Summary
Dal 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] sono stati generati ioni biciclico aziridinium come 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato aziridina, che è stata utilizzata per la preparazione di piperidine sostituiti e azepanes via regio - e stereospecifica dilatazione dell'anello con vari nucleofili. Questo protocollo altamente efficiente ci ha permesso di preparare diversi azaheterocycles tra cui prodotti naturali come fagomine, febrifugine analogico e balanol.
Abstract
Biciclico aziridinium ioni generati dalla rimozione di un appropriato gruppo uscente attraverso attacchi nucleofili interna dall'atomo di azoto nell'anello aziridina. L'utilità di biciclico aziridinium ioni, in particolare 1-azoniabicyclo [3.1.0] esano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato evidenziato nelle aperture anello aziridina da nucleofilo con il rilascio del ceppo anello per produrre il corrispondente azaheterocycles anello-ampliato come pyrrolidine, piperidina e Azepano con diversi sostituenti sull'anello in modo regio - e stereospecifica. Qui, segnaliamo un metodo semplice e conveniente per la preparazione della stabile 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato seguita da selettiva anello di apertura tramite un attacco nucleofilo al ponte o al carbonio testa di ponte per produrre piperidina e Azepano anelli, rispettivamente. Questa strategia sintetica ci ha permesso di preparare prodotti naturali biologicamente attivi contenenti motivo piperidina e Azepano, tra cui sedamine, allosedamine, fagomine e balanol in modo estremamente efficiente.
Introduction
Tra tre membered composti ciclici, aziridina ha energia di deformazione anello simile come ciclopropano e ossirano permettersi composti ciclici ed aciclici contenenti azoto varie via1,2,3di apertura dell'anello. Tuttavia, le caratteristiche e la reattività di aziridina dipendono il sostituente di azoto di anello. Aziridina con un gruppo elettron-attrattori presso l'anello dell'azoto4, viene chiamato "aziridina attivato", che viene attivato a reagire con il nucleofilo in arrivo senza qualsiasi ulteriore reagente attivante. D'altra parte, "non attivato aziridina" con elettrone-donante sostituente all'azoto è abbastanza stabile e inerte di nucleofili, a meno che non si attiva come ione aziridinium come houn (Figura 1a)5, 6 , 7. l'anello di apertura di un aziridina non attivato dipende da vari fattori, quali i sostituenti al carbonio C2 e C3 di aziridina, l'elettrofilo per attivare l'anello di aziridina e il nucleofilo in arrivo. L'isolamento e la caratterizzazione di un ione di aziridinium non è possibile a causa della sua alta reattività verso la reazione di apertura di anello di nucleofili, ma la sua formazione e le caratteristiche sono state osservate spettroscopicamente con un anione non nucleofila contatore 5 , 8 , 9 , 10. il regio - e stereoselettiva contenenti azoto acicliche preziose molecole (Pi e Pii) la reazione di anello-apertura dello ione di aziridinium di un nucleofilo adatto fornisce5, 6,7,8,9,10.
Allo stesso modo, un ione di aziridinium biciclici (mib) possibilmente viene generato tramite la rimozione del gruppo uscente dall'attacco nucleofilo dell'azoto di anello di aziridina in moda intramolecolare (Figura 1b). Questo intermedio subisce quindi, dilatazione dell'anello-con il nucleofilo in ingresso tramite il rilascio di ceppo di anello. La formazione e la stabilità dello ione biciclico aziridinium sono dipendente da molti fattori quali i sostituenti, la dimensione dell'anello e solvente media9. Il regio - e stereoselettività dell'anello-espansione aziridina è un aspetto fondamentale della sua utilità sintetica, che dipende dalla natura dei sostituenti nel substrato iniziale e le caratteristiche del nucleofilo applicata.
