Method Article

Ein computergestützter Modellierungsansatz zur Untersuchung des Einflusses der Hyperthermie auf die Mikroumgebung des Tumors

DOI:

10.3791/65870

⸱

December 1st, 2023

 ,  , 
1Department of Electrical and Computer Engineering, Kansas State University, 2Department of Interventional Radiology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Der Artikel beschreibt ein Protokoll zur Simulation der transienten Temperaturprofile und der gekoppelten raumzeitlichen Variation des interstitiellen Fluiddrucks nach der Erwärmung durch ein dipolares Radiofrequenz-Hyperthermiesystem. Das Protokoll kann verwendet werden, um die Reaktion biophysikalischer Parameter, die die Tumormikroumgebung charakterisieren, auf interventionelle Hyperthermietechniken zu bewerten.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die biophysikalischen Eigenschaften der Tumormikroumgebung unterscheiden sich erheblich von denen normaler Gewebe. Eine Konstellation von Merkmalen, darunter eine verminderte Vaskularität, ein Mangel an Lymphdrainage und ein erhöhter interstitieller Druck, verringert die Penetration von Therapeutika in Tumoren. Lokale Hyperthermie innerhalb des Tumors kann die Eigenschaften der Mikroumgebung, wie z. B. den interstitiellen Flüssigkeitsdruck, verändern, was möglicherweise zu einer Verbesserung der Wirkstoffpenetration führt. In diesem Zusammenhang können multiphysikalische Computermodelle Einblicke in das Zusammenspiel zwischen den biophysikalischen Parametern innerhalb der Tumormikroumgebung geben und die Planung und Interpretation von Experimenten leiten, die die Bioeffekte der lokalen Hyperthermie testen.

In diesem Artikel wird ein schrittweiser Arbeitsablauf für ein Berechnungsmodell beschrieben, das partielle Differentialgleichungen koppelt, die die elektrische Stromverteilung, den Biowärmetransfer und die Fluiddynamik beschreiben. Das Hauptziel besteht darin, die Auswirkungen der Hyperthermie durch ein bipolares Radiofrequenzgerät auf den interstitiellen Flüssigkeitsdruck im Tumor zu untersuchen. Das System der mathematischen Ausdrücke, die die elektrische Stromverteilung, die Biowärmeübertragung und den interstitiellen Fluiddruck miteinander verbinden, wird vorgestellt, wobei die Änderungen in der Verteilung des interstitiellen Fluiddrucks hervorgehoben werden, die durch den thermischen Eingriff induziert werden könnten.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ein erhöhter interstitieller Flüssigkeitsdruck (IFP) ist ein Kennzeichen solider Tumoren1. Der Austritt von Flüssigkeit aus hyperpermeablen Blutgefäßen in das Interstitium wird durch den Austritt von Flüssigkeit aufgrund komprimierter intratumoraler Venen und fehlender Lymphgefäße unausgeglichen 1,2,3. In Verbindung mit anderen biophysikalischen Parametern, die in der Tumormikroumgebung (TME) abnormal sind, einschließlich fester Belastung und Steifigkeit, untergräbt ein erhöhter IFP die Wirksamkeit sowohl der systemischen als auch der lokalen Wirkstoffabgabe 4,5,6. Der interstitielle Flüssigkeitsdruck bei soliden Tumoren reicht von 5 mmHg (Glioblastom und Melanom) bis 30 mmHg (Nierenzellkarzinom) im Vergleich zu 1-3 mmHg bei normalem Gewebe2. Ein hoher IFP-Gehalt ist für die Erhöhung des Flüssigkeitsflusses zum Rand des Tumors verantwortlich und setzt Stromazellen, infiltrierte Zellen und andere extrazelluläre Komponenten Scherspannungen aus 1,4. Mechano-biologische Veränderungen erhalten eine immunsuppressive TME, z. B. durch Erhöhung der Endothelskeimung, die die Angiogenese, die Migration und Invasion von Krebszellen unterstützt, die Transformation der Wachstumsfaktor-β-Expression (TGF-β) und die Stromaversteifung 7,8,9.

