Neuronavigierte fokalisierte transkranielle Gleichstromstimulation während der funktionellen Magnetresonanztomographie

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt die Methode der neuronavigierten Elektrodenplatzierung für die fokale, transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), die während der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) verabreicht wird.

Zusammenfassung

Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik, die es ermöglicht, die Erregbarkeit und Plastizität des menschlichen Gehirns zu modulieren. Fokussierte tDCS-Setups verwenden spezifische Elektrodenanordnungen, um den Stromfluss auf umschriebene Hirnregionen zu beschränken. Die Wirksamkeit der fokalisierten tDCS kann jedoch durch Fehler bei der Elektrodenpositionierung auf der Kopfhaut beeinträchtigt werden, was zu einer signifikanten Verringerung der aktuellen Dosis führt, die die Zielregionen des Gehirns für tDCS erreicht. Die Elektrodenplatzierung, die durch Neuronavigation auf der Grundlage der Kopf- und Gehirnanatomie der Person gesteuert wird, die aus strukturellen Magnetresonanztomographie-Daten (MRT) abgeleitet wird, kann geeignet sein, die Positionierungsgenauigkeit zu verbessern.

Dieses Protokoll beschreibt die Methode der neuronavigierten Elektrodenplatzierung für einen fokalisierten tDCS-Aufbau, der für die gleichzeitige Verabreichung während der funktionellen MRT (fMRT) geeignet ist. Wir quantifizieren auch die Genauigkeit der Elektrodenplatzierung und untersuchen die Elektrodendrift in einem gleichzeitigen tDCS-fMRT-Experiment. Zu den kritischen Schritten gehören die Optimierung der Elektrodenpositionen auf der Grundlage einer aktuellen Modellierung, die die Kopf- und Gehirnanatomie des Individuums berücksichtigt, die Implementierung einer neuronavigierten Elektrodenplatzierung auf der Kopfhaut und die Verabreichung von optimierter und fokaler tDCS während der fMRT.

Die regionale Genauigkeit der Elektrodenplatzierung wird mit Hilfe der euklidischen Norm (^L2-Norm) quantifiziert, um Abweichungen der tatsächlichen von den beabsichtigten Elektrodenpositionen während einer gleichzeitigen tDCS-fMRT-Studie zu bestimmen. Eine mögliche Verschiebung der Elektroden (Drift) während des Experiments wird durch den Vergleich der tatsächlichen Elektrodenpositionen vor und nach der fMRT-Aufnahme untersucht. Darüber hinaus vergleichen wir die Platzierungsgenauigkeit von neuronavigierten tDCS direkt mit der eines kopfhautbasierten Targeting-Ansatzes (ein 10-20-Elektroenzephalographie (EEG)-System). Diese Analysen zeigen eine überlegene Platzierungsgenauigkeit für die Neuronavigation im Vergleich zur kopfhautbasierten Elektrodenplatzierung und eine vernachlässigbare Elektrodendrift über einen Scanzeitraum von 20 Minuten.

Einleitung

Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik, die die Modifikation der Kognition und physiologischer Hirnfunktionen in experimentellen und klinischen Kontexten ermöglicht ^1,2,3. Die akute Verabreichung von tDCS kann zu vorübergehenden Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit führen, wobei die Nachwirkungen Minuten bis Stunden nach der Stimulation anhalten ^4,5. Der angelegte Strom induziert keine Aktionspotentiale, sondern verschiebt das Ruhemembranpotential des Neurons vorübergehend in Richtung De- oder Hyperpolarisation, was zu einer erhöhten oder verminderten neuronalen Erregbarkeit auf makroskopischer Ebene unter Verwendung von Standardprotokollen^{führt 4,5,6}. Darüber hinaus haben Tier- und Humanstudien in Bezug auf die synaptischen Plastizitätseffekte von tDCS gezeigt, dass tDCS langfristige Potenzierungs- und Depressionsprozesse (LTP und LTD) induziert ^4,5.

Im motorischen System ermöglicht die Modulation motorisch evozierter Potentiale (MEPs) eine direkte Beurteilung der neurophysiologischen Auswirkungen von tDCS auf die lokale kortikale Erregbarkeit⁷. Dieser Ansatz kann jedoch die neuronalen Auswirkungen von tDCS auf kognitive Funktionen höherer Ordnung, die von groß angelegten funktionellen Gehirnnetzwerken unterstützt werden, nicht quantifizieren⁸. Die Auswirkungen auf die Netzwerke des Gehirns können durch die Kombination von tDCS mit modernen funktionellen bildgebenden Verfahren untersucht werden ^9,10. Unter diesen hat sich die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) zum am häufigsten verwendeten Ansatz entwickelt, da sie eine hervorragende räumliche und ausreichende zeitliche Auflösung bietet, um die neuronalen Mechanismen aufzudecken, durch die tDCS die lokale Gehirnaktivität an der Stimulationsstelle und in großflächigen neuronalen Netzwerken beeinflusst ^11,12,13,14.

Bisher wurden in kombinierten fMRT-tDCS-Studien hauptsächlich sogenannte konventionelle tDCS-Setups verwendet, bei denen relativ große Gummielektroden zwischen 25 und 35 cm² (5 x 5 cm² und 5 x 7 cm²) in salzgetränkte Schwammtaschen eingeführt werden^15,16. Diese Aufbauten projizieren den Strom zwischen zwei Elektroden, die typischerweise über (a) einer Zielhirnregion für tDCS und (b) einer Rückelektrode über Nicht-Zielhirnregionen oder extrakranielle Bereiche (z. B. die Schulter) angebracht sind. Dies führt zu einem weit verbreiteten Stromfluss durch das Gehirn, der andere Regionen als die Zielregion betrifft, wodurch kausale Annahmen und Interpretationen über den neuronalen Ursprung von tDCS-Effekten kompliziert^{werden 17}.

Eine präzisere räumliche Zielerfassung kann durch fokussiertes tDCS¹⁸ erreicht werden. Diese Aufbauten verwenden Arrays kleinerer Elektroden, die in unmittelbarer Nähe zueinander angeordnet sind, oder unter Verwendung einer ringförmigen Kathode, die um eine mittlere Anode angeordnet ist, um den Stromfluss zum Zielbereich^{18, 19} zu beschränken. Computersimulationen des elektrischen Stromflusses deuten darauf hin, dass fokussierte tDCS zu einer höheren räumlichen Präzision des Stromflusses in den Zielbereich führen können als herkömmliche Montagen²⁰. Darüber hinaus haben Verhaltensstudien eine regionale und aufgabenspezifische Verhaltensmodulation unter Verwendung von fokussierten Setups gezeigt 19,21,22. Allerdings haben nur wenige Studien fokalisierte tDCS während der fMRT verwendet. Diese Studien konnten die Machbarkeit dieses Ansatzes nachweisen und lieferten den ersten Beweis für eine regionenspezifische neuronale Modulation^19,23.

Aufgrund der regional präzisen Stromabgabe können fokussierte tDCS-Setups jedoch empfindlicher gegenüber Elektrodenpositionierungsfehlern auf der Kopfhaut sein als herkömmliche Montagen. Zum Beispiel zeigten Seo et al., dass Positionierungsfehler von 5 mm in einem fokussierten motorischen Kortex-Setup die somatische Polarisation im Handknopf um bis zu 87 % ^{reduzierten24}. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte computergestützte Modellierungsstudie, dass die Verschiebung der Elektroden von den vorgesehenen Positionen für den Fokus im Vergleich zu herkömmlichen Setups zu einer signifikanten Reduzierung der Stromdosis in den Zielregionen für tDCS führte, die zwischen 26 % und 43 % ^lag25. Daher wurde der Schluss gezogen, dass zukünftige Studien routinemäßig geeignete Methoden zur Verbesserung der Elektrodenpositionierung und zur Überprüfung der Elektrodenpositionierung vor und nach fMRT⁵ einbeziehen sollten.