Nel nostro studio iniziale, siamo riusciti a preparare 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato mib (n = 1) cui successiva dilatazione dell'anello ha provocato la formazione di una pirrolidina e una piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Come parte del nostro continuo studio sulla chimica di ioni aziridinium biciclici, ci viene descritto nel presente documento la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato mib (n = 2) come un esempio rappresentativo. Questo è stato preparato da 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina e sua dilatazione dell'anello è stato innescato da un nucleofilo per permettersi preziosa piperidina e Azepano (Pi e Pii, n = 2, Figura 1) con diversi sostituenti intorno l'anello11. L'anello-espansione di aziridina enantiopuri 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) ha provocato la sintesi asimmetrica di azaheterocycles sostituito, che sono applicabili a costruire biologicamente molecole attive con lo scheletro di piperidina e Azepano. Questo protocollo sintetico è stato applicato per vari composti che vanno da semplici 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h e 3-hydroxyazepane 6j a molecole più complesse tra cui naturale prodotti come fagomine (9), febrifugine analogico (12) e balanol (15) in forme otticamente puro11.
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Protocol
1. sintesi di (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato (4)
- Sintesi di 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (2)
- Aggiungere 100 mg di 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µ l di trietilammina (Et3N, 1,0 mmol, 2,2 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico due colli secche al forno 25 mL sotto atmosfera di azoto (N2).
- Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro diclorometano (CH2Cl2, 5ml).
- Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C, con bagno di ghiaccio e mescolare l'impasto per 5 min.
- Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) e mescolare per altri 45 min.
- Riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente (TA) e agitare per 30 min.
- Monitorare la reazione con una cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzando esano: etile acetato (EtOAc) (1:1 v/v, ritenzione fattore Rf = 0.55) come un eluente.
- Dopo il consumo completo di avviamento alcool 1, placare la miscela di reazione con acqua (5 mL). Estrarre la miscela eterogenea con CH2Cl2 (3 x 15 mL), a secco lo strato organico combinato sopra solfato di sodio anidro (Na2SO4) per 10 min e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Purificare il prodotto grezzo con flash colonna cromatografia ad eluizione con esano: EtOAc (2:1 a 1:2 v/v) per permettersi 165 mg (0,44 mmol, 96% di rendimento) di 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, esano: EtOAc (1:1 v/v)) come un liquido viscoso.
- Sintesi di (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato (4)
- Trasferire 5 mg di preparati 2 in una provetta NMR e aggiungere acetonitrile-d3 (CD3CN, 300 µ l).
- Tenere la soluzione di cui sopra a RT per 24 h per raggiungere la conversione completa a 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4.
- Monitorare la conversione di 2 a 4 spettro di risonanza magnetica nucleare (NMR) nel CD3CN in diversi momenti (10 min, 1, 5, 7 e 24 h).
2. generale procedura per l'espansione di 1-Azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato
- Attenersi alla procedura 1.1.1 per 1.1.7 per la preparazione di corrispondente tosilato 2.
- Aggiungere il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
- Aggiungere anidro CH3CN (4,0 mL) il pallone di reazione mediante siringa ermetico.
- Aggiungere il nucleofilo corrispondente (1.37 mmol, 3.0 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 8-15 h.
- Placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (19:1-7:3 v/v) per permettersi prodotti anello puro espanso.
Nota: Tutti i composti sono stati sintetizzati utilizzando suddetta procedura tranne 6j (voce j, tabella 1).
Attenzione: Secchi CH3CN è ottenuto dalla distillazione di esso da idruro di calcio (CaH2) sotto atmosfera di N2 . Cianuro di sodio è tossico tra le sostanze più tossiche conosciute ed è usato sotto cappa chimica con protezione di sicurezza adeguate. Tempra di NaCN è stato effettuato con soluzione di permanganato di potassio (KMnO4).
3. sintesi di (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)
- Trasferire 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butil 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0.27 mmol, 1,0 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico secche al forno 25 mL dotato di condensatore a riflusso.
- Aggiungere 1,4-diossano (4 mL) per il pallone di reazione mediante siringa.
- Aggiungere 0,4 mL di soluzione di 2,0 M di idrossido di sodio (NaOH, 0,80 mmol, 3.0 equiv) alla miscela di reazione e riscaldare a riflusso per 2,0 h.
- Placare la miscela di reazione con acqua (4 mL), estrarre con CH2Cl2 (4 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Purificare il prodotto grezzo con colonna cromatografia medicati con esano: EtOAc (2:1 a 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, esano: EtOAc (1:1 (v/v)) per permettersi 46 mg di (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% di rendimento).