Mehrere Studien haben energiebasierte Therapien mit der Absicht untersucht, die IFP zu senken, darunter Ultraschall mit geringer Intensität, fokussierter Ultraschall mit hoher Intensität, gepulste elektrische Felder und thermische Therapien 5,10,11. Es hat sich gezeigt, dass das Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 40-43 °C, die als milde Hyperthermie bezeichnet wird, die Durchblutung des Tumors erhöht und somit zur Erweiterung der komprimierten Venen und zur Verringerung des Gefäßdrucks beitragen kann, indem die Intravasation und die Drainage der interstitiellen Flüssigkeit erleichtertwerden 11,12. Einige neuere Studien haben das Potenzial der Hyperthermie zur Senkung des IFP und damit zur Erleichterung der Verteilung von Arzneimitteln oder Kontrastmitteln innerhalb eines Tumors gezeigt13,14. Diese Studien zeigen auch eine erhöhte T-Zell-Infiltration nach Hyperthermie im Vergleich zu Kontrollgruppen ohne Behandlung13.

Die vielversprechenden Ergebnisse aus In-vivo-Kleintierversuchen motivieren zu weiteren Studien, die computergestützte Ansätze verwenden, um das Verständnis dafür zu verbessern, wie physikalische Parameter innerhalb der TME durch physikalische Eingriffe beeinflusst werden 4,15,16,17. Die Ergebnisse von Computermodellen können experimentelle In-vivo-Studien ergänzen, um die Ursache-Wirkungs-Beziehung aufzudecken, die der lokalen Erwärmung (oder anderen externen Energiequellen) und dem IFP zugrunde liegt. Dies kann angesichts der Herausforderungen bei der Messung räumlicher Variationen in der IFP mit katheter- und nadelbasierten Druckaufnehmern, die typischerweise Punktmessungen liefern9, 16, 18, 19, besonders aufschlussreich sein. Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Arzneimitteln ist ein Verständnis der wichtigsten biophysikalischen Mechanismen unerlässlich, um das geeignete Erhitzungsprotokoll sowie das Zeitfenster für die Injektion von Arzneimitteln zu definieren, um die Wahrscheinlichkeit einer effektiven Arzneimittelverteilung zu erhöhen. Quantitative Informationen in Bezug auf Veränderungen der biophysikalischen Eigenschaften der TME, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das IFP, könnten auch Einblicke in die Interpretation der immunologischen Reaktion (z.B. T-Zell-Infiltration) auf externe Reize geben.

Wir stellen ein Protokoll zur computergestützten Modellierung thermisch vermittelter Veränderungen von Tumor-IFP-Profilen vor. Insbesondere beschreibt das Protokoll, wie eine kundenspezifische Kleintierapparatur für die Verabreichung einer kontrollierten Wärmetherapie mit Hochfrequenzstrom modelliert wird, transiente Temperaturprofile nach dem Erhitzen simuliert und strömungsdynamische Simulationen gekoppelt werden, um die räumlich-zeitliche Variation des Tumor-IFP als Reaktion auf die Wärmetherapie zu berechnen. Dieses Modell spiegelt die wesentlichen Merkmale des Versuchsaufbaus wider, den wir in einem subkutanen Tumormodell (McArdle RH7777, ATCC) in einer früheren experimentellen Studieverwendet haben 20.

Abbildung 1 zeigt das Computermodell, das wir implementiert haben, um thermisch induzierte Veränderungen des IFP in einem Tumor zu berechnen, der von normalem Gewebe umgeben ist. Ein Paar Injektionsnadeln, die in den Tumor eingeführt werden, ist so gestaltet, dass es eine Erwärmung mit Hochfrequenzstrom bei 500 kHz abgibt. In der Tumordomäne wird ein poröses Material angenommen, das aus zwei Phasen besteht: Die feste Phase stellt die feste extrazelluläre Matrix dar, und die flüssige Phase stellt die interstitielle Flüssigkeit dar. Im Falle einer Druckänderung oder einer Matrixverformung, die aus einem äußeren Reiz, zum Beispiel einer Temperaturerhöhung, resultiert, ordnen sich die festen und flüssigen Bestandteile neu an. Dies bewirkt die Bewegung der interstitiellen Flüssigkeit durch die extrazelluläre feste Matrix 16,17,21.

Aus der Poroelastizitätstheorie ist der Spannungstensor S (Pa) (Gleichung [1]) die Kombination aus dem elastischen Term, der die Volumenänderung der festen Komponente relativ zu den Anfangsbedingungen beschreibt, und einem porösen Term, der die durch den hydrostatischen Druck der Fluidkomponente induzierte Spannung beschreibt.

figure-introduction-1(1)

Dabei sind λ, μ (Pa) die Lamé-Parameter, E ist der Dehnungstensor, e ist der volumetrische Dehnungstensor, Pi (Pa) ist der interstitielle Fluiddruck (I ist die Identitätsmatrix). Für die feste Komponente unter poroelastischer Belastung werden stationäre Bedingungen angenommen, was bedeutet, dass die Spannungstensorkomponenten orthogonal sind, figure-introduction-2.