In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir die Methode der neuronavigierten Elektrodenpositionierung für einen neuartigen fMRT-kompatiblen fokalen 3 x 1 tDCS-Aufbau (d.h. drei einzelne Kathoden, die in einem Kreis um eine einzige Zentrumsanode angeordnet sind), der derzeit in einem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Sonderforschungsverbund (DFG-Forschergruppe 5429, https://www.memoslap.de). Das Konsortium untersucht verhaltensbezogene und neuronale Effekte von fokussierten tDCS auf Lernen und Gedächtnis sowie Prädiktoren der Stimulationsreaktion in vier funktionellen Bereichen (d.h. visuell-räumliche, sprachliche, motorische und exekutive Funktionen). Strukturelle T1- und T2-gewichtete MRT-Daten der Studienteilnehmer werden während eines Baseline-Scans erhoben. Diese Daten werden für individualisierte Stromflusssimulationen²⁶ verwendet, um Kopfhautpositionen von Elektroden zu bestimmen, die den Stromfluss in die Zielregion bei einzelnen Studienteilnehmern maximieren. Als Beispiel beschreibt dieses Protokoll das neuronavigierte Targeting von individuell bestimmten Elektrodenpositionen, die über dem rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex (rDLPFC) zentriert sind, bei einem Teilnehmer.

Der repräsentative Ergebnisteil basiert auf strukturellen Bildgebungsdaten, die vor und nach der gleichzeitigen tDCS-fMRT in drei Teilprojekten der Forschergruppe erhoben wurden. Diese Studien zielten auf den rechten okzipitotemporalen Kortex (rOTC), den linken temporo-parietalen Kortex (lTPC) und den rDLPFC ab. Die Daten wurden an der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Greifswald erhoben. Mit diesen Daten wollten wir zwei Hauptziele erreichen: (1) die räumliche Präzision der neuronavigierten Elektrodenplatzierung durch den Vergleich der "beabsichtigten" mit empirisch ermittelten "tatsächlichen" Elektrodenpositionen²⁵ zu quantifizieren und (2) den Grad der Elektrodenverschiebung im Verlauf der fMRT-Sitzungen (d.h. Elektrodendrift) zu untersuchen. Diese Faktoren sind entscheidend für die Verbesserung der Genauigkeit und Zuverlässigkeit von tDCS-Effekten in gleichzeitigen tDCS-fMRT-Studien²⁷. Darüber hinaus wird die Zielgenauigkeit der neuronavigierten tDCS mit der eines kopfhautbasierten Ansatzes verglichen, wobei Daten aus einer früheren tDCS-fMRT-Studie unserer Gruppe²⁵ verwendet werden.

Protokoll

Alle in diesem Protokoll vorgestellten experimentellen Verfahren wurden von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Greifswald geprüft und freigegeben. Alle Teilnehmer gaben vor dem Studieneinschluss eine Einverständniserklärung ab und erteilten die Erlaubnis zur anonymen Veröffentlichung ihrer Daten.

1. Screening von Kontraindikationen und allgemeine Überlegungen

1. Vor der Aufnahme in die Studie sollten die Teilnehmer mit geeigneten Fragebögen sorgfältig auf MRT²⁸- und tDCS 29-Kontraindikationen (z. B. Herzschrittmacher, Klaustrophobie, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, Migräne, Hauterkrankungen auf der Kopfhaut [z. B. Psoriasis/Ekzeme]) untersucht werden.
2. Erläutern Sie den Teilnehmern die Studienziele und alle geplanten Verfahren und holen Sie eine schriftliche Einwilligungserklärung gemäß den lokalen Anforderungen ein.
3. Befolgen Sie die allgemeinen Verfahren zur Verbesserung der Berichterstattung und Reproduzierbarkeit von gleichzeitigen tDCS-fMRT-Experimenten und testen Sie auf potenzielle Bildgebungsartefakte, die durch das aktuelle und/oder tDCS-Gerät induziert werden, wie in der ContES-Checkliste³⁰ empfohlen.
4. Verwendung geeigneter Methoden zur Beurteilung der Verblindung von Teilnehmern und Prüfärzten^31,32 und möglicher unerwünschter Wirkungen von tDCS²⁹.

2. Basis-MRT-Scan und individuelle Strommodellierung

1. Führen Sie den Teilnehmer nach Abschluss der Sicherheitsüberprüfungen (d. h. Entfernen von Metallgegenständen wie Münzen, Halsketten, Piercings usw.) in den Scannerraum und positionieren Sie ihn bequem auf der MRT-Untersuchungsliege. Befestigen Sie den oberen Teil der Kopfspule und bewegen Sie den Teilnehmer gemäß den Herstellerangaben in die Bohrung des MRT-Scanners.
   HINWEIS: Wir haben einen 3T-Scanner verwendet, der mit einer 64-Kanal-Kopf-/Hals-Shim-Spule ausgestattet ist.
2. Registrieren Sie den neuen Teilnehmer über die Scanner-Schnittstelle, indem Sie auf Hauptmenü | Prüfung | Patientenregistrierung und füllen Sie die erforderlichen Felder aus. Gehen Sie zu Programmauswahl und erfassen Sie das geplante Bildgebungsprotokoll und wählen Sie es aus. Klicken Sie auf Patientenorientierung und wählen Sie die Option Kopf zuerst, Rückenlage . Wählen Sie im Dropdown-Menü Untersuchungsregion und Lateralität die Option Gehirn aus und klicken Sie dann auf Untersuchung , um zum Untersuchungsmenü zu gelangen.
3. Befolgen Sie die Anweisungen auf dem Bildschirm des vordefinierten Scanprotokolls (z. B. Anpassen des Sichtfelds usw.), um T1- und T2-gewichtete MRT-Sequenzen zu erfassen. Interagieren Sie bei Bedarf über das interne Kommunikationssystem des Scanners mit dem Teilnehmer.
   HINWEIS: Für die individualisierte Strommodellierung sind T1- und T2-gewichtete Bilder erforderlich. Das T1-gewichtete Bild wird auch für die Neuronavigation benötigt, um die geplanten und optimierten Positionen der Elektroden auf der Kopfhaut der Teilnehmer zu identifizieren.
4. Verwenden Sie das Skript in https://github.com/memoslap/Greifswald und die strukturellen Bildgebungsdaten, die während des MRT-Ausgangsscans erfasst wurden, um eine individuelle Strommodellierung durchzuführen (z. B. mit SimNIBS²⁶). Befolgen Sie die Schritte in der Readme.md-Datei, um die Finite-Elemente-Methode und individualisierte tetraedrische Kopfnetze anzuwenden, die aus den strukturellen T1- und T2-gewichteten Bildern des Teilnehmers (http://simnibs.org)26,33,34 erzeugt wurden; CHARM-Werkzeug ³⁵ für die Kopfrekonstruktion zur Bestimmung des elektrischen Spitzenfelds zur Bestimmung optimierter Zielpositionen für die Platzierung von tDCS-Elektroden über dem rDLPFC. In Abbildung 1 finden Sie ein Beispiel für das Ergebnis des für dieses Protokoll verwendeten Verfahrens.
   HINWEIS: Alternative Methoden zur Identifizierung von Kopfhautkoordinaten für neuronavigiertes Targeting sind möglich und hängen von studienspezifischen Verfahren ab.