4. sintesi di [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (benzilossi) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] acetato di metile (8):
- Trasferimento (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzilossi) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µ l di Et3N (1,27 mmol, 2,5 equiv) e un ancoretta magnetica in un essiccazione in forno 25 mL due colli pallone sotto atmosfera di N2 .
- Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH2Cl2 (4 mL).
- Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C e mescolare per 5 min.
- Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (200 mg, 0,61 mmol, 1.20 equiv) e mescolare per altri 45 min.
- Riscaldare la miscela di reazione di RT e agitare per 30 min.
- Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC utilizzando esano: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) come un eluente.
- Dopo il consumo completo di alcol 7, placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), Estratto con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato in vacuo utilizzando un evaporatore rotante.
- Trasferimento il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
- Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH3CN (4 mL).
- Aggiungere 125 mg di acetato di sodio (NaOAc, 1,53 mmol, 3.0 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 12 h.
- Placare la miscela di reazione con acqua (5 mL), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (9:1-4:1 v/v) di permettersi 8 composto puro (200 mg, 83% di rendimento).
5. sintesi di (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):
- Trasferimento (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL di Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico due colli secche al forno 25 mL sotto atmosfera di azoto.
- Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M).
- Raffreddare la miscela di reazione a 0 ° C e mescolare per 5 min.
- Aggiungere la miscela di reazione di p- toluensolfonico anidride acetica (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) e mescolare per altri 45 min.
- Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC utilizzando esano: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) come un eluente.
- Dopo il consumo completo di avviamento alcool 13, placare la miscela di reazione con acqua (10ml), estrarre con CH2Cl2 (3 x 15 mL), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Aggiungere il tosilato grezza sopra e un ancoretta magnetica in un pallone da mL 25 secche al forno.
- Aggiungere il pallone di reazione mediante siringa ermetico anidro CH3CN (8 mL, 0,12 M).
- Aggiungere 214 mg di NaOAc (3,30 mmol, 3.30 equiv) la miscela di reazione e mescolare per 12 h.
- Placare la miscela di reazione con acqua (10ml), estrarre con CH2Cl2 (15 mL x 3 volte), asciugare lo strato organico combinato sopra anidro Na2così4 e concentrato nel vuoto utilizzando un evaporatore rotante.
- Purificare il prodotto grezzo con cromatografia a colonna utilizzando esano: EtOAc (9:1-4:1 v/v) di permettersi composto puro 14 (133 mg, 51% di rendimento).
6. caratterizzazione di tutti i prodotti
- Caratterizzano tutti i nuovi composti da 1H, 13C NMR spettroscopia e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS).
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Representative Results
La reazione di 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p- toluensolfonico anidride e trietilammina, CH2Cl2 a temperatura ambiente per h 1,0 ha reso il corrispondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 in 96% rendimento11. 1 Spettro 1H NMR (400 MHz) di composto 2 CD3CN a intervalli di tempo differenti Mostra la conversione di 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 a 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4. Tra tutti giù campo spostato picchi, un picco di quartetto distintivo a 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) per terziario protone di phenylethyl gruppo fu spostata a 4,11 ppm (J = 6,9 Hz) dalla formazione dello ione ammonio quaternario (Figura 2).
La medietà di 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4 da 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 è stato ulteriormente confermato dalla formazione di prodotti di azidated, 2-azidomethylpiperidine 5a e 3-azidoazepane 6a, con sodio azide (NaN3) CH3CN, mentre una semplice riduzione del prodotto 2-butylaziridine 3 è stata ottenuta dalla reazione dello stesso substrato iniziale con litio alluminio idruro (LiAlH4) in tetraidrofurano (THF) ( Figura 3).
Gli 13C NMR spettri dell'anello espanso prodotto 5a e 6a del 1H e sono rappresentati in Figura 5, Figura 6, Figura 7 e Figura 8, rispettivamente. Un picco di quartetto di distinguere a 4,07 ppm con una costante di accoppiamento di 6,7 Hz nello spettro 1H NMR 1composto 5a corrisponde al protone C-H del gruppo phenylethyl presente all'azoto. Quartetto simile a 3,81 ppm con una costante di accoppiamento di 6,8 Hz è stata osservata per composti 6a. Simili cambiamenti spettrali NMR sono stati osservati per tutti gli altri composti (tabella 1). I dati di caratterizzazione dettagliata di 5a, 6a, 5f, 5h e 6j sono riportati come segue:
Compound 5a: Rf = 0,50 (esano/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,43-7,17 (m, 5h), 4,07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 12,7, 5,1 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, H 2), 2,44-2.30 (m, 1 H), 1.68-1.44 (m, H 4), 1,44-1,31 (m, H 2), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144,8, 129.1, 128,5, 127,7, 59,0, 56.1, 50,6, 44,6, 28.1, 25.4, 21,8, 21,2. HRMS-MALDI (m/z): calcolato. per C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; trovato 245.1766.