Abbildung 2 zeigt das mathematische Gleichungssystem, das in dem beschriebenen poroelastischen Modell implementiert ist, und das Zusammenspiel zwischen den Komponenten des vorgestellten Multiphysikmodells. Der Arbeitsablauf der rechnerischen Simulationen umfasst:

Elektrische Problemgleichungen. Die Lösung der elektrischen Problemgleichungen liefert die zeitlich gemittelte HF-Wärmequelle Q (Joule-Erwärmung). Zu diesem Zweck wird eine quasi-statische Annäherung an die Maxwell-Gleichungen verwendet, um die Verteilung des zeitlich gemittelten elektrischen Feldes E (V/m) zu berechnen (Abbildung 2, Block 1).

Thermische Problemgleichungen. Die Lösung der Pennes-Biowärmegleichung (Abbildung 2, Block 2) liefert die räumliche und zeitliche Variation der Temperatur T (°C) als Ergebnis der Wärmequelle (Q) in Verbindung mit der absorbierten elektromagnetischen Energie, der passiven Erwärmung in Verbindung mit der Wärmeleitung des Gewebes (figure-introduction-3) und des Wärmekörpereffekts der Gewebedurchblutung (cWb(T) (T - Tb)). Der Term des Kühlkörpers nähert sich dem Wärmeaustausch zwischen dem in den Mikrogefäßen fließenden Blut und dem angrenzenden Gewebe an, in dem elektromagnetische Energie absorbiert wird. Die Wärmeübertragungsgleichung enthält auch den Advektionsterm (figure-introduction-4), der die Änderung der Temperatur beschreibt, die durch die Bewegung der interstitiellen Flüssigkeit durch die extrazelluläre Matrix des poroelastischen Modells verursacht wird. Dieser Begriff hat jedoch einen vernachlässigbaren Einfluss auf das Temperaturprofil im Vergleich zu den anderen Mechanismen, die für die Temperaturänderung verantwortlich sind.

Strömungsdynamische Problemgleichungen. Die Massenerhaltungsgleichung (Abbildung 2, Block 3) in Kombination mit dem Darcyschen Gesetz (Abbildung 2, Block 4) ergibt als Ergebnis die räumliche und zeitliche Variation des interstitiellen Fluiddrucks Pi, die sich aus dem Gleichgewicht zwischen der Quelle (figure-introduction-5) und der Senke (figure-introduction-6 ) des Fluids ergibt. Der transiente Druckterm auf der linken Seite der Massenerhaltungsgleichung figure-introduction-7 beschreibt die Umlagerung der flüssigen und festen Bestandteile im poroelastischen Material. Dies wird durch die Variation des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks Pi verursacht, die durch die Variation des Gefäßdrucks Pvin Abhängigkeit von der Temperatur angetrieben wird.

Die Differenz zwischen dem Gefäßdruck (Pv) und dem interstitiellen Flüssigkeitsdruck (Pi) ist die Quelle der Flüssigkeit, die durch die extrazelluläre Matrix fließt. Der Sinkterm hängt mit der Druckdifferenz zwischen den Lymphgefäßen (PL) und dem interstitiellen Raum (Pi) zusammen. Im Normalgewebe ist der Druck im lymphatischen Gefäßsystem (~ -6-0 mmHg) bis zu doppelt so hoch wie der interstitielle Flüssigkeitsdruck13. Dieser Druckunterschied gewährleistet die Wirksamkeit der Lymphgefäße, um den Überschuss der Flüssigkeit, die aus der Wand der Blutgefäße austritt, in das Interstitium abzuleiten. Für das hier vorgestellte Tumormodell haben wir den Beitrag des lymphatischen Systems vernachlässigt 4,16,22.