3. Neuronavigation

1. Vorbereitende Schritte
   1. Schalten Sie den Steuerungscomputer der Neuronavigation und das Ortungssystem ein.
   2. Montageschritte: Bauen Sie alle erforderlichen Geräte für die Neuronavigation zusammen (Abbildung 2; für einen Überblick über den Aufbau der Neuronavigation siehe Ergänzende Abbildung S1). Die Ausrüstung in Abbildung 2 besteht aus (1) einem Probanden-Tracker, (2) einem Schraubendreher, (3) einer sechseckigen Stange, (4) einer Schutzbrille und (5) einem Zeiger. Befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen, um die Montage abzuschließen.
      1. Lösen Sie die Schraube unter dem Motivtracker mit dem Schraubendreher.
      2. Führen Sie die längere Seite des Sechskantstabs in die Mutter ein, die am Motivtracker montiert ist, und ziehen Sie die Schraube fest.
      3. Lösen Sie die Schraube auf der linken Seite der Brille (so positionieren Sie die Brille, als ob Sie durch sie hindurchschauen würden).
      4. Führe die gegenüberliegende Seite des Sechskantstabs in die Mutter ein, die auf der linken Seite der Brille angebracht ist, und ziehe die Schraube der Brille fest.
         HINWEIS: Sie haben die Möglichkeit, den Motiv-Tracker auf der linken oder rechten Seite der Brille zu installieren. Diese Wahl hängt vom Zielbereich relativ zur Position der Kamera des Neuronavigationssystems (die den Zeiger und den Motiv-Tracker erkennen muss) in Bezug auf die Position des Teilnehmers ab. Im vorliegenden Beispiel wird der Tracker auf der linken Seite angebracht, so dass die Person, die die Verfolgung durchführt, nicht zwischen dem Tracker und der Kamera steht.
   3. Übertragen Sie die strukturelle T1-gewichtete (z.B. als Datei der Neuroimaging Informatics Technology Initiative (NIfTI)) des jeweiligen Teilnehmers, die Sie in Schritt 2.3 erhalten haben. an den Steuerrechner des Neuronavigationssystems.
   4. Öffnen Sie die Neuronavigationssoftware und wählen Sie Neues leeres Projekt.
   5. Laden Sie das T1-gewichtete Bild des Teilnehmers und speichern Sie das Projekt, indem Sie Projekt speichern auswählen.
   6. Um die 3D-Kopfrekonstruktion zu starten, gehen Sie zum Abschnitt Rekonstruktionen im Hauptfenster der Anwendung. Klicken Sie auf Neu... | Skin, wodurch ein weiteres Fenster geöffnet wird. Rekonstruieren Sie die Haut, indem Sie die entsprechende Taste drücken. Passen Sie die Haut-/Luftschwelle an, wenn bei der Kopfrekonstruktion Verzerrungen festgestellt werden.
      HINWEIS: Es wird empfohlen zu überprüfen, ob der gesamte Kopf korrekt rekonstruiert ist. Eine gute Rekonstruktion der Nase und Ohren ist wichtig, um die im nächsten Schritt beschriebenen Orientierungspunkte zu erkennen.
   7. Konfigurieren Sie fünf Orientierungspunkte: Nasión, linkes und rechtes Nasenloch sowie linke und rechte präaurikuläre Gruben (LPA und RPA). Diese sind erforderlich, um den Teilnehmer im Abschnitt "Orientierungspunkte " des Hauptfensters der Anwendung zu registrieren (Einzelheiten finden Sie in der ergänzenden Abbildung S2).
   8. Konfigurieren Sie die Elektrodenposition für den rDLPFC im Abschnitt Ziele , indem Sie die x-, y- und z-Koordinaten der Anodenposition eingeben (bereitgestellt durch die in Schritt 2.4 beschriebenen individuellen Stromflusssimulationen), auf Neu hinzufügen klicken und Anode als Namen der Elektrodenposition eingeben. Wiederholen Sie den Vorgang für die drei Rückführelektroden.
2. Neuronavigierte Identifizierung von Elektrodenpositionen
   1. Positionieren Sie den Teilnehmer bequem auf einem Stuhl mit Blick auf die Tracking-Kamera. Bitten Sie ihn/sie, die Brille mit dem angebrachten Motivtracker aufzusetzen.
   2. Weisen Sie die Teilnehmer an, die Brille während des gesamten Neuronavigationsvorgangs nicht zu berühren. Dies ist entscheidend für eine präzise Registrierung der Landmarken und die Validierung der Elektrodenpositionen.
   3. Gehen Sie zur Registerkarte Sitzungen und wählen Sie in der linken Ecke im Dropdown-Menü Neu die Option Online-Sitzung aus. Wählen Sie die Registerkarte Polaris und überprüfen Sie die Sichtbarkeit des Motiv-Trackers und des Zeigers, indem Sie sie in das Sichtfeld der Kamera bewegen. Beide Geräte werden korrekt erkannt, wenn die entsprechenden roten Kreuze in der Werkzeugleiste (linke Seite des Anwendungsfensters) zu den grünen Häkchen wechseln.
   4. Wählen Sie den Abschnitt Registrierung aus, um die fünf vordefinierten Orientierungspunkte zu registrieren. Finden Sie den jeweiligen Orientierungspunkt, indem Sie den Zeiger senkrecht zum Kopf des Teilnehmers platzieren und die Sensoren auf die Kamera zeigen. Drücken Sie dann das Fußpedal des Neuronavigationssystems, um die Position zu bestätigen. Stellen Sie sicher, dass vor dem Namen jedes Orientierungspunkts ein grünes Häkchen angezeigt wird.
   5. Navigieren Sie zum Validierungsbereich und validieren Sie die Orientierungspunkte, indem Sie die Spitze des Zeigers auf die registrierten Orientierungspunkte platzieren und die beiden Entfernungsindizes überprüfen. Der erste Index zeigt den Abstand zwischen dem Fadenkreuz (virtuelle Zeigerspitze) und dem registrierten Orientierungspunkt, der zweite Index zeigt den Abstand zwischen dem Fadenkreuz und der rekonstruierten Haut.
      HINWEIS: Bei Verwendung der Standardparameter des Neuronavigationssystems bedeuten Indizes unter 5 mm eine ausreichende Genauigkeit, um den Validierungsschritt zu bestehen. Dies ist für viele experimentelle Kontexte akzeptabel. Aufgrund des optimierten Fokusaufbaus, der in diesem Protokoll verwendet wird, wird die Validierung von Elektroden jedoch nur akzeptiert, wenn die Abweichung von den vorgesehenen Koordinaten weniger als 1 mm beträgt (siehe Abbildung 3).
   6. Bewegen Sie den Mauszeiger über die Kopfhaut des Teilnehmers und überprüfen Sie das Fadenkreuz der rekonstruierten Kopfhaut auf dem Neuronavigationsmonitor. Wenn das Fadenkreuz mit der rekonstruierten Kopfhaut ausgerichtet bleibt, ohne sie zu durchdringen oder eine Lücke darüber zu schaffen, ist es akzeptabel, wenn auch nicht empfehlenswert, den nächsten Schritt zu überspringen.
   7. Nehmen Sie Proben für zusätzliche Punkte um die Positionen der Extrempunkte ab, z. B. ganz links, ganz rechts, ganz oben, ganz hinten und ganz vorne. Klicken Sie dazu für jede Position im Bereich "Orientierungspunkte" der Verfeinerung auf die Schaltfläche "Hinzufügen". Positionieren Sie als Nächstes den Zeiger auf der Zieloberfläche des Kopfes, stellen Sie sicher, dass die Spitze des Zeigers die Kopfhaut leicht berührt, und drücken Sie das Pedal, um die Position zu registrieren. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis der Abstand zwischen Fadenkreuz und rekonstruierter Haut so gering wie möglich ist.
      HINWEIS: Verschiedene Neuronavigationssysteme können unterschiedliche Begrifflichkeiten verwenden, um sich auf diesen Prozess zu beziehen (z. B. Oberflächenregistrierung).
   8. Wählen Sie den Abschnitt Perform aus, und bewegen Sie den Mauszeiger auf die ungefähre Position des DLPFC, um die Position der mittleren Anode zu ermitteln (basierend auf den in Abbildung 1D angegebenen Koordinaten). Während Sie den Zeiger bewegen, beobachten Sie gleichzeitig den Bildschirm. Markieren Sie die Positionen der Elektroden, wenn die Spitze des Zeigers mit der Mitte des grünen Fadenkreuzes auf dem Bildschirm ausgerichtet ist.
   9. Bewegen Sie die Haare des Teilnehmers von der entsprechenden Stelle auf der Kopfhaut weg und markieren Sie die Positionen mit einem Hautmarker/Stift
   . Wiederholen Sie den Vorgang für die Positionen der drei Kathoden (siehe Abbildung 1D).
   10. Tragen Sie eine kleine Menge topischer Anästhesiecreme auf die vorgesehenen Positionen der Elektroden auf, um die körperlichen Empfindungen auf der Kopfhaut während der tDCS-fMRT zu reduzieren.
       HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass zwischen dem Auftragen der Creme und dem Starten des tDCS mindestens 20 Minuten vergehen.