Compound 6a: Rf = 0,70 (esano/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = -3.2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,45-7,18 (m, 5h), 3,81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5,1 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J = 13.9, 4,4 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J = 13.9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, H 2) 2.05-1,97 (m, 1 H), 1,72-1.45 (m 5 H), 1,34 (s, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145,5, 129.0, 128.4, 127.6, 64,5, 62,7, 56,9, 52,9, 33.5, 30.1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): calcolato. per C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; trovato 245.1764.
2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitrile (5f): Rf = 0.85 (esano/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7,20 (m, 5h), 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2.85-2,75 (m, H 2) 2,68-2.54 (m, H 2), 2.45-2.37 (m, 1 H), 1,71-1.44 (m, H 5) 1.42-1,31 (m, 1h), 1,34 (s, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 144.1, 129.2, 128,5, 127,9, 120.1, 59.3, 54,0, 44,3, 30.6, 26,1, 21,5, 21,2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): calcolato. per C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; trovato 229.1694.
[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] acetato di metile (5h): Rf = 0,50 (esano/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,26 (m, 4 H), 7,25-7,17 (m, 1h), 4,29 (dd, J = 11.3, 4,8 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.3, 6,7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2.81-2.68 (m, H 2), 2.40 (ddd, J = 12,1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1.65-1.41 (m, 5h), 1.39-1.29 (m, 1h), 1.32 (s, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 171,5, 145.2, 129.0, 128,5, 127.6, 63,8, 59,4, 55,7, 45,3, 28.8, 26,3, 22,1, 21,1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): calcolato. per C16H24NO2 [M + H]+ 262.1801; trovato 262.1800.
(S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (esano/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D = -11,1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,27-7,19 (m, 1h), 3,80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1h), 2.71 (dd, J = 13.5, 3,1 Hz, 1 H), 2,67-2.53 (m, 3 H), 1,72-1.43 (m, 6h), 1.35 (s, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3CN, 101 MHz): δ 145,4, 129.0 128,6 127,7, 70.2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): calcolato. per C14H22NO [M + H]+ 220.1695; trovato 220.1693.
Aziridina-anello-espansione è stato osservato con diversi altri nucleofili e i risultati sono riassunti nella tabella 1. Tra tutti i nucleofili, cianuro, thiocyanide e acetato preferito la formazione selettiva di anelli di piperidina (tabella 1, voce f, g, h), mentre azide, idrossido e ammina nucleofili ceduto Azepano anelli (tabella 1, ingresso a, j, k).
Le strutture e loro stereochimica dei composti principali 5f, 5h e 6j originatd da (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridina sono stati ulteriormente confermati dalla loro conversione a noto composti13,14,15 e abbiamo scoperto che la dilatazione dell'anello-nucleofila procede in completamente stereospecifica modo. Esempi rappresentativi includono 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5h) e 3-hydroxyazepane (6j) in loro (froms otticamente puro Figura 4).
Il protocollo presentato era applicabile per sintetizzare naturale azasugar D-Fagomine (9) e relativi 3-epimer16. La reazione di opportunamente funzionalizzati aziridinil alcol 7 ha subito aziridina anello-espansione sotto condizione di reazione simile per permettersi protetta fagomine 8. La rimozione del gruppo tutte le protezione composto 8 produce D-fagomine (9) in una resa del 94% (Figura 9)11.
Allo stesso modo, di alcol benzilico protetto 10 è stata trattata con p- toluensolfonico anidride acetica ed Et3N, seguita da nucleofilo anello di apertura con cianuro di sodio (NaCN), conseguente l'anello espansa cyanomethylpiperidine 11 rendimento 90% come un singolo isomero, che può essere utilizzato come precursore sintetico per febrifugine analogico (Figura 10)17.