Mathematische Ausdrücke aus den Gleichungen (2) bis (5) werden verwendet, um die Temperaturabhängigkeit der elektrischen und thermischen Leitfähigkeit von Gewebe und der Gewebedurchblutungzu beschreiben 23,24. Zwei verschiedene mathematische Modelle werden verwendet, um die Temperaturabhängigkeit der Blutdurchblutung in der normalen und Tumorgewebedomäne zu beschreiben24,25. Die Modelle zeigen, dass die Durchblutung mit der Temperatur im Normalgewebe bis zu neunmal so hoch ist wie im Ausgangswert und im Tumorbereich nur etwa das Zweifache des Ausgangswertes. Bei beiden Modellen beschränkt sich die Steigerung der Durchblutung auf die Temperaturen im milden Hyperthermiebereich (unter 45 °C). Es ist erwähnenswert, dass die mathematischen Ausdrücke, Gleichungen (4) und (5), die Mechanismen, die den temperaturabhängigen Veränderungen der Blutdurchblutung in den beiden verschiedenen Gewebetypen zugrunde liegen, nicht vollständig beschreiben. Sie helfen jedoch, die eingeschränkte Durchblutung darzustellen, die typischerweise die Mikroumgebung des Tumors im Vergleich zu normalem Gewebe charakterisiert.

figure-introduction-8(2)

figure-introduction-9(3)

figure-introduction-10 (4)

figure-introduction-11 (5)

figure-introduction-12(6)

figure-introduction-13(7)

In dieser Studie haben wir die Gleichungen (6) und (7) verwendet, um den Gefäßdruck als Funktion der Blutdurchblutung sowohl für Normal- als auch für Tumorgewebemodelle zu modellieren26. Aus den Gleichungen (4) und (5) kann die Blutflussrate als das Verhältnis zwischen der Blutdurchblutung und der Blutdichte ausgedrückt werden. Der Zusammenhang zwischen Blutfluss und Gefäßdruck ist in der Literatur gut belegt3: Die Blutflussrate und der geometrische Widerstand (oder Leitfähigkeit, Lp) des Gefäßsystems bestimmen die Druckdifferenz innerhalb des Blutgefäßes. Der Gefäßdruck kann als Funktion der Temperatur ausgedrückt werden (Gleichungen (6) und (7)), wobei diese Beziehung und das temperaturabhängige Modell der Blutdurchblutung (Gleichungen (4) und (5)) genutzt werden.

Die Implementierung des rechnerischen Workflows (Abbildung 2) und die temperaturabhängigen Eigenschaften der Gewebemodelle werden im folgenden Abschnitt ausführlich beschrieben. Alle Materialeigenschaften und deren Beschreibungen und Ausgangswerte (z. B. bei Körpertemperatur) sind in Tabelle 1 aufgeführt. In der Materialtabelle finden Sie Details zu COMSOL Multiphysics, das auf einem Computer installiert ist, der zur Implementierung dieses Berechnungsprotokolls verwendet wird. Das elektrische Problem wurde mit dem AC/DC-Modul modelliert; Die Biowärmeübertragung wurde mit Hilfe der Wärmeübertragungsphysik modelliert; und das fluiddynamische Problem wurde mit der Mathematik-Schnittstelle modelliert.

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Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Erstellen Sie das Modell eines bipolaren Hochfrequenzsystems