4. tDCS-fMRT

1. Vorbereitung auf die gleichzeitige tDCS-fMRT
   1. Bereiten Sie fokale 3 x 1 tDCS mit einem Mehrkanal-Gleichstromstimulator (DC) vor.
   2. Verwenden Sie den Mehrkanal-Gleichstromstimulator³⁶ im normalen (nicht batteriebetriebenen) Modus. Stecken Sie den Netzstecker des Stimulators in dieselbe Steckdosenleiste wie der Scanner, um das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern und Bildartefakte zu reduzieren (siehe auch Hinweise aus den Herstellerangaben).
   3. Stellen Sie sicher, dass alle notwendigen Stimulationsmaterialien verfügbar und sauber sind (Abbildung 4). Achten Sie besonders darauf, dass die Gummielektroden und 3D-Schablonen keine Paste aus früheren Versuchssitzungen enthalten.
      HINWEIS: Der in diesem Projekt verwendete Aufbau verwendet kundenspezifische Elektroden und Filterboxen, die in Zusammenarbeit mit dem Hersteller des DC-Stimulators entwickelt wurden, um die spezifischen Anforderungen der Forschergruppe zu erfüllen (siehe Abbildung 4A). Es können aber auch MRT-taugliche Standardkomponenten verwendet werden.
      1. Verwenden Sie eine 3D-gedruckte (thermoplastische) Elektrodenpasten-Füllhilfe, um das Auftragen der leitfähigen Elektrodenpaste vor dem Anbringen der Elektroden auf der Kopfhaut zu standardisieren (Abbildung 4A (9),B).
      2. Verwenden Sie einen 3D-gedruckten (thermoplastischen) Abstandshalter, um die Elektroden auf der Kopfhaut zu positionieren und sicherzustellen, dass die Abstände zwischen Anode und Kathoden während der fMRT-tDCS-Sitzungen eingehalten werden (Abbildung 4A (10),C).
         HINWEIS: Die benutzerdefinierten 3D-Vorlagen können über den folgenden Link aufgerufen werden: https://github.com/memoslap/Material
   4. Um den DC-Stimulator einzurichten, schließen Sie den DC-Stimulator an die äußere Box an (verwenden Sie das Kabel und den Adapter der äußeren Box). Verbinden Sie das Kabel der inneren Box mit der inneren und äußeren Box (siehe Abbildung 4).
   5. Tragen Sie 1 mm leitfähige Paste gleichmäßig auf die Oberfläche aller Elektroden des focal-tDCS 3x1 Aufbaus auf. Verwenden Sie die Elektrodenfüllhilfe, um die Pastendicke zu standardisieren. Bedecken Sie nur die Oberfläche der Elektrode mit der Paste und entfernen Sie die zusätzliche Paste.
   6. Schalten Sie den DC-Stimulator und den Panel-PC ein (in der angegebenen Reihenfolge). Doppelklicken Sie auf das DC-Stimulator MC Symbol auf dem Desktop. Wählen Sie die gewünschte Stimulationssequenz im Dropdown-Menü für die Einrichtung der ausgewählten Sequenz aus. Klicken Sie auf die Schaltfläche Stimulator kalibrieren , um den Stimulator ohne elektrische Last zu kalibrieren (d. h. der Teilnehmer ist nicht mit dem Stimulator verbunden).
      ACHTUNG: Wenn der Teilnehmer während der Kalibrierung an den Stimulator angeschlossen ist, kann der elektrische Strom schmerzhafte Empfindungen hervorrufen.
   7. Positionieren Sie den Teilnehmer bequem in der Nähe des DC-Stimulators außerhalb des MRT-Scanner-Raums.
   8. Bestimmen Sie die breiteste Stelle des Kopfes des Teilnehmers, von der Stirn (knapp über den Augenbrauen) bis zum Hinterhauptbein am Hinterkopf, um die optimale Größe der EEG-Kappe zu wählen, um die Elektroden während der tDCS-fMRT-Sitzung an Ort und Stelle zu halten.
   9. Platzieren Sie die Elektroden im Abstandshalter, um einen gleichmäßigen Abstand der Kathoden um die mittlere Anode zu gewährleisten, und befestigen Sie die Elektroden über den identifizierten und markierten Kopfhautpositionen.
   10. Verwenden Sie die EEG-Kappe in optimaler Größe ohne Kunststoffeinsätze, um die Elektroden während der tDCS-fMRT an Ort und Stelle zu halten.
       HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass sich die Elektroden nicht verschieben, während die Kappe aufgesetzt ist.
   11. Verbinden Sie die Kabel der Elektrodenkabel mit der Innendose des DC-Stimulators, um eine Impedanzprüfung durchzuführen. Wählen Sie die gewünschte Stimulationssequenz im Dropdown-Menü für die Einrichtung der ausgewählten Sequenz aus. Starten Sie die Impedanzprüfung, indem Sie die Impedanzprüftaste am DC-Stimulator drücken. Stellen Sie sicher, dass der MR-Modus aktiviert ist.
   12. Führen Sie die Impedanzprüfung durch, indem Sie die entsprechende Taste auf der Schnittstelle des Stimulators drücken. Wenn die Impedanz ≤25 kΩ beträgt, fahren Sie mit dem nächsten Schritt fort (4.1.13). Wenn die Impedanz für eine Elektrode höher ist, drücken Sie die Elektroden sanft auf die Kopfhaut, ziehen Sie die Kappe fest und lassen Sie die leitfähige Paste erwärmen. Tragen Sie bei Bedarf mehr Paste auf.
   13. Trennen Sie die innere Box von der äußeren Box und setzen Sie die äußere Box in den Hohlleiter des Scanners ein.
   14. Führen Sie den Teilnehmer in den Scannerraum, während Sie sich an der inneren Box und den angeschlossenen Elektrodenkabeln festhalten.
       HINWEIS: Achten Sie zu jedem Zeitpunkt darauf, dass keine Spannungen auf den Kabeln entstehen, die zu einer Elektrodenverschiebung führen könnten.
   15. Bitten Sie den Teilnehmer, sich auf die MRT-Untersuchungsliege zu setzen und die innere Box wieder mit der äußeren Box (die in den Wellenleiter des Scanners eingesetzt ist) zu verbinden.
   16. Platzieren Sie den Teilnehmer bequem in Rückenlage auf der MRT-Untersuchungsliege, wobei der Kopf in der offenen Kopfspule positioniert ist. Verwenden Sie aufblasbare Kissen auf beiden Seiten des Kopfes und ein zusätzliches Kissen an der Oberseite des Kopfes, um ihn zu stabilisieren.
       HINWEIS: Aufblasbare Kissen werden an den Seiten gegenüber Schaumstoffkissen bevorzugt, um eine Verschiebung der Elektrode beim Einsetzen der Schaumstoffkissen zu vermeiden.
   17. Führen Sie die Elektrodenkabel durch den unteren Teil der Kopfspule, bevor Sie den oberen Teil der Kopfspule anbringen und verriegeln.
   18. Positionieren Sie die innere Box neben dem Teilnehmer auf der MRT-Untersuchungsliege und schieben Sie den Teilnehmer in die Scannerbohrung.
   19. Verlassen Sie den Scannerraum und informieren Sie den Teilnehmer über die Kommunikationsschnittstelle des Scanners über die Kommunikationsschnittstelle des Scanners vor jeder strukturellen und funktionellen Bildgebungssequenz sowie vor der zweiten Impedanzkontrolle im Inneren des Scanners.
2. Gleichzeitige tDCS-fMRT
   1. Registrieren Sie auf dem Panel-PC des Scanners den neuen Teilnehmer, indem Sie auf Hauptmenü | Prüfung | Patientenregistrierung und füllen Sie die erforderlichen Felder aus. Gehen Sie zu Programmauswahl und erfassen Sie das geplante Bildgebungsprotokoll und wählen Sie es aus. Klicken Sie auf Patientenorientierung und wählen Sie die Option Kopf zuerst, Rückenlage . Wählen Sie im Dropdown-Menü Untersuchungsregion und Lateralität die Option Gehirn aus und klicken Sie auf Untersuchung , um zum Untersuchungsmenü zu gelangen.
   2. Befolgen Sie die Anweisungen auf dem Bildschirm, um die geplanten Scans zu erfassen (Prä-fMRT Pointwise Encoding Time Reduction with Radial Acquisition (PETRA), fMRT, Post-fMRT PETRA) in der Reihenfolge, die in den folgenden Schritten dieses Protokolls gezeigt wird.
      1. Erwerben Sie einen PETRA-Scan , mit dem die Elektrodenpositionen am Kopf des Teilnehmers überprüft werden können.
      2. Informieren Sie den Teilnehmer darüber, dass zwei 10-minütige fMRT-Scans im Ruhezustand durchgeführt werden und dass er/sie den Blick für die gesamte Dauer des Scanzeitraums (2 x 10 min) auf ein Fixationskreuz (angezeigt über einen Projektor und auf der Kopfspule montierte Spiegel) richten soll.
      3. Starten Sie die tDCS-Stimulation, indem Sie die Init-Stimulationstaste am Panel-PC drücken. Klicken Sie auf die Schaltfläche Start-Trigger freigeben, um die Stimulation mit einem Anlauf von 10 s zu starten, bevor Sie mit den funktionellen Bildgebungssequenzen beginnen. Verabreichen Sie tDCS für 20 min mit 2 mA.
         HINWEIS: Andere Stimulationsprotokolle mit unterschiedlichen Rampenperioden oder Stimulationsintensitäten oder -dauern sind möglich.
      4. Nach dem Ende der Funktionsscans und der Stimulationsphase wird ein zweiter PETRA-Scan durchgeführt, während die Elektroden noch am Kopf des Teilnehmers befestigt sind.
         HINWEIS: Im Vergleich zum Prä-fMRT-PETRA-Scan ermöglicht dies die Bestimmung der potentiellen Elektrodenbewegung über das tDCS-fMRT-Experiment (d. h. Drift).
   3. Trennen Sie nach Beendigung der MRT-Sitzung die Elektrodenkabel von der äußeren Box und schalten Sie den DC-Stimulator aus, bewegen Sie den Teilnehmer aus der Scannerbohrung, entfernen Sie die Kappe vom Kopf des Teilnehmers und entfernen Sie die Elektroden.
   4. Untersuchen Sie die Kopfhaut des Teilnehmers auf mögliche Hautrötungen, die durch die Stimulation verursacht wurden. Reinigen Sie die Kopfhaut des Teilnehmers, wo die Elektroden platziert wurden.
   5. Bitten Sie den Teilnehmer am Ende des Experiments, die Fragebögen zu tDCS-Nebenwirkungen²⁹ und Verblindung^31,32 auszufüllen.