L'anello-espansione verso Azepano è riuscito anche via azoniabicycle preparato da alcool 13 seguito da reazione con NaN3 per ottenere il prodotto desiderato, 14, che è stato utilizzato per Azepano core di balanol (15) da riduzione di deprotecton e azide di uno-pentola benzilico sotto idrogenazione catalitica (Figura 11)11.
Figura 1 . Apertura dell'anello di aziridinium Ion Possibile anello apertura prodotti: (a) Pio e Pii da monociclici aziridinium ione (houn); (b) Piii e Piv da biciclico aziridinium ioni (mib). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2 . Generazione di biciclico aziridinium Ion 1 Il cambiamenti spettrali H NMR (400 MHz) dalla conversione di 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina 2 -1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4 CD3CN in diversi intervalli di tempo come 10 min, 1, 5, 7 e 24 h11. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3 . Anello di espansione di aziridina. La formazione di 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] eptano tosilato 4 e la sua reazione di dilatazione dell'anello con NaN3. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4 . Prodotti piperidine e azepanes. Anello rappresentante prodotti di espansione (5a, 6a, 5f, 5h e 6j) Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 5. 1 Spettro 1H NMR di 5a. Prodotto chimico sposta e relative integrazioni di protoni caratteristici sono mostrati11. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 6. 13 Spettro C NMR del 5a. Gli spostamenti chimici di atomi di carbonio caratteristici sono mostrati11. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 7. 1 Spettro 1H NMR di 6a. Prodotto chimico sposta e relative integrazioni di protoni caratteristici sono mostrati11. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 8. 13 Spettro C NMR di 6a. Gli spostamenti chimici di atomi di carbonio caratteristici sono mostrati11. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 9. Sintesi di fagomine. Sintesi di fagomine (9) dall'anello-espansione di (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzilossi) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Nella figura 10. Sintesi di febrifugine. Sintesi di febrifugine analogo (12) dall'anello-espansione di (S) -4-(benzilossi) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 11. Sintesi del prodotto naturale Azepano. Sintesi di (-) - balanol (15) dall'anello-espansione di (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) come un passo fondamentale. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
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| Entrata | Substrato | Nucleofilo | Solventea, b | Tempo (h) | Rapporto (5/6)c | Rendimentod (%) |
| un | Aziridina (1) | NaN3 | CH3CN | 9 | 41/59 | 94 |
| b | Aziridina (1) | NaN3 | 1,4-diossano | 2.0 | 40/60 | 84 |
| c | Aziridina (1) | CsF | CH3CN | 8.0 | 46/54 | 79 |
| d | Aziridina (1) | n-Bu4NBr | CH3CN | 12,0 | Complesso | - |
| e | Aziridina (1) | NaI | CH3CN | 12,0 | Complesso | - |
| f | Aziridina (1) | NaCN | CH3CN | 8.0 | 92/08 | 92 |
| g | Aziridina (1) | NaSCN | CH3CN | 11,0 | 91/09 | 93 |
| h | Aziridina (1) | NaOAc | CH3CN | 12,0 | 60/40 | 90 |
| Ho | Aziridina (1) | Jhj | CH3CN | 11,0 | 58/42 | 93 |
| j | Aziridina (1) | NaOH | 1,4-diossano | 2.0 | 15/85 | 93 |
| k | Aziridina (1) | BnNH2 | CH3CN | 14,0 | 35/65 | 87 |
| l | Aziridina (1) | Fenolo | CH3CN | 15,0 | 47/53 | 56 |
| m | Aziridina (1) | NaOBz | CH3CN | 13,0 | 48/52 | 76 |
| n | Aziridina (1a) | NaN3 | CH3CN | 9.5 | 40/60 | 91e |
| [a] CH2Cl2 è stato utilizzato come solventi per la preparazione di 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina. [b] Tosylation è stato effettuato a 0 a 25 ° C. | ||||||
| [c] Determinato da 1H NMR. [d] Resa combinata di 5 e 6. [e] Inseparabile miscela di 5n e 6n da isomerica aziridina 1a. | ||||||
| [f] tutte le reazioni sono state effettuate a 25 ° C tranne le voci b e j (110 ° C). [g] Concentrazione è 0.1 M | ||||||
Tabella 1. Esempi selezionati di aziridina anello espansione. La formazione e la dilatazione dell'anello-1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato 4 con vari nucleofili11.
