Summary
1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 같은 bicyclic aziridinium 이온 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]에서 생성 된 대체 piperidines regio-및 stereospecific 통해 azepanes의 준비를 위해 이용 되었다 aziridine 반지-다양 한 nucleophiles로 확장입니다. 이 매우 효율적인 프로토콜을 사용 하면 다양 한 azaheterocycles fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 준비 수 있었습니다.
Abstract
Bicyclic aziridinium 이온 aziridine 링에서 질소 원자에 의해 내부 및 공격을 통해 적절 한 떠나는 그룹의 제거에 의해 생성 되었다. Bicyclic aziridinium 이온, 특히 1-azoniabicyclo [3.1.0] 헥 산 및 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 해당 수익률 반지 긴장의 출시와 함께 nucleophile aziridine 반지 구멍에 강조의 유틸리티 pyrrolidine, piperidine regio-와 stereospecific 방식에서에 다양 한 치환 기를 가진 azepane 등 반지 확장 azaheterocycles 여기, 우리 보고 piperidine와 azepane를 선택적 반지 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서 통해 여 뒤 안정 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 준비에 대 한 간단 하 고 편리한 방법 반지, 각각. 이 합성 전략을 사용 하 여 생물 활성 천연물 piperidine와 azepane 주제에 매우 효율적인 방법으로 sedamine, allosedamine, fagomine 및 balanol를 포함 하 여 포함 된 준비 수 있었습니다.
Introduction
3 조화로 순환 화합물 가운데 aziridine cyclopropane 및 다양 한 포함 하는 질소 순환 및 비순환 화합물 반지1,2,3여 통해 감당할 oxirane 비슷한 반지 스트레인 에너지가 있다. 그러나, 특성 및 aziridine의 반응성 반지 질소의 치환 기에 따라 다릅니다. 4반지 질소 전자 철수 그룹과 Aziridine "활성화 aziridine", 어떤 추가 활성화 시 약 없이 들어오는 nucleophile로 반응 활성화 라고 합니다. 다른 한편으로, "비 활성화 aziridine" 질소에 치환 기 전자 기부와 매우 안정 하 고 불활성 nucleophiles, 나는 (그림 1a)5, aziridinium 이온으로 활성화 하지 않는 한 6 , 7. 비 활성화 aziridine의 반지 개통 aziridine aziridine 반지와 들어오는 nucleophile 활성화 electrophile의 C2 및 C3 탄소에 치환 기 등 다양 한 요인에 따라 달라 집니다. 분리와 aziridinium 이온의 특성은 nucleophiles, 반지 개통 반응으로 그것의 높은 반응성 때문에 불가능 하지만 그것의 형성 및 특성 비 및 카운터 음이온으로 시선 관찰 했다 5 , 8 , 9 , 10. regio-와 stereoselective 반지 개통 반응은 적당 한 nucleophile로 aziridinium 이온의 생성 질소 포함 된 비 환 식 귀중 한 분자 (Pi 와 Pii)5, 6,,78,,910.
마찬가지로, bicyclic aziridinium 이온 (내가b) intramolecular 패션 (그림 1b)에 aziridine의 반지 질소의 및 공격에 의해 떠나는 그룹의 제거를 통해 생성 가능 하 게 됩니다. 그런 다음이 중간 반지-반지 긴장의 출시를 통해 들어오는 nucleophile 확장을 겪 습. 형성 및 bicyclic aziridinium 이온의 안정성은 치환 기, 반지, 그리고 용 매 중9의 크기와 같은 많은 요인에 따라 달라 집니다. Regio-와 stereoselectivity에 aziridine 반지-확장의 시작 기판에 치환 기의 특성 및 적용된 nucleophile의 특성에 따라 달라 집니다 그것의 합성 유틸리티의 중추적인 측면 이다.