Ergebnisse

Es wurden Daten von 43 gesunden jungen Teilnehmern (20 Männer/23 Frauen im Alter von 24,74 ± 5,50 Jahren) eingeschlossen. Die Teilnehmer absolvierten bis zu vier fMRT-Sitzungen. Die neuronavigierte Platzierung der Elektroden wurde vor jeder fMRT-Sitzung durchgeführt. Insgesamt wurden 338 Datensätze, die die Positionen der Zentrumsanoden vor und nach der fMRT darstellen, in die Datenanalyse einbezogen.

Um die beabsichtigten Positionen der Elektroden zu bestimmen, wurde eine individualisierte Strommodellierung unter Verwendung von strukturellen MRT-Daten durchgeführt, die in einer separaten MRT-Sitzung (vor den fMRT-Sitzungen) erhoben wurden. Die aktuelle Modellierung zielte darauf ab, die Kopfhautpositionen der 3 x 1-Setups zu optimieren, um den Stromfluss zum rDLPFC (N = 19, Teilnehmer/N = 137 Datenpunkte), rOTC (N = 12/104) oder lTPJ (N = 12/97) zu maximieren. Die tatsächlichen Positionen der Mittelanoden der 3 x 1-Setups wurden empirisch anhand von strukturellen MRT-Daten (PETRA-Bilder) bestimmt, die vor und nach jeder fMRT-Sitzung aufgenommen wurden (Hinweis: Die Koordinaten für das Targeting wurden im Probandenraum bereitgestellt. Daher wurden PETRA-Scans einzelner Teilnehmer mit ihrem eigenen T1-gewichteten Bild co-registriert, das während des Baseline-Scans aufgenommen wurde und auf dem Feldsimulationen basierten. Da die Identifizierung von Elektrodenpositionen in 3D fehleranfällig ist, wurde eine modifizierte 2D-"Pancake"-Ansicht der rekonstruierten Kopfhaut mit Elektroden verwendet (siehe Abbildung 5^37,38), um sechs Randpunkte der Mittelanoden zu bestimmen. Anschließend wurde der Schwerpunkt berechnet, um die Zentrumskoordinaten der Anoden für jede fMRT-Sitzung und jeden Zeitpunkt (d. h. vor oder nach der tDCS) zu erhalten. Anschließend wurde eine umgekehrte 2D->3D-Transformation angewendet, um Elektrodenkoordinaten im 3D-Raum zu erhalten.

Die räumliche Präzision der neuronavigierten Elektrodenplatzierung wurde durch den Vergleich der "beabsichtigten" und der "tatsächlichen" Elektrodenpositionen²⁵ untersucht und wird als Abstand der L^2-Norm (euklidische Norm)³⁹ angegeben. Die^L2-Norm ist eine Standard-Vektornorm, die als Quadratwurzel aus der Summe der Quadrate der Vektorkomponenten berechnet wird. Die Differenz zwischen intendierten und tatsächlichen Koordinaten wird durch die Differenz aller Vektorkomponenten berechnet, d.h. jeder Dimension des 3D-Raumes (x/y/z). Die Elektrodenverschiebung im Verlauf des Experiments (d.h. Drift) wurde durch den Vergleich der tatsächlichen Elektrodenpositionen vor und nach der fMRT untersucht.

Darüber hinaus verglichen wir die Targeting-Genauigkeit für die neuronavigierte Elektrodenplatzierung mit Daten aus einer früheren Studie unserer Gruppe, die einen skalpbasierten Targeting-Ansatz (10-20 EEG-System²⁵) verwendete. Diese Studie umfasste Daten von 60 Teilnehmern (31 Männer/29 Frauen im Alter von 22,17 ± 2,33 Jahren), zwei Zielregionen (N = 30/30, motorischer Kortex/Gyrus frontalis inferior) und zwei fMRT-Sitzungen mit insgesamt 240 Datenpunkten. Die Daten und der Code, die für alle Analysen verwendet werden, sind unter https://github.com/LawsOfForm/VerFlu_Simulation_Niemann_2023 öffentlich zugänglich.

Lineare gemischte Modelle wurden verwendet, um (a) die Abweichung der tatsächlichen Elektrodenpositionen von den beabsichtigten Positionen und (b) die Drift über die fMRT-Sitzung mit der folgenden Formel und der L²-Norm als abhängige Variable zu analysieren:

y_ij = β₀ + POSITIONx_1ij + REGIONx_2ij + POSITION * REGIONx_3ij + μ_0j + ε_ij

y_ij ist der L² Normabstand zwischen der beabsichtigten und der tatsächlichen Elektrodenposition an der POSITION i des Subjekts j. β₀ ist der Fixed-Effect-Achsenabschnitt, X₁ ist der Wert für POSITION (1: beabsichtigt, 2: tatsächliche Prä-fMRT; 3: post-fMRT) an Position i im Subjekt j. X₂ ist der Wert für die REGION of Interest (1: lTPC, 2: rDLPFC, 3:rOTC) in der Region i im Subjekt j. X₃ ist der Wert für die Wechselwirkung für POSITION und REGION für Position und Region i und Subjekt j, u₀ ist der zufällige Schnittpunkt für das Subjekt j (μ_0j ~ N(0, τ₀₀₂)); ε_ij sind die Residuen für den Zeitpunkt i im Subjekt j (ε_ij ~ N(0,σ²)).

Der Vergleich der Zielgenauigkeit für die neuronavigierte und die kopfhautbasierte Elektrodenplatzierung erfolgte anhand eines t-Tests, der auf den L2-Normunterschieden zwischen den beabsichtigten und tatsächlichen Positionen in den jeweiligen Gruppen basierte.

Neuronavigierte Platzierungsgenauigkeit und Verschiebung im gesamten Experiment
Das Referenzmodell (beabsichtigte Platzierung der Mittelanoden; Region: lTPC) zeigte signifikante Abweichungen der Elektrodenpositionen von den beabsichtigten Positionen sowohl bei der Prä-fMRT- als auch bei der Post-fMRT-Beurteilung (8,71 mm, 95%-KI: [6,57-10,84], p < 0,001; 8,51 mm, 95%-KI: [6,35-10,66], p < 0,001) Ergänzende Tabelle S1. Die Post-hoc-Analyse der geschätzten Grenzmittelwerte (EMMs) wurde für alle Haupt- und einfachen Effekte von Interesse berechnet (siehe Ergänzende Tabelle S2, Ergänzende Tabelle S3, Abbildung 6, Abbildung 7, Ergänzende Abbildung S3 und Ergänzende Abbildung S4). Der prognostizierte durchschnittliche Platzierungsfehler für alle Prä-fMRT-Sitzungen betrug 8,54 mm 95%-CI: [7,66-9,42] und unterschied sich signifikant von den beabsichtigten Positionen (t (296) = -8,54, p < 0,0001). Dies galt auch für die post-fMRT-Koordinaten (8,61 mm, 95%-KI: [7,73-9,50]; t (296) = -10,97, p < 0,0001, siehe Abbildung 6 und Ergänzende Tabelle S2). Da Platzierungsfehler je nach Region 25,40,41 variieren können, wurde auch die Fehlplatzierung zwischen den Zielregionen für jede Position berechnet. Es wurden jedoch keine regionsspezifischen Unterschiede zwischen rOTC, lTPC und rDLPFC gefunden (Ergänzende Tabelle S3, Abbildung 7 und Ergänzende Abbildung S4).

