusen, wie durch: 1) Erhöhung der Plasma Osmolalität leicht über physio...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Danksagungen

Wir danken Swedish Medical Center für die Finanzierung und Einrichtungen. Wir danken auch Craig-Krankenhaus für die großzügige Verwendung von Laborfläche.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
HeizkissenK& H Manufacturing Inc1060
Temperaturmonitor mit RektalsondePhysitemp7029
Seidennahtspule, 6-0Surgical Specialties CorporationSP114
Seidennaht auf einer Nadel, 3-0Ethicon1684G
Nylonnaht, 7-0Ethicon1696G
Dentalharz Polysiloxan mit HärterHeraeus Kulzer65817930
Microinfusion IV PumpeKent ScietificGT0897
Swivel 22GAInstech375/22PS
Laborschlauch, 0,94 mm x 0,51 mmDow Corning508-002
Laborschlauch, 3,18 mm x 1,98 mmDow Corning508-009

Referenzen

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