우리의 초기 연구에서 우리 1-azoniabicyclo를 준비 성공 [3.1.0]hexane tosylate 나b (n = 1)는 pyrrolidine와는 piperidine의 형성 귀착되 었 다 그 이후 반지 확장 (Piii 와 P4, n = 1, 그림 1)8. Bicyclic aziridinium 이온 화학에 우리의 지속적인 연구의 일환으로 우리 설명 1-azoniabicyclo 형성 여기 [4.1.0]heptane tosylate 나b (n = 2) 대표적인 예로. 이것은 준비 2-(4-toluensulfonyloxybutyl)에서 aziridine 및 그것의 반지-확장 했다 유혹 trigged 귀중 한 piperidine와 azepane를 감당할 nucleophile로 (Pi 와 Pii, n = 2, 그림 1) 다양 한 11반지 주위 치환 기입니다. Enantiopure aziridine 4-반지 확장 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) 생물학적 구축에 적용 되는 대체 azaheterocycles의 비대칭 합성 결과 piperidine와 azepane 뼈대와 활성 분자입니다. 이 합성 프로토콜에서 간단한 2-cyanomethylpiperidine 5 층, 2 acetyloxymethylpiperidine 5 h 및 3 hydroxyazepane 6j 자연 포함 하는 더 복잡 한 분자에 이르기까지 다양 한 화합물에 대 한 적용 fagomine (9), febrifugine 아날로그 (12) 등 광학적으로 순수한 형태의11에 balanol (15) 제품.
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Protocol
1. (6R)의 합성-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] 헵 Tosylate (4)
- 4-(연구)의 합성-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (2)
- 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), triethylamine의 140 µ L의 100 mg을 추가 (동부3N, 1.0 mmol, 2.2 equiv), 오븐 건조 25 mL 2 목 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바 질소 (N2) 분위기에서
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 dichloromethane (채널2Cl2, 5 mL)을 추가 합니다.
- 얼음 목욕을 사용 하 여 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분을 위한 혼합물을 저 어.
- P-toluenesulfonic 무수 물 (164 mg, 0.50 mmol, 1.10 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
- 실내 온도 (RT)에 반응 혼합물을 따뜻하게 하 고 30 분 동안 저 어.
- Hexanes: 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 사용 하 여 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)를 사용 하 여 반응 모니터링 (1:1 v/v, 보존 인자 Rf = 0.55)는 eluent로.
- 알코올 1시작의 완전 한 소비 후 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 끄다. (3 x 15 mL) 채널2Cl2 다른 유형의 혼합물을 추출, 무수 나트륨 황산 염에 결합 된 유기 레이어를 건조 (나2등4) 10 분 및 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여에 대 한.
- 플래시 칼럼 크로마토그래피 방출 hexanes: EtOAc (2:1 ~ 1:2 v/v)와 165 mg (0.44 m m o l, 96% 수율) 4-(연구)의 여유와 원유 제품을 정화-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) 점성 액체로.
- (6R)의 합성-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate (4)
- NMR 튜브에 갓된 2 의 5 밀리 그램을 전송 하 고 이기-d3 (CD3CN, 300 µ L)를 추가 합니다.
- 위의 솔루션 (6R) 완전 한 변환 달성 하기 위해 24 h에 대 한 실시간 유지-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4.
- 4 2 의 변환 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 CD3CN 다른 시간 포인트 (10 분, 1, 5, 7, 24 h)에 의해 모니터링 합니다.
2. 일반 절차 1-Azoniabicyclo [4.1.0] 헵 Tosylate의 확장에 대 한
- 1.1.1 1.1.7 단계를 사용 하 여 해당 tosylate 2의 준비에 대 한.
- 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 저 어 바가 자기를 추가 합니다.
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (4.0 mL)를 추가 합니다.
- 해당 nucleophile (1.37 mmol, 3.0 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 8-15 h 동안 저 어.
- 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
- 순수한 반지 확장 제품을 감당할 hexanes: EtOAc (19:1 ~ 7:3 v/v)를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화.
참고: 모든 화합물 절차 6j (항목 j, 표 1)를 제외 하 고 위의 사용 하 여 합성 했다.
주의: 말린된 채널3CN 준비 된다 칼슘 수 소화물 (CaH2) N2 분위기 아래에서 그것을 증 류 하 여. 시안 화 나트륨은 알려진 가장 유독한 물질 중 독성이 고 적절 한 안전 보호를 가진 화학 증기 두건에서 사용 된다. NaCN의 냉각은 칼륨과 망간 산 염 (KMnO4) 솔루션으로 수행 되었다.
