Ein Datenintegrations-Workflow zur Identifizierung von Arzneimittelkombinationen, die auf synthetische tödliche Wechselwirkungen abzielen

Maximilian Marhold; Andreas Heinzel; Almas Merchant; Paul Perco; Michael Krainer

doi:10.3791/60328

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Methodenartikel

Ein Datenintegrations-Workflow zur Identifizierung von Arzneimittelkombinationen, die auf synthetische tödliche Wechselwirkungen abzielen

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DOI:

10.3791/60328

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27. Mai 2021

Maximilian Marhold¹ , Andreas Heinzel² , Almas Merchant¹ , Paul Perco³ , Michael Krainer¹

¹Department of Internal Medicine I - Division of Oncology, Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, ²Department of Nephrology, Medical University of Vienna, ³Department of Internal Medicine IV, Medical University Innsbruck

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Große genetische Screens in Modellorganismen haben zur Identifizierung negativer genetischer Interaktionen geführt. Hier beschreiben wir einen Datenintegrations-Workflow, der Daten aus genetischen Screens in Modellorganismen verwendet, um Arzneimittelkombinationen abzugrenzen, die auf synthetische tödliche Wechselwirkungen bei Krebs abzielen.

Zusammenfassung

Eine synthetische letale Interaktion zwischen zwei Genen ist gegeben, wenn das Knock-out eines der beiden Gene die Zelllebensfähigkeit nicht beeinträchtigt, aber das Knock-out beider synthetischer letaler Interaktoren zum Verlust der Zelllebensfähigkeit oder zum Zelltod führt. Die am besten untersuchte synthetische letale Wechselwirkung ist zwischen BRCA1/2 und PARP1, wobei PARP1-Inhibitoren in der klinischen Praxis zur Behandlung von Patienten mit BRCA1/2-mutierten Tumoren eingesetzt werden. Große genetische Screens in Modellorganismen, aber auch in haploiden menschlichen Zelllinien haben zur Identifizierung zahlreicher zusätzlicher synthetischer letaler Interaktionspaare geführt, die alle potenzielle Ziele von Interesse bei der Entwicklung neuartiger Tumortherapien sind. Ein Ansatz besteht darin, Gene therapeutisch mit einem synthetischen letalen Interaktor anzusprechen, der im interessierenen Tumor mutiert oder signifikant herunterreguliert ist. Ein zweiter Ansatz besteht darin, Arzneimittelkombinationen zu formulieren, die synthetische tödliche Wechselwirkungen ansprechen. In diesem Artikel skizzieren wir einen Datenintegrationsworkflow zur Bewertung und Identifizierung von Arzneimittelkombinationen, die auf synthetische tödliche Wechselwirkungen abzielen. Wir nutzen verfügbare Datensätze zu synthetischen letalen Interaktionspaaren, Homologie-Mapping-Ressourcen, Drug-Target-Links aus dedizierten Datenbanken sowie Informationen zu Medikamenten, die in klinischen Studien im Krankheitsbereich untersucht werden. Wir heben außerdem die wichtigsten Ergebnisse von zwei aktuellen Studien unserer Gruppe zur Beurteilung von Arzneimittelkombinationen im Zusammenhang mit Eierstock- und Brustkrebs hervor.

Einleitung

Synthetische Letalität definiert eine Assoziation von zwei Genen, wobei der Verlust eines Gens die Lebensfähigkeit nicht beeinträchtigt, aber der Verlust beider Gene zum Zelltod führt. Es wurde erstmals 1946 von Dobzhansky beschrieben, während verschiedene Phänotypen von Drosophila durch Züchtung homozygoter Mutanten¹analysiert wurden. Mutanten, die keine lebensfähigen Nachkommen produzierten, obwohl sie selbst lebensfähig waren, zeigten tödliche Phänotypen, wenn sie mit bestimmten anderen Mutanten gekreuzt wurden, was den Grundstein für die Etablierung der Theorie der synthetischen Letalität bereitete. Hartwell und Kollegen schlugen vor, dass ....