Ultralyd-vejledt botulinumtoksin-A injektioner: en metode til behandling Sialorrhea

Introduction

Sialorrhea er en overdreven strøm af spyt repræsenterer en fælles og invaliderende komplikation af adskillige neurologiske lidelser, herunder slagtilfælde, cerebral parese, multipel sklerose, og neurodegenerative sygdomme ^1. Patienter, der lider af moderat til svær sialorrhea har en svækket livskvalitet, ofte forværret af korrelerede komplikationer, såsom aspiration lungebetændelse, orale infektioner, dental caries, og maceration af huden ^2. Forskellige terapeutiske muligheder er tilgængelige for behandling af sialorrhea, der spænder fra kirurgi til farmakologisk terapi, med det formål at reducere spytproduktion.

Kirurgiske muligheder omfatter denervering, excision af spytkirtlerne, og gennemførelse eller ligation af spyt kanalerne ^3,4. Men på trods af dens effektivitet, kirurgi er per definition en invasiv procedure med potentielt alvorlige bivirkninger, såsom spyt fistler og cyste dannelse, infektioner, tab afsmag, tab af hørelse, dysartri, og uoprettelige virkninger på spytkirtel produktion ^3. Derudover er det blevet observeret, at kirurgiske metoder kan have kun midlertidig effektivitet på grund af reinnervation af spytkirtlerne to eller flere år efter indgrebet ^2,5. En mere almindelig og mindre invasiv behandling for svær sialorrhea er brugen af ​​systemiske lægemidler med antikolinerge egenskaber. Imidlertid er kronisk anvendelse af anticholinerge midler ofte forbundet med systemiske bivirkninger, såsom forvirring, hukommelsesproblemer, døsighed, urinretention og paralytisk ileus ^2,5.

Botulinum toxin (BoNT) spyt injektion er en ny behandlingsmulighed for sialorrhea. BoNT er proteaser (syv, fra A til G), der produceres af bakterien Clostridium botulinum, som er i stand til at standse acetylcholin frigivelse fra de præsynaptiske nerveender i den neuromuskulære forbindelse, blokering muskelsammentrækning og kirtel aktivitet påorthosympathetic og parasympatiske postganglioniske synapser. BoNT type A (BoNT-A) og type B (BoNT-B) er almindeligt anvendt til terapeutisk behandling af dystoni og spasticitet ^6. For nylig, BoNT injektion inden de store spytkirtler viste sig at være en nyttig terapeutisk mulighed i moderat til svær sialorrhea med suboptimal respons på andre medicinske behandlinger på grund af en manglende effekt eller tilstedeværelsen af signifikante bivirkninger ^2,7,8.

Humane spytkirtler inddeles i to grupper: større og mindre. Større spytkirtler indbefatter et par parotideale kirtler, et par submandibulære kirtler, og et par sublinguale kirtler; de mindre spytkirtler består af omkring 1.000 små kirtler spredt under delområdet slimhinde i mundhulen ^9. Ca. 0,5 liter spyt udskilles per dag. De tre par store spytkirtler er ansvarlige for mere end 90% af spytproduktion, omtrent fordelt som følger: 20% feller parotideale kirtler, 65% for de submandibulære kirtler og 5%, for de sublinguale kirtler ^9. Den ørespytkirtlen er den største, og er placeret under den eksterne øregang, mellem underkæbe og musculus sternocleidomastoideus; det rager frem på overfladen af tyggemusklen ^10. Vigtige strukturer passerer gennem kirtlen, såsom ansigtet nerve, ydre carotidarterie, og retromandibular vene, og flere andre vigtige neurovaskulære strukturer er tæt på kirtel. Submandibulære kirtel er en seromucous kirtel beliggende bag og under ramus af underkæben, i området ved den submandibulære trekant, mellem de anteriore og posteriore maverne på kan kæbe muskel og omkring den bageste kant af mylohyoid musklen ^11.

BoNT spytkirtel injektion er en lokal behandling med potentiale til at undgå ubehag og / eller systemiske bivirkninger korreleret med andre terapier, såsom oral, transdermal, og kirurgiske muligheder. Her viser vi en pålidelig og let reproducerbar metode til at behandle sialorrhea med BoNT-A injektioner i parotis og submandibulære kirtler under ultralyd (US) vejledning for at opnå et tilfredsstillende og varig reduktion af savlen, mens stærkt begrænser forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger. Data om BoNT-A injektion effekt i sialorrhea i fravær af amerikanske vejledning er rapporteret i litteraturen ^12; Men den amerikansk-styret identifikation af kirtler og deres omgivende væv, sammen med real-time visualisering af nålens position, giver mulighed for en reduktion i utilsigtede hændelser og en mere nøjagtig indsprøjtning, hvilket fører til øget effektivitet og resultat reproducerbarhed ^7,13.