3. (S)-1의 합성-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)
- 전송 4-(연구)-[1-(R)-1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] 부 틸 4-methylbenzenesulfonate (100mg, 0.27 mmol, 1.0 equiv), 그리고 환류 콘덴서 장착 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바.
- 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 1, 4-dioxane (4 mL)를 추가 합니다.
- 2.0 M의 수산화 나트륨 (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) 용액 0.4 mL 반응 혼합물 및 2.0 h에 대 한 역류 성 식도 염에 열을 추가 합니다.
- 물 (4 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (4 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
- 칼럼 크로마토그래피 방출 hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)을 2:1)와 함께 원유 제품을 정화 (Rf = 0.60, hexanes: EtOAc 여유 (S)-1의 46 mg (1:1 (v/v))-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% 수율).
4. [(2R,3R,4R)-3, 4-비스 (Benzyloxy)-1의 합성-(S)-1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] 메 틸 아세테이트 (8):
- 전송 (3R, 4R)-3, 4-비스 (benzyloxy)-4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 m m o l, 1.0 equiv), 동부 표준시의 180 µ L3N (1.27 m m o l, 2.5 equiv), 그리고 자석 저 어-바에는 오븐 건조 25 mL 2 목 라운드-하단 N2 분위기 아래 플라스 크.
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널2Cl2 (4 mL)를 추가 합니다.
- 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분 동안 저 어.
- P-toluenesulfonic 무수 물 (200 밀리 그램, 0.61 mmol, 1.20 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
- Rt 반응 혼합물을 따뜻하게 하 고 30 분 동안 저 어.
- Hexanes: EtOAc를 사용 하 여 TLC에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링 (7:3 v/v, Rf = 0.60)는 eluent로.
- 알코올 7의 완전 한 소비 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 후 채널2Cl2 (3 x 15 mL), 추출 건조 결합 된 유기 레이어 무수 Na2이상의 그래서4 와 에 집중 vacuo 회전 증발 기를 사용 하 여.
- 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 자석 저 어 바를 전송.
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (4 mL)를 추가 합니다.
- 나트륨 아세테이트 (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv)의 125 밀리 그램 반응 혼합물에 추가 하 고 12 h 동안 저 어.
- 물 (5 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
- Hexanes를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화: 순수한 화합물 8 (200 밀리 그램, 83% 수율)을 감당할 EtOAc (9:1 4:1 v/v).
5. (R, 4R3)의 합성-3-Azido-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):
- 전송 (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 밀리 그램, 1.0 m m o l, 1.0 equiv) 외의 0.35 mL3N (2.50 m m o l, 2.5 equiv), 그리고 오븐 건조 25 mL 2 목 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바 질소 분위기에서
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널2Cl2 (8 mL, 0.12 M)를 추가 합니다.
- 0 ° C에서 반응 혼합물을 냉각 하 고 5 분 동안 저 어.
- P-toluenesulfonic 무수 물 (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) 반응 혼합물에 추가 하 고 또 다른 45 분 저 어.
- Hexanes를 사용 하 여 TLC에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40)는 eluent로.
- 알코올 13시작의 완전 한 소비 후 물 (10 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (3 x 15 mL) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여입니다.
- 오븐 건조 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 위의 원유 tosylate 그리고 저 어 바가 자기를 추가 합니다.
- 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 채널3CN (8 mL, 0.12 M)를 추가 합니다.
- NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv)의 214 mg 반응 혼합물에 추가 하 고 12 h 동안 저 어.
- 물 (10 mL)과 함께 반응 혼합물을 냉각, 채널2Cl2 (15 mL x 3 회) 추출, 그래서 무수 Na2이상의 결합 된 유기 레이어를 건조4 와 집중 vacuo에서 회전 증발 기를 사용 하 여.
- Hexanes를 사용 하 여 열 착 색 인쇄기와 원유 제품을 정화: 순수한 화합물 14 (133 mg, 51% 수율)을 감당할 EtOAc (9:1 4:1 v/v).