  1. Vorbereitende Schritte zum Festlegen der Schnittstelle
    1. Starten Sie COMSOL Multiphysics und klicken Sie auf Model Wizard.
    2. Wählen Sie 3D als Raumdimension aus.
    3. AC /DC Physics Modul auswählen | Elektrische Felder und Ströme | Elektrische Ströme.
    4. Wärmeübertragungsmodul auswählen | Wärmeübertragung in Festkörpern.
    5. Wählen Sie das Modul Mathematik | PDE-Schnittstellen | Koeffizient Form PDE.
    6. Wählen Sie Studie | Zeitabhängig. Klicken Sie auf Fertig.
    7. Sobald der Comsol-Arbeitsbereich angezeigt wird:
      1. Wählen Sie Multiphysik | Elektromagnetische Erwärmung. Mit diesem Schritt wird die elektromagnetische Verlustdichte automatisch als Wärmequelle für die Biowärmeübertragungsgleichung gekoppelt.
        HINWEIS: Wenn Multiphysik nicht automatisch angezeigt wird, geben Sie die elektromagnetische Wärmequelle manuell an (in COMSOL als volumetrische Verlustdichte angezeigt). Weitere Informationen zum Hinzufügen der Wärmequelle finden Sie im Abschnitt "Physik", Schritt 2 "Setup für das thermische Problem".
      2. Wählen Sie im oberen Menüband Studie | Lernschritte | Frequenz Transient.
  2. Definieren Sie die Geometrien. Wählen Sie im oberen Menüband Geometrie aus, und gehen Sie dann wie folgt vor:
    1. Definieren Sie zwei Kegel mit den in Tabelle 2 aufgeführten Abmessungen.
    2. Positionieren Sie die Kegel in dem in Tabelle 2 angegebenen Abstand (Abstand dzwischen den Kegeln ). Diese beiden Zapfen werden die beiden Injektionsnadeln modellieren, die für den Aufbau des bipolaren HF-Systems verwendet werden.
    3. Duplizieren Sie die beiden vorherigen Kegel, um die Isolierung der Nadeln zu modellieren. Ändern Sie die Größe des Kegels entsprechend den in Tabelle 2 angegebenen Abmessungen.
    4. Wählen Sie einen Zylinder (Höhe, hm und Durchmesser dm) aus, um die Masse des Muskels bei z = - 9 mm (x = 0, y = 0) zu modellieren. Die Werte der einzelnen Dimensionen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    5. Wählen Sie einen Zylinder (Höhe, h s und Durchmesser ds) aus, um die dünne Hautschicht bei z = 4 mm (x = 0, y = 0) zu modellieren. Die Werte der einzelnen Dimensionen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    6. Wählen Sie eine Kugel (Durchmesser, d t) aus, um den subkutanen Tumor bei z = -0,5 mm (x = 0, y = 0) zu modellieren. Die Größe des Tumors ist in Tabelle 2 aufgeführt.
    7. Um die Auswahl der Geometrien in den folgenden Schritten des Protokolls zu erleichtern, empfehlen wir folgendes:
      1. Wählen Sie in der Multifunktionsleiste Geometrie die Option Virtuelle Operationen | Bilden Sie zusammengesetzte Domänen.
      2. Wählen Sie alle Domänen aus, die sich auf den elektrisch leitfähigen Teil der Nadeln beziehen, um eine Verbundgeometrie zu erstellen.
      3. Wiederholen Sie das gleiche Verfahren, um Kompositdomänen für die Nadelisolationsgeometrien zu erstellen.
  3. Definieren Sie die Eigenschaften der biologischen Gewebemodelle.
    HINWEIS: Die folgenden Schritte beschreiben das Verfahren zum Implementieren der in den Gleichungen (2)-(7) beschriebenen mathematischen Ausdrücke.
    1. Klicken Sie im Knoten Komponente mit der rechten Maustaste, um Definitionen auszuwählen.
    2. Wählen Sie unter Funktionen die Option Analyse aus.
      1. Geben Sie den Namen der Funktion an (z. B. k_muscle oder sigma_muscle) und geben Sie den mathematischen Ausdruck ein, der mit Gl. 2 übereinstimmt.
      2. Geben Sie die Temperatur (T) als Argument an.
      3. Geben Sie die Einheiten der Funktion an: S/m bei elektrischer Leitfähigkeit.
      4. Wiederholen Sie die vorherigen Schritte von 1 bis 3, um Gl. 3 zu implementieren, und modifizieren Sie die Einheit entsprechend (d. h. W/(m·K) für die Wärmeleitfähigkeit).
      5. Geben Sie die Einheit für das Argument an: K (Kelvin) für die Temperatur. Geben Sie unter Plot-Parameter den Wertebereich des Funktionsarguments an (z. B. Temperatur). Um dieses Protokoll zu befolgen, verwenden Sie einen Bereich von 33-100 °C (306,15-373,15 K).