Die Verschiebung der Mittelanoden (d. h. Drift), die durch den Vergleich der tatsächlichen Elektrodenpositionen zwischen prä- und post-fMRT beurteilt wurde, war vernachlässigbar (-0,08 ± 0,39 mm; t (291) = -0,20, p = 0,98). Weitere Informationen finden Sie in Abbildung 6 und in der ergänzenden Tabelle S2.

Vergleich von Elektrodenplatzierungsfehlern zwischen neuronavigierten und kopfhautbasierten Platzierungsansätzen
Um die Relevanz der neuronavigierten Platzierung zu untersuchen, wurden die L²-Normunterschiede zwischen beabsichtigten und tatsächlichen Positionen basierend auf der neuronavigierten Elektrodenplatzierung retrospektiv mit Daten aus einer früheren Studie verglichen, die einen kopfhautbasierten Targeting-Ansatz verwendete²⁵. In dieser Studie betrug die L²-Normdifferenz zwischen der beabsichtigten und der tatsächlichen Position der Anode 12,33 ± 5,67 mm. Der direkte Vergleich zwischen neuronavigierten (8,83 ± 4,68) und kopfhautbasierten Ansätzen ergab eine signifikante Abnahme des L²-Normabstands um 3,50 mm zugunsten der neuronavigierten Elektrodenplatzierung (t (397) = 4,91, p < 0,001).

Abbildung 1: Eine vereinfachte Beschreibung der Schrittfolge, die die Methode zur individualisierten Strommodellierung darstellt. Die Methode zielt darauf ab, optimierte Kopfhautpositionen von Elektroden über der Zielregion (rechtes DLPFC) mit Hilfe eines fokalen 3 x 1 tDCS-Aufbaus zu bestimmen. (A) Anatomische Zielregion in grau. (B) Optimierte Elektrodenposition, dargestellt am rekonstruierten Kopf des Teilnehmers (Anode = schwarz, Kathode 1 = rot, Kathode 2 = grün, Kathode 3 = blau). (C) Simuliertes elektrisches Feld basierend auf einer individualisierten Strommodellierung für diese Montage (in V/m). (D) Zielkoordinaten für alle vorgesehenen Elektrodenpositionen, die während des neuronavigierten Zielens verwendet werden (Abmessungen: x/y/z). Abkürzungen: DLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex; tDCS = transkranielle Gleichstromstimulation. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 2: Neuronavigationsgerät. 1) Probanden-Tracker, 2) Schraubendreher, 3) Sechskantstange, 4) Brille, 5) Zeiger. HINWEIS: Die Neuronavigationssoftware kommuniziert mit dem Positionssensor (der Tracking-Kamera), um den Standort des (an der Brille montierten) Motiv-Trackers zu ermitteln. Es verwendet eine Registrierungsmatrix (die durch die Identifizierung von Orientierungspunkten auf dem Kopf des Motivs durch den Zeiger erhalten wird), um die Kopfposition des Motivs von der realen Welt an den Bildraum des Teilnehmers auszurichten (basierend auf dem T1-gewichteten Bild des Teilnehmers). Einen Überblick über die Gesamteinrichtung bietet die ergänzende Abbildung S1. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 3: Validierung der Zielregion. Veranschaulicht das Verfahren zur Validierung von Stimulationszielregionen mittels Neuronavigation. 1) Der Motiv-Tracker, der auf der linken Seite der Brille montiert ist. 2) Der Zeiger wird verwendet, um die vorgesehene Position der Anode (rDLPFC) zu lokalisieren. 3) Das grüne Fadenkreuz und der rote Punkt (die Spitze des Zeigers) auf dem Computerbildschirm. 3a) Die Indexzahl ist grün, wenn der Zeiger weniger als 3 mm vom Fadenkreuz abweicht; 3b) Die Indexzahl ist orange, wenn der Zeiger zwischen 3 und 5 mm abweicht; und 3c) er ist rot, wenn der Zeiger um mehr als 5 mm abweicht. Abkürzung: rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 4: Ausgewählte Komponenten des Mehrkanal-DC-Stimulators und *kundenspezifische Komponenten. (A) 1) Adapter, der in die DC-Stimulator-Steckdose eingesteckt wird, 2) LAN-Kabel der Außenbox, 3) *Außenbox (Filterbox), die während der tDCS-fMRT im Wellenleiter des Scanners positioniert wird. Die Klemme wird am Wellenleiter befestigt, um die Filterbox mit der schwimmenden Masse der abgeschirmten MRT-Kammer zu verbinden und so potenzielle Artefakte zu reduzieren. 4) Innenkastenkabel, 5) Innenkasten mit Steckern für Elektrodenkabel, 6) *Sicherungsadapter, der drei einzelne Kanäle zu einem für die Mittelanode kombiniert, 7) *abgesicherte Elektrodenkabel und Elektrode der Mittelanode (10 mm Radius) aus flexiblem und elektrisch leitfähigem Silikon, 8) einzelne Kathode und Kabel, 9) Beispiel für Elektrode, die in 3D-gedruckte Füllhilfe eingeführt wird, 10) Beispiel für eine Elektrode in einem 3D-Abstandshalter, 11) Maßband, 12) EEG-Kappe ohne Kunststoffeinsätze zur Befestigung der Elektroden auf der Kopfhaut. Für den vollständigen Aufbau und Standardkomponenten, die in diesem Protokoll nicht verwendet werden, wird auf die Website des Herstellers verwiesen (Link in der Materialtabelle). (B) 3D-Modell der Elektrodenfüllhilfe. (C) 3D-Modell des Abstandhalters. Abkürzungen: tDCS-fMRT = transkranielle Gleichstromstimulation-funktionelle Magnetresonanztomographie; EEG = Elektroenzephalographie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 5: Pancake-Ansicht von Kopfhaut und Elektroden basierend auf dem PETRA-Bild. Die Farben stellen verschiedene Größen der abgeflachten Kopfhautmaske dar (rot = 2 mm; grün = 4 mm, blau = 6 mm der aufgeblähten Kopfhaut zur Tiefenvisualisierung des Kopfes). Die Ausrichtungen des transformierten Bildes werden in weißen Buchstaben markiert. Weiße Punkte stellen manuell ausgewählte Kantenpunkte der zentralen Anode dar, die über dem rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex platziert sind. Der Massenschwerpunkt wurde als Mittelpunktskoordinate der Kantenpunkte vor der Retransformation in den 3D-Raum berechnet. Abkürzungen: PETRA = Pointwise Encoding Time reduction with Radial Acquisition; L = links; R = rechts; P = posterior; A = anterior. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 6: Geschätzte marginale Mittelwerte des Abstands der^L2-Norm (euklidische Norm) zwischen den beabsichtigten und tatsächlichen Elektrodenpositionen der anodalen Elektrode über alle Sitzungen und Regionen (rOTC, lTPC, rDLPFC). Original-Datenpunkte in Türkis. EMMs mit 95 %-Konfidenzintervallen in Grau. Abkürzungen: EMMs = Estimated Marginal Means; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex; fMRT = funktionelle Magnetresonanztomographie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Abbildung 7: Geschätzter marginaler Mittelwert des Abstands der^L-2-Norm (euklidische Norm) zwischen den beabsichtigten und den tatsächlichen Elektrodenpositionen der Anodalelektrode über alle Sitzungen zwischen den einzelnen Regionen (rOTC, lTPC, rDLPFC) für jede Position (beabsichtigt, vor/nach der fMRT). Original-Datenpunkte in Türkis. EMMs mit 95 %-Konfidenzintervallen in Grau. Abkürzungen: EMMs = Estimated Marginal Means; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex; fMRT = funktionelle Magnetresonanztomographie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Ergänzende Abbildung S1: Überblick über das Neuronavigationssystem. 1) Steuerrechner des Neuronavigationssystems mit installierter Neuronavigationssoftware; 2) Polaris-Kamera; 3) Fußpedal; 4) Brille mit Motiv-Tracker (siehe Abbildung 2 für Details); 5) Zeiger. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung S2: Rekonstruierte Haut mit gelben Orientierungspunkten. 1) Nasenlicht, 2) linkes Nasenloch; 3) rechtes Nasenloch; 4) linke präaurikuläre Grube; 5) rechte präaurikuläre Grube (siehe Protokollschritt 3.1.7). Abkürzungen: LPA = linke präaurikuläre Grube; RPA = rechte präaurikuläre Grube. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung S3: Geschätzter marginaler Mittelwert der L²-Norm (euklidische Norm) Abstand zwischen den beabsichtigten und tatsächlichen Elektrodenpositionen der Anodalelektrode über alle Sitzungen zwischen den Positionen (vorgesehen, vor/nach fMRT) für jede Region (rOTC, lTPC, rDLPFC). Original-Datenpunkte in Türkis. EMMs mit 95 %-Konfidenzintervallen in Grau. Abkürzungen: EMMs = Estimated Marginal Means; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex; fMRT = funktionelle Magnetresonanztomographie. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Abbildung S4: Geschätzter marginaler Mittelwert des Abstands der L²-Norm (euklidische Norm) zwischen den beabsichtigten und den tatsächlichen Elektrodenpositionen der Anodalelektrode über alle Sitzungen und Positionen (vorgesehen, vor/nach fMRT) für jede interessierende Region (rOTC, lTPC, rDLPFC). Original-Datenpunkte in Türkis. EMMs mit 95 %-Konfidenzintervallen in Grau. Rechter okzipitaler temporaler Kortex (rOTC), linker temporaler parietaler Kortex (lTPC), rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex (rDLPFC). Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle S1: Ergebnisse der Analyse linearer gemischter Modelle für den Abstand der L²-Norm (euklidische Norm) zwischen beabsichtigten und tatsächlichen Koordinaten. Es werden Regressionskoeffizienten von linearen gemischten Modellen (Random-Intercept-Modelle) und zweiseitigen p-Werten angegeben. Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex; df = Freiheitsgrade; σ² = gepoolte Restvarianz; τ = gepoolte Varianz, die von den Probanden erklärt wird; ICC = Korrelationskoeffizient innerhalb der Klasse; N = Anzahl der Probanden. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle S2: Post-hoc-EMMs für die Analyse des linearen gemischten Modells für Unterschiede der L²-Norm (Euklidische Norm). Haupt- und einfache Kontraste für den Haupteffekt der Position (beabsichtigt, vor/nach der fMRT, siehe auch Ergänzende Abbildung S2) und einfache Effekte der Position für jede Region (lTPC, rDLPFC, rOTC, siehe auch Abbildung 6). Bei einfachen Effekten werden nur signifikante Effekte angezeigt. Abkürzungen: EMMs = Estimated Marginal Means; SE = Standardfehler; df = Freiheitsgrade; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Tabelle S3: Post-hoc-EMMs für die Analyse der Differenz der L²-Norm (euklidische Norm) im linearen gemischten Modell. Haupt- und einfache Kontraste für den Haupteffekt der Region (lTPC, rDLPFC, rOTC, siehe auch Ergänzende Abbildung S3) und einfache Effekte der Region für jede Position (beabsichtigt, vor/nach fMRT, siehe auch Abbildung 7). Abkürzungen: EMMs = Estimated Marginal Means; SE = Standardfehler; df = Freiheitsgrade; rOTC = rechter okzipitaler temporaler Kortex; lTPC = linker temporaler parietaler Kortex; rDLPFC = rechter dorsolateraler präfrontaler Kortex. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Kritische Schritte, mögliche Änderungen und Fehlerbehebung der Methode
Die genaue Positionierung der Elektroden ist ein entscheidender technischer Faktor bei tDCS-Experimenten, und Abweichungen von den beabsichtigten Kopfhautpositionen oder Elektrodendrift können den Stromfluss zu den beabsichtigten Zielhirnregionen beeinflussen^42,43. Dies ist besonders relevant für fokussierte tDCS, da die regionale Spezifität des verabreichten Stroms diese Setups besonders anfällig für die Auswirkungen von Positionierungsfehlern macht ^5,25. Im aktuellen Protokoll haben wir eine Methode der neuronavigierten, fokalisierten tDCS beschrieben, die während der fMRT verabreicht wird und darauf abzielt, die Platzierungsgenauigkeit individuell bestimmter Kopfhautpositionen zu verbessern. Zu den kritischen Schritten gehören (1) die Verwendung der Modellierung des elektrischen Stromflusses zur Optimierung der Kopfhautposition des 3 x 1-Setups für jeden Studienteilnehmer, (2) die Identifizierung optimierter Kopfhautpositionen durch Neuronavigation, (3) die Positionierung und Sicherung von Elektroden auf der Kopfhaut mit standardisierten Verfahren und (4) die Untersuchung der Platzierungsgenauigkeit und der Elektrodendrift vor und nach gleichzeitiger tDCS-fMRT.