6입니다. 모든 제품의 특성
- 1H와 13C NMR 분광학 고해상도 질량 분석 (HRMS) 모든 새로운 화합물을 특징.
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Representative Results
4-의 반응 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 p-toluenesulfonic 무수 물 및 채널2Cl2 1.0 h에 대 한 실 온에서 triethylamine 굴복은 해당 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 96%에서11를 얻을. 1 CD3다른 시간 간격 CN 화합물 2 H NMR (400mhz) 스펙트럼 표시의 2-(4-tosyloxybutyl) 변환 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4. 에 aziridine 2 모든 필드 아래로 이동 봉우리, 2.34 ppm에서 독특한 사중주 피크 (J = 6.5 Hz) phenylethyl의 3 차 양성자에 대 한 그룹 4.11 ppm에로 이동 되었다 (J = 6.9 Hz) 4 급 암모늄 이온 (그림 2)의 형성에 의해.
intermediacy 2-(4-tosyloxybutyl)에서 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4 aziridine 2 더에 의해 확인 되었다 azidated 제품, 5a 2 azidomethylpiperidine 3 azidoazepane 6a, 형성으로 나트륨 아 지 드 (NaN3) 채널3CN, tetrahydrofuran (THF) ( 에서에서 간단한 감소 제품 2 butylaziridine 3 리튬 알루미늄 수 소화물 (LiAlH4)와 같은 시작 기판의 반응에서 얻은 반면에 그림 3).
1H와 13C NMR 스펙트럼 확장 링 제품 5a 의 6a 각각 그림 5, 그림 6, 그림 7 과 그림 8에 묘사 된다. 복합 5a 의 1H NMR 스펙트럼에서 6.7 Hz의 결합 상수 4.07 ppm에서 구별 사중주 피크 질소에 phenylethyl 그룹의 C H 양성자에 해당합니다. 6.8 Hz의 결합 상수 3.81 ppm에서 비슷한 사중주 복합 6a에 대 한 관찰 되었다. 이와 유사한 NMR 스펙트럼 변화는 다른 모든 화합물 (표 1)에 대 한 관찰 되었다. 5a, 6a, 5 층, 5 h 및 6j 의 상세한 특성 데이터는 다음과 같이 보고 됩니다.
5a컴파운드: Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0.6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 H), 4.07 (q, J 6.7 Hz, 1 H =), 3.55 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1 시간), 3.47 (dd, J 12.7, 6.8 Hz, 1 시간 =), 2.82-2.66 (m, 2 시간), 2.44-2.30 (m, 1 시간), (m, 4 H) 1.68-1.44, 1.44-1.31 (m, 2 시간), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3, CN 101 MHz): δ 144.8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56.1, 50.6, 44.6, 28.1, 25.4, 21.8, 21.2. HRMS MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; 245.1766를 발견.
6a컴파운드: Rf = 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0.6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.18 (m, 5 H), 3.81 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J 8.0, 5.1 Hz, 1 시간 =), 2.89 (dd, J 13.9, 4.4 Hz, 1 시간 =), 2.64 (dd, J 13.9, 7.7 Hz, 1 시간 =), 2.60-2.52 (m, 2 시간), 2.05-1.97 (m, 1 시간), 1.72-1.45 (m 5 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3, CN 101 MHz): δ 145.5, 129.0 128.4, 127.6, 64.5, 62.7, 56.9, 52.9, 33.5, 30.1, 22.7, 18.7. HRMS MALDI (m/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; 245.1764를 발견.
2-[(R)-1-(R)-1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] 이기 (5 층): Rf = 0.85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0.65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.42-7.20 (m, 5 H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.85-2.75 (m, 2 시간), 2.68-2.54 (m, 2 시간), 2.45-2.37 (m, 1 시간), 1.71-1.44 (m, 5 H), 1.34 1.42 1.31 (m, 1 시간), (d, J = 6.7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3, CN 101 MHz): δ 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54.0, 44.3, 30.6, 26.1, 21.5, 21.2, 17.8. HRMS MALDI (m/z): calcd. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; 229.1694를 발견.