      6. Wiederholen Sie die vorherigen Schritte von 1 bis 5, um die temperaturabhängigen Funktionen der elektrischen (Gl. 2) und Wärmeleitfähigkeit (Gl. 3) für jedes Gewebemodell (d. h. Muskel, Haut und Tumor) unter Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Nominalwerte hinzuzufügen (normales Gewebe bezieht sich sowohl auf Muskeln als auch auf Haut).
    3. Wählen Sie unter Funktionen die Option Stückweise aus, um die Gleichungen (4)-(7) zu implementieren:
      1. Geben Sie den Namen der Funktion an.
      2. Geben Sie die Temperatur (T) als Argument der Funktion an.
      3. Geben Sie den mathematischen Ausdruck für jedes Temperaturintervall ein, der mit den Gleichungen (4) bis (7) übereinstimmt.
      4. Wiederholen Sie die vorherigen Schritte von 1 bis 3, um die temperaturabhängigen Funktionen der Blutdurchblutung und des Gefäßdrucks für jedes Gewebemodell unter Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Nennwerte hinzuzufügen (normales Gewebe bezieht sich sowohl auf Muskeln als auch auf Haut).
  4. Weisen Sie den Geometriekomponenten Materialeigenschaften zu.
    1. Wählen Sie im Komponentenknoten Materialien aus.
    2. Wählen Sie leere Materialien aus, z. B. normales Gewebe, Tumorgewebe, Blut, PTFE und Edelstahl.
    3. Aktivieren Sie die manuelle Auswahl , und wählen Sie das geometrische Element aus, das dem angegebenen Material entspricht.
      1. Normales Gewebe wird mit Geometrien in Verbindung gebracht, die Muskeln und Haut modellieren.
      2. Tumor- und Blutgewebe sind mit der Tumorgeometrie assoziiert.
      3. PTFE-Material ist mit den Geometrien verbunden, die den Nadelisolator modellieren.
      4. Edelstahlmaterial ist mit den Kegelgeometrien, die den Boden modellieren, und den aktiven Nadeln verbunden.
    4. Geben Sie für die temperaturabhängigen elektrischen und thermischen Leitfähigkeiten23 den gewählten Namen der Funktion und das zugehörige Argument (d. h. T) ein, das im Knoten Definitionen erscheint.
    5. Für die nicht temperaturabhängigen Materialeigenschaften wird auf die in Tabelle 1 aufgeführten Ausgangswerte27 verwiesen.
      HINWEIS: Wir stützen uns auf die poroelastische Theorie, um den Druck 16,17,26 zu berechnen. Die folgenden Schritte zeigen, wie die Eigenschaften eines porösen Materials einer bestimmten Domäne zugeordnet werden können.
    6. Wählen Sie unter Materialien die Option Weitere Materialien | Poröses Material.
    7. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Poröses Material, um die Komponenten Fluid und Solid auszuwählen. Wählen Sie den Knoten Flüssigkeit aus, und wählen Sie unter Flüssigkeitseigenschaften die Option Blut aus (in den vorherigen Schritten definiert). Wählen Sie Volumenkörperknoten aus, und wählen Sie unter Volumenkörpereigenschaften die Option Tumor aus (definiert in den vorherigen Schritten). Geben Sie im Knoten Volumenkörper den Volumenanteil an, der als θ S definiert ist (Tabelle 1).
    8. Aktivieren Sie die manuelle Auswahl , und wählen Sie das geometrische Element aus, das dem angegebenen Material entspricht. Um diesem Protokoll zu folgen, gehen Sie davon aus, dass nur die Tumorregion eine poroelastische Domäne ist.
  5. Verwickelnd
    1. Wählen Sie unter Netzknoten die Option Größe aus, und wählen Sie ein vordefiniertes feineres Netz aus.
    2. Fügen Sie das Feature "Freies Tetraeder " unter dem Knoten "Netz" hinzu. Dieser Schritt ermöglicht ein verfeinertes Netz in den kritischen Bereichen.
      HINWEIS: Für dieses Modell haben wir die Ränder des Tumors und das distale Ende der Injektionsnadelmodelle als kritische Bereiche identifiziert.
    3. Wählen Sie die gewünschten Geometrien aus und passen Sie die maximale (0,25 mm) und minimale Elementgröße so an, dass die kleinste Komponente (z. B. die Nadelspitze) durch mindestens vier Vernetzungselemente diskretisiert wird (das gesamte Netz besteht aus 1.487.828 Elementen).