Der erste Schritt in unserem Protokoll beschreibt die Optimierung der Elektrodenpositionen für einen einzelnen Studienteilnehmer unserer laufenden Forschungsgruppe (RU) mittels individualisierter Strommodellierung (Code zum Nachbauen der Optimierung finden Sie hier https://github.com/memoslap/SimNIBS_Optimization). Dieser Ansatz ist sehr spezifisch für die RU-Projekte und umfasste zwei vorbereitende Schritte, über die hier nicht berichtet wird: (1) Definition von anatomischen Zielregionen für acht empirische RU-Projekte (www.memoslap.de) basierend auf fMRT- und/oder tDCS-Studien, die gleiche/ähnliche motorische oder kognitive Aufgaben verwendeten; (2) Ausgleich der durchschnittlichen Stromdosis über Projekte hinweg, indem der Abstand zwischen der mittleren Anode und den umgebenden Kathoden angepasst wird. Dazu gehörten eine computergestützte Modellierungsstudie und strukturelle Bildgebungsdaten, die unserer Gruppe zur Verfügung standen, um den projektspezifischen Abstand der Elektroden zu bestimmen. Diese projektspezifischen Montagen wurden dann verwendet, um die Skalppositionen für die einzelnen Teilnehmer der RU-Projekte zu optimieren, um eine maximale Stromintensität in den jeweiligen Zielregionen zu erreichen (in diesem Protokoll: rechts DLPFC). Insbesondere gibt es viele Möglichkeiten, die gewünschten Kopfhautpositionen zu bestimmen, und diese hängen von den Zielen der Studie ab (d. h. regionale oder Dosiskontrolle, anatomisches oder funktionelles Targeting).

In ähnlicher Weise gibt es eine Reihe verschiedener kommerziell erhältlicher Neuronavigationsgeräte und DC-Stimulatoren, die für die neuronavigierte Platzierung und die Durchführung einer tDCS-fMRT-Studie verwendet werden können. Folglich sind Änderungen der in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren erforderlich, wenn Geräte verschiedener Hersteller verwendet werden oder tDCS-fMRT mit einem anderen Scannertyp durchgeführt wird. Nichtsdestotrotz glauben wir, dass das Protokoll flexibel an studienspezifische Anforderungen angepasst werden kann. Für 3 x 1-Setups empfehlen wir beispielsweise, einen 3D-gedruckten Abstandshalter zu verwenden, um sicherzustellen, dass der gewünschte Abstand zwischen den Elektroden erreicht und während des Platzierens und Scannens eingehalten wird. Eine Standardisierung der Menge an leitfähiger Paste kann mit Hilfe einer Elektrodenfüllhilfe erreicht werden, wie in diesem Protokoll beschrieben. Um eine Anpassung zu ermöglichen, wurden die für den Druck verwendeten 3D-Modelle öffentlich zugänglich gemacht (siehe Protokollschritt 4.1.3.2).