[(R)-1-(R)-1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] 메 틸 아세테이트 (5h): Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0.55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.25-7.17 (m, 1 시간), 4.29 (dd, J 11.3, 4.8 Hz, 1 시간 =), 4.16 (dd, J 11.3, 6.7 Hz, 1 시간 =), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.81-2.68 (m, 2 시간), 2.40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1 시간), 1.97 (s, 3 H) 1.65-1.41 (m, 5 H), 1.39-1.29 (m, 1 시간), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3, CN 101 MHz): δ 171.5, 145.2, 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59.4, 55.7, 45.3, 28.8, 26.3, 22.1, 21.1, 21.0. HRMS MALDI (m/z): calcd. C16H24에 대 한 아무2 [M + H]+ 262.1801; 262.1800를 발견.
(S)-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0.40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0.55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 시간), 3.80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.67 3.56 (m, 1 시간), 2.71 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1 시간), 2.67-2.53 (m, 3 H), 1.72-1.43 (m, 6 H), 1.35 (d, J 6.8 Hz, 3 H =). 13 C NMR (CD3, CN 101 MHz): δ 145.4, 129.0 128.6, 127.7, 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37.9, 29.7, 21.7, 17.6. HRMS MALDI (m/z): calcd. C14H22없습니다 [M + H]+ 220.1695; 220.1693를 발견.
Aziridine 반지 확장 여러 다른 nucleophiles로 관찰 되 고 결과 표 1에 요약. 모든 nucleophiles 중 청산가 리, thiocyanide 및 아세테이트 선호 piperidine 반지 (표 1, 항목 f, g, h)의 선택적 형성 하면서 아 지 드, 수산화 및 아민 nucleophiles 나왔고 azepane 반지 (표 1, 항목 a, j, k).
구조와 (R2)에서 주요 화합물 5 층, 5 h 및 6j originatd의 그들의 입체 화학-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridine 더 알려진 그들의 변환에 의해 확인 되었다 화합물13,,1415 그리고 우리 발견 및 반지 확장 완전히 stereospecific 방식으로 진행. 대표적인 예로 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2-cyanomethyl-(5 층), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) 및 그들의 광학 순수 froms (3-hydroxyazepane (6j) 그림 4)입니다.
제시 프로토콜 자연 azasugar D-Fagomine (9)와 3-epimer16합성에 적용 했다. 적절 한 기능성된 aziridinyl 알코올 7 의 반응 aziridine 반지-확장 보호 fagomine 8줄 유사한 반응 조건 하에서 받았다. 복합 8 에서 모든 보호 그룹의 제거는 94% 수익률 (그림 9)11D-fagomine (9)를 생성합니다.
같은 방식으로 보호 하는 벤 질 알코올 10 p-toluenesulfonic 무수 물과 외 대우 되었다3N, 시안 화 나트륨 (NaCN)와 개방 및 반지 뒤 링의 결과로 확장 cyanomethylpiperidine 11 단일 이성질체로 90% 수확량, 사용할 수 있는 합성 전조로 febrifugine 아날로그 (그림 10)17.
Azepane 향해 반지 확장 또한 성공 통해 azoniabicycle를 원하는 제품 14, balanol (15)의 azepane 코어 사용 되었다 알코올 13 앤3 반응에 의해 뒤에서 준비 한 냄비 벤 deprotecton와 아 지 드 감소 촉매 수소 첨가 (그림 11)11.