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Discussion
Piperidina e Azepano sono due azaheterocycles più abbondante in molti farmaci salva-vita e antibiotici compresi vari prodotti naturali biologicamente attivi16. Per poter accedere sia enantiopuri piperidina (5) e Azepano (6) con diversi sostituenti, abbiamo sviluppato un metodo sintetico efficiente attraverso la formazione di 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano tosilato da entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguita da regiospecific attacchi nucleofili al ponte o al carbonio testa di ponte. Azoniabicyclic intermedio facilmente è stata preparata sciogliendo corrispondente 2-(4-tosyloxybutyl) aziridina in acetonitrile. La criticità del presente protocollo è quanto efficientemente possiamo preparare la partenza aziridina con adeguata sostituzione alla posizione desiderata in pura forma isomerica. Usando questo protocollo, siamo stati in grado di preparare 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5h) e 3-hydroxyazepane (6j) come esempi significativi nelle forme otticamente pure.
I dati analitici per tutti i composti segnalati sono stati trovati per essere in buon accordo con i valori di letteratura, che implica che le aperture di nucleofili anello da azoniabicycle (4) siano stereospecifica con il ritegno (percorso ho) e inversione ( percorso ii) delle configurazioni.
Dopo aver sviluppato un metodo per la conversione di aziridina al sistema anello piperidina e Azepano, la sfida principale era quello di utilizzare il presente protocollo per la sintesi di alcuni prodotti naturali. In questo modo, abbiamo selezionato fagomine come un esempio rappresentativo del prodotto naturale piperidina e balanol come un prodotto naturale di Azepano. Abbiamo trovato che la sintesi di fagomine naturale requirs E-configurazione di avvio aziridina vinilica, che era difficile da sintetizzare da reazione di Wittig usando instabile 3-carbonio ILIDE, ma siamo stati in grado di sintetizzare il precursore di destinazione mediante leggermente modificato la procedura con migliore selettività11.
Questo protocollo di dilatazione dell'anello tramite 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano più ulteriormente è stata utilizzata per la sintesi di prodotti naturali cuscinetto piperidina e Azepano. Basato sulla regioselettività osservati mostrato da nucleofili acetato e nitrile verso anello 2-acetossi-2-cyanomethylmethylpiperidine, abbiamo preparato 1-azoniabicyclo [4.1.0] eptano da alcoli correttamente decorate 7 e 10 cui dilatazione dell'anello successiva ha dato sostituito piperidina 8 e 11 con configurazioni tutti desiderate, rispettivamente. Deprotezione globale del prodotto espanso anello 8 e 11 offerte D-fagomine (9) e febrifugine analogico (12) in ottimi rendimenti. Allo stesso modo, abbiamo preparato un altro a partire aziridinil alcool 13, che ha subito l'anello-espansione sotto condizione di reazione simile con nucleofilo idrossido per dare 3-azido-4-hydroxyazepane 14 ed è stato convertito al nucleo Azepano di balanol (15). Soprattutto, questo metodo sintetico per nucleo di 3-hydroxyazepane presentato nella struttura del balanol è più efficiente rispetto a due metodi precedentemente noto15.
La presente strategia per l'anello-espansione di aziridina attraverso la formazione di azoniabicyclic intermedio è applicabile per la sintesi di vari chirale piperidina e sistema dell'anello Azepano in maniera altamente selettiva. In futuro, può essere adattato per sintetizzare vari prodotti naturali e non naturali complessi in modo estremamente efficiente.
In sintesi, abbiamo preparato 1-azabicyclo [4.1.0] eptano tosilato da 2-(4-hydroxybutyl) aziridina cui successivo regio - e stereospecfic-dilatazione dell'anello di nucleofili prodotto sostituiti piperidine e azepanes. Questa strategia operativamente semplice anello-espansione abilitato a sviluppare gli spigliati, stereoselettiva e divergenti sintesi di piperidine e azepanes con vari sostituenti compresi prodotti naturali come fagomine, febrifugine analogico e balanol in modo estremamente efficiente.
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Disclosures
Gli autori non dichiarano concorrenti interessi finanziari.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato supportato dal National Foundation ricerca della Corea (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
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