Protocol

Her har vi teknisk set beskriver den anvendte metode til behandling af sialorrhea hos patienter med neurologisk dysfagi. Vi vil ikke fokusere på effektresultater, der tidligere ⁷ er blevet offentliggjort. I dette papir, i resultatafsnittet, præsenterer vi data fra 5 på hinanden følgende patienter med langvarig opfølgning (3 behandlinger) behandlet fra 2014 til 2016. Disse patienter betragtes som repræsentative for hele befolkningen, som består af botulinumtoksin tjeneste San Luigi Gonzaga Hospital. Protokollen blev godkendt og følger retningslinjerne i den lokale etiske standarder udvalg om menneskelige eksperimenter.

1. Patienter 'Rekruttering

BEMÆRK: Patienter berettiget til denne tilgang er voksne, der lider af moderat til svær sialorrhea sekundært til neurologisk dysfagi med en historie af svigt eller kontraindikation til farmakologiske behandlinger såsom antikolinergika.

1. Sørg for, at patienten vurderes af en experienced neurolog før BoNT injektion, og at sværhedsgraden og hyppigheden af sialorrhea vurderes med Drooling hyppigheden og sværhedsgraden Scale (DFSS) ^14.
   BEMÆRK: DFSS score er summen af ​​frekvensen (1 = aldrig, 2 = lejlighedsvis / ikke hver dag, 3 = hyppigt / del af dagen, 4 = konstant) og sværhedsgraden (1 = aldrig drools, 2 = mild eller kun læber våde, 3 = moderat eller våde på læberne og hage, 4 = svære eller savle omfatter tøj befugtning, 5 = kraftig eller tøj, hænder, bakke, og objekter våd) sub-scores ^14. En score> 2 i begge sub-scores bruges som berettigelse cut-off.
   BEMÆRK: neurologen scorer skala på grundlag af objektive og anamnestiske oplysninger fra patienten og / eller pårørende. Desuden skal Visual Analogue Scale (VAS) indgives til evaluering af patientens subjektive sufferance relateret til sialorrhea. Den VAS er et selvrapporteret skala repræsenteret af en 10 centimeter vandret linie med såRKLÆRING ved hver ende repræsenterer en ekstrem af patientens ubehag (fra 100 = "ingen gener" til 0 = "ekstreme ubehag").
2. Saml antallet af daglige spyt forhåbninger gennem en spyt aspirator (hvis relevant) før BoNT injektion, som et nyttigt redskab til evaluering af behandlingen effekt (figur 1).
3. Gentag en neurologisk evaluering sammen med DFSS og en daglig spyt aspiration vurdering under opfølgning, 1, 3 og 6 måneder efter behandlingen, eller efter den sialorrhea gentagelse. Især skal der tages genbehandling i betragtning, når antallet af daglige forhåbninger stiger over 50% i forhold til 1-måneds opfølgning evaluering.
4. Saml procedure bivirkninger (lokal smerte, lokal blødning, og i ansigtet parese) umiddelbart efter injektionen. Saml terapi bivirkninger (lokal smerte, facial parese, tygge svaghed, tyktflydende spyt, og mundtørhed) under opfølgende vurderinger.