그림 1 . Aziridinium의 반지 개통 ion. 제품을 열고 가능한 반지: (a) Pi 와 Pii 에서 monocyclic aziridinium 이온 (나는); (b) Piii 그리고 bicyclic aziridinium 이온 (내가b)에서 P4 . 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 2 . 세대의 bicyclic aziridinium ion. 1 2-변환에 의해 H NMR (400mhz) 스펙트럼 변경 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4 CD310 분으로 다른 시간 간격에 CN (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 , 1, 5, 7, 24 h11. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 3 . 반지 aziridine 확장. 1-azoniabicyclo-[4.1.0] 헵 tosylate 4 와 할머니3그것의 반지 확장 반응의 형성. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 4 . Piperidines 및 azepanes 제품. 대표 반지 확장 제품 (5a, 6a, 5 층, 5 h 및 6j) 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 5. 1 5a의 H NMR 스펙트럼. 화학 그리고 특성 양성자의 상대적 통합11표시 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 6. 13 5a의 C NMR 스펙트럼. 독특한 탄소 화학 교대11을표시 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 7. 1 6a의 H NMR 스펙트럼. 화학 그리고 특성 양성자의 상대적 통합11표시 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 8. 13 6a의 C NMR 스펙트럼. 독특한 탄소 화학 교대11을표시 됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 9. Fagomine의 합성입니다. 반지 확장 (3R, 4R)에서 fagomine (9)의 합성-3, 4-비스 (benzyloxy)-4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 10. Febrifugine의 합성입니다. 반지 확장 (S)--(benzyloxy)-4-4에서에서 febrifugine 아날로그 (12)의 합성 [(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
그림 11. Azepane 천연 제품의 합성입니다. (-)의 합성-balanol (15) (R)-1의 반지 확장에서-[(S)-1-주요 단계 (R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭 하십시오.
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| 항목 | 기판 | Nucleophile | 용 매a, b | 시간 (h) | 비율 (5/6)c | 항복d (%) |
| 는 | Aziridine (1) | NaN3 | 채널3CN | 9 | 41/59 | 94 |
| b | Aziridine (1) | NaN3 | 1, 4-dioxane | 2.0 | 40/60 | 84 |
| c | Aziridine (1) | CsF | 채널3CN | 8.0 | 46/54 | 79 |
| d | Aziridine (1) | n-부4NBr | 채널3CN | 12.0 | 복잡 한 | - |
| e | Aziridine (1) | NaI | 채널3CN | 12.0 | 복잡 한 | - |
| f | Aziridine (1) | NaCN | 채널3CN | 8.0 | 92/08 | 92 |
| g | Aziridine (1) | NaSCN | 채널3CN | 11.0 | 91/09 | 93 |
| h | Aziridine (1) | NaOAc | 채널3CN | 12.0 | 60/40 | 90 |
| 난 | Aziridine (1) | NaOMe | 채널3CN | 11.0 | 58/42 | 93 |
| j | Aziridine (1) | NaOH | 1, 4-dioxane | 2.0 | 15/85 | 93 |
| k | Aziridine (1) | BnNH2 | 채널3CN | 14.0 | 35/65 | 87 |
| l | Aziridine (1) | 페 놀 | 채널3CN | 15.0 | 47/53 | 56 |
| m | Aziridine (1) | NaOBz | 채널3CN | 13.0 | 48/52 | 76 |
| n | Aziridine (1a) | NaN3 | 채널3CN | 9.5 | 40/60 | 91e |
| [a] 채널2Cl2 2-(4-tosyloxybutyl)의 준비에 대 한 용 매로 사용 되었다 aziridine. [b] Tosylation는 0 ~ 25 ° c.에 수행 되었다 | ||||||
| [c] 1H NMR에 의해 결정. [d] 5 와 6의 결합된 수익률. [e] 5n 6n 이성질체 aziridine 1a에서 분리할 혼합물. | ||||||
| [f] 모든 반응 항목 b와 j (110 ° C)를 제외 하 고 25 ° C에서 수행 했다. [g] 농도 0.1 m M | ||||||
표 1입니다. 선택 된 사례의 aziridine 반지 확장. 형성 및 반지-1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate 4 다양 한 nucleophiles11의 확장.