2. Physik

  1. Setup für das elektrische Problem
    HINWEIS: Die folgenden Schritte enthalten Informationen zum Einstellen der Parameter zur Berechnung der elektrischen Feldverteilung (Abbildung 2, Block 1), die die Hochfrequenz-Wärmequelle (Q) bereitstellt.
    1. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf den Knoten Elektrische Ströme.
    2. Wählen Sie für die in Abbildung 3A gezeigten elektrischen Randbedingungen Klemme und Masse als Berandungen aus.
      1. Wählen Sie bei Terminal manuell das proximale Ende (oben) einer der beiden Nadeln aus. Die identifizierte Nadel liefert die Eingangsleistung.
      2. Wählen Sie unter Terminal die Option Power (Leistung) und geben Sie den Wert entsprechend dem gewünschten Energieprotokoll an. Um diesem Protokoll zu folgen, wählen Sie 0,5 W für milde Hyperthermie auf der Grundlage vorläufiger Ex-vivo-Experimente 20.
      3. Wählen Sie Geschliffen und wählen Sie manuell die proximale Oberfläche der zweiten Nadel aus. Diese Nadel fungiert als Rücklaufelektrode für den Rückweg des elektrischen Stroms.
      4. Wenden Sie eine elektrische Isolierung auf die verbleibende Außenfläche des Modells an.
  2. Setup für das thermische Problem
    HINWEIS: Die folgenden Schritte zeigen, wie die temperaturabhängigen Blutperfusionsfunktionen (Gleichungen 4 und 5) in die Biowärmeübertragungsgleichung einbezogen werden, um den durch den Blutfluss verursachten Kühlkörper zu modellieren.
    1. Wählen Sie Wärmeübertragung im Knoten Festkörper aus, und geben Sie 33 °C als Anfangswert für die Temperatur an.
    2. Um den Kühlkörpereffekt aufgrund des Blutflusses zu modellieren, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Wärmeübertragung in Festkörpern, fügen Sie die Wärmequellendomäne hinzu und wählen Sie die Geometrie aus, in der der Kühlkörpereffekt berücksichtigt werden soll (d. h. Tumor und normales Gewebe). Wählen Sie Allgemeine Quelle | Benutzerdefiniert , wo der Ausdruck für den Kühlkörper eingegeben werden kann.
    3. Klicken Sie für die in Abbildung 3B gezeigten thermischen Randbedingungen mit der rechten Maustaste auf Wärmeübertragung, fügen Sie Wärmefluss als Randbedingung hinzu, und geben Sie die Außenflächen an, auf die der Wärmefluss angewendet wird. Wählen Sie Konvektiver Wärmefluss als Flusstyp aus. Für den Wärmedurchgangskoeffizienten verwenden Sie h = 15 W/(m2 · K) zur Modellierung des Mechanismus des natürlichen Wärmeaustauschs zwischen Haut und Luft28. Geben Sie die Außentemperatur an. Verwenden Sie T = 20 °C , um die Umgebungstemperatur in der Laborumgebung zu modellieren.
  3. Setup für das fluiddynamische Problem
    HINWEIS: Die folgenden Schritte beschreiben, wie die Gleichung zur Massenerhaltung implementiert wird, die in Abbildung 2 (Block 3) und wie sie mit der Variation der Temperatur in Verbindung gebracht werden kann.
    1. Wählen Sie Koeffizient Form PDE-Knoten aus, und geben Sie Druck als abhängige Variable an. In dieser Phase wird automatisch die Einheit Pascal (Pa) zugewiesen.
      HINWEIS: Sobald die Simulation berechnet wurde, können die Ergebnisse mit der gewünschten Einheit angezeigt und/oder exportiert werden. Wir präsentieren die Ergebnisse in der mmHg-Einheit, um die Konsistenz mit der Literatur zu gewährleisten (siehe Abschnitt "Repräsentative Ergebnisse").
    2. Geben Sie die Einheit der Flüssigkeitsleitfähigkeit 1/s als Quelltermmenge an.
    3. Definieren Sie den Namen, um die Variable zu identifizieren (Pi, interstitieller Fluiddruck in dieser Studie).
    4. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf den PDE-Knoten Koeffizientenform und wählen Sie die Domäne Koeffizientenform aus. Geben Sie die geometrische Entität an, auf die sich die Gleichung bezieht (Tumor). Wiederholen Sie die gleichen Schritte und wählen Sie das verbleibende Gewebe (normales Gewebe) aus, auf das eine andere PDE angewendet werden soll.
    5. Geben Sie für das Tumormodell die folgenden Koeffizienten und Terme an, um die Massenerhaltungsgleichung zu erhalten (Abbildung 2 Block 3): Diffusionskoeffizient Kides Tumors (Tabelle 1); Dämpfungskoeffizient figure-protocol-1 ); Quellbegriff figure-protocol-2 . Vernachlässigen Sie für das Tumormodell den Beitrag des Lymphsystems. Legen Sie alle anderen Koeffizienten auf Null fest.
    6. Für das Normalgewebemodell sind die folgenden Koeffizienten und Terme anzugeben, um die Gleichung zur Erhaltung der Masse zu erhalten (Abbildung 2 Block 3): Diffusionskoeffizient Ki des Normalgewebes (Tabelle 1); Dämpfungskoeffizient figure-protocol-3 ; Quellbegriff figure-protocol-4 . Um normales Gewebe als normal funktionierendes Gewebe zu betrachten, berücksichtigen Sie den Beitrag des Lymphsystems. Legen Sie alle anderen Koeffizienten auf Null fest.
    7. Um die Verbindung mit der elektromagnetisch-thermischen Simulation herzustellen, drückt man den Gefäßdruck Pv in Abhängigkeit von der Temperatur aus (mit Hilfe der Variablen Blutperfusion, siehe Gleichungen 6 und 7).
    8. Klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Koeffizient Form PDE und wählen Sie Anfangswerte. Wählen Sie den geometrischen Bereich (Tumor) aus und wiederholen Sie den gleichen Schritt für das normale Gewebemodell (normales Gewebe). Für Tumorgewebe und normales Gewebe ist Pi0gemäß den in Tabelle 1 aufgeführten Werten anzugeben.
    9. Für die Randbedingungen im Zusammenhang mit der fluiddynamischen Studie, die in Abbildung 3C dargestellt sind, klicken Sie mit der rechten Maustaste auf Koeffizientenform PDE , und wählen Sie Dirichlet-Randbedingungen aus. Wählen Sie die äußere Oberfläche der normalen Gewebedomäne und weisen Sie den Pi0-Wertzu, der dem normalen Gewebe entspricht (Tabelle 1).