2. Procedure

1. BoNT-A-præparat
   BEMÆRK: abobotulinumtoxinA er et botulinumtoksin type A af Clostridium botulinum kompleks-hæmagglutinin. Det er et pulver til opløsning til intramuskulær eller subkutan injektion.
   1. Til behandling af sialorrhea hos voksne, rekonstruere 500 IE abobotulinumtoxinA med 2 ml 0,9% natriumchloridopløsning til injektion for at opnå en opløsning, der indeholder 250 IE / ml abobotulinumtoxinA.
   2. Administrer alt 250 IE abobotulinumtoxinA per patient som følger: 50 IE i hvert submandibulære kirtel og 75 IE i hvert ørespytkirtlen. På denne måde behandle to patienter med et enkelt hætteglas at undgå drug spild.
2. Patienter forberedelse
   1. Efter en fyldestgørende forklaring af proceduren og af de potentielle risici og fordele ved behandlingen, få skriftlig informeret samtykke fra patienten.
   2. Placer patienten på ultralyd tabellen iliggende stilling og eventuelt med halsen forlænget.
      BEMÆRK: Overvej at ikke alle neurologiske tilstande, der fører til Sialorrhea muliggøre den fuldstændige udvidelse af halsen.
   3. Desinficer huden i området over parotideale og submandibulære kirtler med en antiseptisk. Bedøver hver huden adgang site med ethylenchlorid spray.
3. Ultralyd vejledning
   BEMÆRK: En ultralyd-vejledt procedure med en lineær transducer (5 - 10 MHz) anvendes til kirtel lokalisering for at opnå real-time visualisering af muskler, kirtler, større fartøjer eller spyt kanaler og andre omkringliggende strukturer, såvel som af af nålens korrekte position i kirtelvæv.
   1. Tænd ultralydssystemet og tryk på "Start-end" knappen for at starte eksamen.
   2. Tryk på knappen "Probe" for at vælge den høje frekvens sonde (5 - 10 MHz).
   3. Tryk på "Patient" knappen og indsæt patientens navn og Surnamig.
   4. Tryk på knappen "protokollen" for at vælge den rigtige protokol og sub-protokol (dvs. protokol: "små væv", sub-protokol: "generelt").
   5. Tryk på "Depth" knappen, og angiv dybden af ​​visningen til 5 cm.
   6. Tryk på knappen "Focus" for at vælge det maksimale detaljer i 2 cm.
   7. Placer transduceren under underkæben, mellem de anteriore og posteriore maverne på kan kæbe muskler, for at visualisere den submandibulære kirtel, der vises som et hypoekkoisk område med homogen echotexture forhold til de omgivende væv.
      BEMÆRK: Overvej submandibulære kirtel ideelt opdelt i to kvadranter, en kranie og en caudale. Identificere det bredeste kirtel diameter til den laterale nål adgang.
   8. Placer transduceren under den eksterne øregang til at visualisere ørespytkirtlen, der vises som et hypoekkoisk område med homogen echotexture forhold til de omgivende væv.
      IKKEE: Overvej ørespytkirtlen ideelt opdelt i fire kvadranter, to kranie og to caudale. Identificere de to access steder til injektion midtvejs mellem den ydre øregang og underkæbe vinkel, en i craniale del og en i den caudale del af kirtlen (Supplemental figur).
4. BoNT-A injektion
   BEMÆRK: Brug en 22 G kanyle til injektioner, med nål penetration på mindst 0,5 cm fra transduceren. Transduceren skal orienteres langs af nålen, så at nålen er synlig som et lyst echoic linje. På denne måde kan overvåges indtrængningen af ​​nålen i det bløde væv under proceduren som nålespidsen forløber mod målet, forebygge skader til neurovaskulære strukturer.
   1. Brug en lateral kort adgang tilgang på det bredeste kirtel diameter at få adgang til submandibulære kirtel.
   2. Injicer 25 IU BoNT-A i den øverste submandibulære kvadrant. Efter injektionen, let trække neEdle og ændre retningen af ​​nålespidsen mod den nedre submandibulære kvadrant, injicere 25 IU BoNT-A i i alt 50 IU til hver submandibulære kirtel.
      BEMÆRK: På denne måde to submandibulære områder (craniale og kaudale) injiceres, hvilket giver en udbredt diffusion af lægemidlet i kirtelvæv.
   3. Brug to access steder til ørespytkirtlen injektion. Identificere de to adgange midtvejs mellem den ydre øregang og underkæbe vinkel, en i kranielle del af kirtlen og en i den caudale del af kirtlen.
   4. Brug af den øvre adgang (i craniale del af kirtlen), injiceres 18-19 IU BoNT-A i den mediale-craniale kvadrant. Efter injektionen, let trække nålen, uden at forlade stedet for den kraniale del af kirtlen, og ændre retningen af ​​nålespidsen mod lateral-craniale kvadrant; injicere 18-19 IU BoNT-A.
   5. Brug af den nedre adgang (i caudale del af kirtlen), injiceres 18-19 BoNT-A IE itil den mediale-caudale kvadrant. Efter injektionen, let trække nålen, uden at forlade stedet for den caudale del af kirtlen, og ændre retningen af ​​nålespidsen mod lateral-caudale kvadrant; injicere 18-19 IU BoNT-A.
      BEMÆRK: På denne måde er fire parotideale områder (medial-craniale, lateral-kraniel, medial-caudale og lateral-caudale) injiceret med i alt 75 IU BoNT-A, hvilket giver en udbredt diffusion af lægemidlet i kirtelvæv.
   6. Efter hver injektion, ising nogen blødning med steril gaze til 1 - 2 min. Revurdere patienten efter en time for eventuelle bivirkninger. Administrere et NSAID i tilfælde af vedvarende smerte. Planlæg en opfølgende undersøgelse efter 1 måned.