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Discussion
Piperidine와 azepane는 많은 생명을 구하는 약물과 항생제 포함 한 다양 한 생물 활성 천연물16에 2 개의 가장 풍부한 azaheterocycles. 액세스 enantiopure piperidine (5)와 azepane (6) 다양 한 치환 기를 가진 우리 develped entiopure 2-(4-hydroxybutyl)에서 1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate의 형성을 통해 효율적인 합성 방법 aziridne regiospecific 및 공격 다리에서 또는 브리지 헤드 탄소에서 옵니다. Azoniabicyclic 중간 쉽게 용 해 해당 2-(4-tosyloxybutyl)에 의해 준비 되었다 aziridine 이기에. 현재 프로토콜의 중요도 얼마나 효율적으로 우리 순수 이성질체 형태로 원하는 위치에 적절 한 대체와 시작 aziridine 준비할 수 있다. 이 프로토콜을 사용 하 여, 수 있었습니다 2 준비-cyano-(5 층), 2-acetoxymethylpiperidine (5h) 및 3-hydroxyazepane (6j) 광학적으로 순수한 형태로 대표적인 예제로.
모든 보고 된 화합물에 대 한 분석 데이터는 azoniabicycle (4)에서 및 반지 입구는 유지와 stereospecific는 의미 문학 가치와 좋은 계약에 것을 발견 했다 (경로 나)와 반전 ( 경로 ii) 구성.
Piperidine와 azepane 링 시스템에 aziridine의 변환 하는 방법을 개발, 주요 도전 몇 가지 천연 제품의 합성에 대 한 현재 프로토콜을 활용 하는 것 이었다. 이 방법에서는, 우리 piperidine 천연 제품 및 azepane 천연 제품으로 balanol의 대표적인 예로 fagomine를 선택 했습니다. 우리는 자연 fagomine requirs E의 합성을 발견-벽지 aziridine 시작의 구성, Wittig 반응 불안정 3 탄소 ylide를 사용 하 여 합성 하기 어려운 했다 하지만 사용 하 여 대상 전조 합성 수 있었습니다 약간 더 나은 선택11절차 수정.
1-azoniabicyclo [4.1.0] 헵 통해이 반지 확장 프로토콜 추가 piperidine와 azepane 베어링 천연 제품의 합성에 이용 되었다. 우리가 제대로 꾸며진된 알콜 7 및 10 에서 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes 준비 2-acetoxy 및 2 cyanomethylmethylpiperidine 링으로 아세테이트와 니트 릴 nucleophiles로 표시 하는 관찰 된 regioselectivity을 바탕으로, 그 이후 반지 확장 했다 대체 piperidine 8 11 모든 원하는 구성, 각각. 반지 확장 제품 8 및 11 의 글로벌 deprotection 받으면 D-fagomine (9)와 우수한 수익률에 febrifugine 아날로그 (12). 마찬가지로, 우리는 다른 시작 aziridinyl 알코올 13, 3-azido-4-hydroxyazepane 14 줄 수산화 nucleophile와 유사한 반응 조건 하에서 반지 확장을 겪었다 고의 azepane 코어로 개조 되었다 준비 balanol (15)입니다. 특히,이 합성 3-hydroxyazepane 코어 balanol의 구조에 대 한 방법은 두 이전에 알려진된 방법15보다 더 효율적입니다.
Azoniabicyclic 중간의 형성을 통해 aziridine의 반지 확장에 대 한 현재 전략 매우 선택적 방식으로 다양 한 카이 랄 piperidine와 azepane 링 시스템의 합성에 적용 됩니다. 미래에, 그것은 매우 효율적인 방식으로 다양 한 복잡 한 자연과 부자연 스러운 제품 합성 적용할 수 있습니다.
요약 하자면, 우리는 준비 2-(4-hydroxybutyl)에서 1-azabicyclo [4.1.0] 헵 tosylate aziridine 그 후속 regio-와 stereospecfic 반지-확장 nucleophiles 생산 대체 piperidines 및 azepanes. 이 운영 체제는 간단한 반지-확장 전략 fagomine, febrifugine 아날로그 및 balanol 같은 천연 제품을 포함 하 여 다양 한 치환 기는 손쉬운 개발, stereoselective, 및 piperidines 및 azepanes의 분기 합성 사용 에 매우 효율적인 방식으로.
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Disclosures
저자 아무 경쟁 금융 관심사를 선언합니다.
Acknowledgments
이 작품은 국립 연구 재단의 한국 (NRF 2012M3A7B4049645 그리고 한국 연구 기금 (2018)에 의해 지원 되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
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