Die Komplexität von tDCS-fMRT-Experimenten innerhalb des Scanners ist ein weiterer entscheidender Aspekt, bei dem die Teilnehmer in Elektroden wechseln müssen, die an ihren Köpfen befestigt sind. Diese Untersuchungen bergen ein erhebliches Risiko einer späteren Elektrodenverschiebung, selbst bei präziser Positionierung⁵. Daher empfehlen wir, routinemäßig geeignete Methoden zur Minimierung der Elektrodenverschiebung und -drift zu implementieren (z. B. die Verwendung von aufblasbaren Standard-MRT-kompatiblen Kissen, um eine Verschiebung der Elektroden im MRT-Scanner zu vermeiden, EEG-Kappen oder konturierte Bänder, um die Elektroden an Ort und Stelle zu halten, und andere Maßnahmen, die im obigen Protokoll beschrieben sind).

Im Vergleich zu verhaltensbezogenen tDCS-Studien ermöglicht die Verabreichung von tDCS während der fMRT die Überprüfung der genauen Positionen der Elektroden auf der Kopfhaut (basierend auf strukturellen 3D-MRT-Bildern) und die Quantifizierung möglicher Abweichungen von den beabsichtigten Positionen. Die Identifizierung von Elektrodenpositionen in 3D ist jedoch fehleranfällig. Daher schlagen wir eine 2D-Transformation der Kopfhaut und der Elektroden vor, um die Überprüfung der tatsächlichen Elektrodenpositionen zu erleichtern. Zukünftige Studien sind jedoch erforderlich, um diesen neuartigen Ansatz zu validieren und die Ergebnisse mit der Datenextraktion aus 3D-Bildern zu vergleichen.

Bedeutung der Methode im Vergleich zu bestehenden anderen Methoden
Scalp-basierte Targeting-Ansätze (z. B. das 10-20 EEG-System⁴⁴) wurden bisher in der Mehrzahl der tDCS-Forschung verwendet. Dabei handelt es sich um die manuelle oder automatisierte Identifizierung von anatomischen Orientierungspunkten und zusätzliche Messungen (z. B. Kopfumfang, Berechnung von Schnittpunkten zwischen Orientierungspunkten), um die beabsichtigten Kopfhautpositionen der Elektroden zu bestimmen. Während dieser Ansatz die Kopfgröße der einzelnen Teilnehmer bis zu einem gewissen Grad berücksichtigt, vernachlässigt er andere Merkmale der Gehirn- und Schädelmorphologie, was zu einem Genauigkeitsverlust führt ^5,41,45. Die erhöhte Präzision, die mit MRT-gesteuerter Neuronavigation erreicht werden kann, wird im Abschnitt "Repräsentative Ergebnisse" dieses Protokolls veranschaulicht. In dieser Arbeit haben wir die Präzision des neuronavigierten Targetings anhand von Daten aus einer laufenden multizentrischen tDCS-fMRT-Studie quantifiziert und retrospektiv die Platzierungsgenauigkeit des neuronavigierten Targetings mit einem kopfhautbasierten Ansatz verglichen. Darüber hinaus untersuchten wir den Grad der Elektrodenverschiebung während der fMRT. Die Hauptergebnisse des empirischen Teils dieses Protokolls waren, dass (1) das neuronavigierte Targeting der kopfhautbasierten Elektrodenplatzierung überlegen ist, mit einer um etwa 40 % höheren Präzision auf der Grundlage der^L-2-Norm; und (2) es gab eine minimale Drift der Elektroden während der fMRT-Sitzungen, was unterstreicht, dass die implementierten technischen und verfahrenstechnischen Schritte zur Fixierung der Elektroden (d. h. Kappe, Abstandshalter, aufblasbare Kissen) erfolgreich waren.

Grenzen und zukünftige Anwendungen der Methode
Es gibt mehrere einschränkende Faktoren für die Verwendung des in diesem Protokoll beschriebenen Ansatzes. So erfordert beispielsweise die Optimierung der beabsichtigten Elektrodenpositionen durch Computermodellierung, neuronavigiertes Targeting und die Verifizierung von Elektroden den Zugang zu strukturellen MRT-Daten, spezifisches technisches Know-how und kostspielige Geräte, die möglicherweise nicht verfügbar sind. Daher ist dieser Ansatz auf spezialisierte Forschungszentren beschränkt, die Studien durchführen, die eine hohe räumliche Präzision der Stromabgabe erfordern (z. B. experimentelle Studien in neurotypischen Populationen, die kausale Gehirn-Verhaltens-Beziehungen untersuchen, oder computergestützte Modellierungsstudien, die Dosis-Wirkungs-Beziehungen untersuchen). In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, dass die Validität der MRT-basierten Strommodellierung bei Patienten mit Kopfoperationen oder progressiven Läsionen verringert sein kann, was bei der Anwendung der in diesem Protokoll beschriebenen Methoden auf klinische Populationen berücksichtigt werden muss.

Darüber hinaus zielt die Optimierung der Elektrodenpositionen durch Computermodellierung und neuronavigierte Platzierung in diesem Protokoll darauf ab, die anatomische Präzision zu maximieren. Wie oben erwähnt, sind andere Möglichkeiten des individualisierten Targetings möglich (einschließlich invasiver Ansätze, die auf bestimmte klinische Populationen beschränkt sind⁴⁶), und die anatomische Präzision impliziert nicht notwendigerweise die funktionelle Relevanz des stimulierten Bereichs. Letzteres würde eine Lokalisierungsaufgabe (entweder auf der Ebene des einzelnen Teilnehmers oder der Gruppe) erfordern, die vor der tDCS-fMRT erworben wurde, um funktionell relevante Hirnregionen für das neuronavigierte Targeting zu identifizieren. Darüber hinaus muss in der zukünftigen Forschung die funktionelle Relevanz der Elektrodenverschiebung für Verhaltens- und neuronale Funktionen ermittelt werden, einschließlich eines direkten Vergleichs der Effekte zwischen fokalen und konventionellen Montagen.

Zu beachten ist, dass Computersimulationen auf der anatomischen Präzision der aus der MRT gewonnenen (halb-)automatisierten Gewebesegmentierungen beruhen und das elektrische Feld auf der Grundlage von Annahmen über die elektrische Leitfähigkeit verschiedener Gewebeklassen abschätzen ^5,47. Um die Genauigkeit von Rechenmodellen zu erhöhen, ist es daher unerlässlich, diese Annahmen zu validieren und die Genauigkeit der Segmentierung zu bewerten. In diesem Zusammenhang gibt es neue Methoden zur Untersuchung der tDCS-induzierten Stromflussleitfähigkeit von Hirngewebe während gleichzeitiger tDCS-MRT-Messungen, darunter die Magnetresonanz-Stromdichte-Bildgebung (MRCDI) und die Magnetresonanz-Elektroimpedanz-Tomographie (MREIT)^5,48,49. Diese Ansätze haben das Potenzial, tDCS-Simulationen des elektrischen Feldes zu validieren und die Berechnung der individuellen Stromdosis zu optimieren. Die Kombination solcher optimierten computergestützten Modellierungsansätze mit neuronavigiertem tDCS wird wahrscheinlich die Präzision und Effektivität von tDCS in experimentellen und klinischen Kontexten in naher Zukunft verbessern.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Brainsight Neuronavigationssystem	Brainsight; Rogue Research Inc., Montré al, Kanada
CR-5 Pro Hochtemperatur-3D-Drucker	CREALITY, Shenzhen, China
DC-STIMULATOR MC	NeuroConn GmbH, Ilmenau, Deutschland	https://www.neurocaregroup.com/technology/dc-stimulator-mc
EMLA Cream 5%	Aspen, Dublin, Irland
MAGNETOM Vida 3T, syngo_MR_XA50 Software	Siemens Healthineers AG, Forchheim, Deutschland
Polaris-Kamera	Polaris Vicra; Northern Digital Inc., Waterloo, Kanada
Ten20 leitfähige EEG-Paste	Weaver and Company, Aurora, USA
TPU 3D-Drucker-Filament	SUNLU International, Hong-Kong, China
Beispiel für Alternativen
Ingenia 3.0T (MR-Scanner)	Phillips, Amsterdam, Niederlande
Localite TMS Navigator (Neuronavigationsgeräte)	Localite, Bonn, Deutschland
Neural Navigator (Neuronavigationsgeräte)	Soterix, New Jersey, USA
PEBA 3D-Drucker-Filament	Kimya, Nantes, Frankreich
PLA 3D-Drucker-Filament	Filamentworld, Neu-Ulm, Deutschland
StarStim (Stimulator)	Neuroelektrik, Barcelona, Spanien