3. Führen Sie die Simulationen aus und zeigen Sie die Ergebnisse an

HINWEIS: Geben Sie als letzten Schritt vor der Berechnung die Zeit (um die Dauer des Eingriffs zu simulieren) und die Betriebsfrequenz an:

  1. Wählen Sie Frequenz-Transient aus dem Knoten Studie aus.
    1. Geben Sie die Zeiteinheit(en) an.
    2. Wählen Sie unter Ausgabezeiten die Option Bereich (auf der rechten Seite) aus und geben Sie 0 s als Start, 5 s als Schritt und 900 s als Stopp an.
    3. Stellen Sie die Frequenz auf 500e3 Hz ein.
  2. Wählen Sie Berechnen aus, um die Simulationen auszuführen.
  3. Für die Visualisierung der Ergebnisse wählen Sie unter dem Knoten Ergebnisse die Option Datasets aus.
    1. Klicken Sie mit der rechten Maustaste, um eine Schnittebene auszuwählen, um die Ebene zu definieren, die zum Visualisieren von 2D-Verteilungen verwendet werden soll (z. B. zx-Ebene bei y = 0).
    2. Klicken Sie mit der rechten Maustaste, um einen Schnittpunkt im 3D-Volumen auszuwählen und die Variation eines Parameters im Zeitverlauf anzuzeigen.
  4. Aus Ergebnisse auf dem oberen Menüband:
    1. Wählen Sie die 2D-Diagrammgruppe aus, um die zweidimensionale Verteilung einer Variablen (z. B. Temperatur) auf einer der in den obigen Schritten identifizierten Ebenen zu visualisieren.
    2. Wählen Sie 1D-Diagrammgruppe aus, um 1D-Ergebnisse (z. B. Druck über die Zeit) an dem Punkt oder mehreren Punkten zu visualisieren, die in den obigen Schritten identifiziert wurden.
      HINWEIS: Die Zeit zum Ausführen der Simulationen mit den in diesem Protokoll beschriebenen Einstellungen beträgt ca. 2,5 Stunden.

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Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die homogene Verteilung des hohen interstitiellen Flüssigkeitsdrucks innerhalb des Tumors und ein Abfall auf die Normalwerte (0-3 mmHg) an der Peripherie sind Kennzeichen der TME. Abbildung 4 und Abbildung 5 zeigen die Anfangsbedingungen (t = 0 min) der Temperatur (A), des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks (B) und der Flüssigkeitsgeschwindigkeit (C). Vor Beginn der Erwärmung, wenn die Anfangstemperatur 33 °C beträgt, beträgt der Wert des interstitiellen Flüssig...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wir stellen ein computergestütztes Modellierungsprotokoll vor, um transiente elektrisch-thermische Simulationen mit fluiddynamischen Simulationen zu koppeln, um den Einfluss der HF-Hyperthermie auf thermische und interstitielle Fluiddruckprofile in Tumoren zu untersuchen. Der Schlüsselaspekt liegt in der Entwicklung eines numerischen Arbeitsablaufs, der in der Lage ist, die Beziehung zwischen Temperatur und Gefäßdruck zu erfassen, die wiederum die Änderungen des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks antreibt.

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Science Foundation (Nr. 2039014) und des National Cancer Institute (R37CA269622) unterstützt.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
COMSOL Multiphysics (v. 6.0)COMSOL AB, Stockholm, SchwedenSoftware zur Implementierung des im Protokoll beschriebenen Berechnungsworkflows
Dell 1.8.0, Intel(R) Core(TM) i7-11850H der 11. Generation @ 2,50 GHz, 2496 MHz, 8 Kern(e), 16 logische Prozessor(en), 32 GB RAMDell Inc. Laptop zum Ausführen von Computersimulationen

References

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