Representative Results

USA-styrede injektion er en effektiv teknik til at opnå real-time og præcis nålesynlighed for BoNT indgivelse i spytkirtlerne. Denne fremgangsmåde giver en pålidelig Sialorrhea behandling, med langvarig effekt og fravær af alvorlige bivirkninger. Faktisk visualisering af kirtler og af nålen indtrængen fra USA-styrede tilgang foreslås her tillader en udbredt administration af BoNT-A inden de store spytkirtler med betydelige og langvarige resultater. Sialorrhea reduktion kan let observeres en w efter behandlingen gennem administrationen af ​​DFSS og VAS og gennem indsamling af antallet af daglige forhåbninger gennem en spyt aspirator (hvis relevant). Disse data tillader en hurtig opfølgende vurdering og er nyttige til at vurdere behovet for genbehandling. Vi anbefaler patienter til en anden BoNT-A injektion, når antallet af daglige forhåbninger stiger til over 50% af den bedste virkning opnået efter den sidste injektion (opnået ca. 1 måned efter behandling). Denne teknik tillader normalt en behandling interval på 6 måneder, og fører til en signifikant reduktion i sværhedsgraden og hyppigheden af ​​sialorrhea, med et fald på omkring 50% i DFSS. I detaljer DFSS sværhedsgraden score viste en signifikant reduktion fra forbehandlingen gennemsnitlig score på 4,06 ± 0,81 til den gennemsnitlige 1-måneds efter behandling score på 1,73 ± 1,65, og DFSS frekvens score reduceret fra gennemsnittet forbehandlingen af ​​3,46 ± 0,75 til den gennemsnitlige 1-måneds efterbehandling af 1,82 ± 0,56. VAS score ændret fra gennemsnittet af 3,01 ± 1,21 forbehandling til den gennemsnitlige 1-måneds efterbehandling af 8,33 ± 1,10. Endelig behovet for daglige spyt forhåbninger sænkes fra forbehandling antal 11.90 ± 0,88 til 1 måned efter behandling antal 4,44 ± 1,43. I gennemsnit kan sialorrhea forbedring observeres så snart 1 w efter injecti på (figur 3a, b, c, d).

Den amerikanske identifikation af de forskellige væv og af nålen rute tilvejebringer også en vigtig reduktion i bivirkninger, undgå BoNT injektion i forkerte mål og nålepenetration gennem neurovaskulære strukturer. De mest almindelige bivirkninger observeret med denne teknik er milde og består lokal smerte, mundtørhed, tyktflydende spyt, og lokal blødning ^7,13,15.

Figur 1:.. Flow-diagram af Patient Selection Patient evaluering og udvælgelse for BoNT-A behandling Klik her for at se en større version af dette tal.

/files/ftp_upload/54606/54606fig2.jpg "/>
Figur 2:. Ultralyd Injektion af ørespytkirtlen Pilen angiver nålepenetration, synlige som et lyst echoic linje, inden parotideale kirtelvæv. Unit skala udtrykkes i cm. Klik her for at se en større version af dette tal.

Figur 3: Klinisk Resultatet af BoNT-A Behandling Pre = evaluering, før behandlingen;. post = evaluering 1 måned efter behandlingen; OB = antal daglige forhåbninger; VAS = Visual Analogue Scale; FS = Drooling hyppighed og sværhedsgrad Scale - frekvens underscore; SS = Drooling hyppighed og sværhedsgrad Scale - sværhedsgraden underscore.blank "> Klik her for at se en større version af dette tal.

Supplerende Figur:. Repræsentation af den ideelle injektionssteder A) Skematisk opdeling af ørespytkirtlen i fire kvadranter, to kranie og to caudale, for korrekt injektion i fire forskellige glandulær sites B) Skematisk opdeling af submandibulære kirtel i en kraniel og én. caudal kvadrant for korrekt injektion i to forskellige glandulær sites.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
abobotulinumtoxinA (Dysport)	IpsenBiopharm, Wrexham, UK		Delivered drug
MyLab Twice	Esaote		Ultraonograph
LA523 5–10 MHz	Esaote		Linear transducer