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Methodenartikel

Entwicklung eines präklinischen Inhalationsmodells zur Prüfung von verdampften Cannabisdestillaten

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DOI:

10.3791/68094

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30. Mai 2025

 ,  ,  , 
1Meakins-Christie Laboratories, 2Translational Research in Respiratory Diseases Program at the Research Institute of the McGill University Health Centre, McGill University, 3Department of Pathology, McGill University, 4Department of Bioresource Engineering, McGill University, 5Department of Medicine, McGill University, 6Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Cannabis-Destillat-Vape-Patronen sind batteriebetriebene Geräte, die Extrakte mit hohen Konzentrationen von Cannabinoiden aerosolisieren. Das Fehlen etablierter präklinischer Modelle für diese Produkte stellt eine Herausforderung bei der Untersuchung ihrer physiologischen Wirkungen dar. Um diese Lücke zu schließen, wurde ein standardisiertes präklinisches Inhalations-Mausmodell für verdampfte Cannabisdestillate entwickelt.

Zusammenfassung

Trotz ihrer wachsenden Popularität sind Cannabis-Vape-Produkte nach wie vor zu wenig erforscht. Cannabis-Vape-Patronen werden mit batteriebetriebenen Geräten verwendet, die Cannabisblütenextrakte aerosolisieren, die hohe Konzentrationen von Cannabinoiden wie THC enthalten. Diese Art von Produkten sind allgemein als Cannabisdestillate bekannt. Die Wirksamkeit dieser Produkte stellt eine Herausforderung bei der Etablierung einer wirksamen Dosierung für präklinische Studien dar. Derzeit gibt es keine etablierten, standardisierten präklinischen Modelle, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Produkte analog zu den menschlichen Anwendungsmustern zu testen. Daher bleibt das In-vivo-Expositionsregime für Cannabisdestillate, das erforderlich ist, um physiologisch relevante Dosen im Vergleich zu dem, was beim Menschen erreicht wird, zu erreichen, unbestimmt. Um diese Lücke zu schließen, wurde ein standardisiertes präklinisches Mausmodell für die Inhalation von verdampften Cannabisdestillaten unter Verwendung eines computergesteuerten Verabreichungssystems entwickelt. Dieses Protokoll beschreibt die Verfahren zur Verabreichung von Cannabis-Vape-Destillaten unter Verwendung einer reglementierten Puff-Topographie an Mäuse durch einen reinen Nasenexpositionsturm. Methoden zur Überwachung des Verhaltens von Mäusen nach der Exposition und die Verwendung eines semiquantitativen ELISA zur Bestätigung der THC-Abgabe in den systemischen Blutkreislauf werden ebenfalls bereitgestellt. Dieses Protokoll wird die Untersuchung der pulmonalen und systemischen Reaktionen auf Cannabis-Vape-Destillatprodukte durch Forscher ermöglichen, die daran interessiert sind, die Auswirkungen des Cannabis-Dampfens anhand realer Verabreichungsprotokolle zu untersuchen, und bietet damit die Möglichkeit einer rigorosen Sicherheits- und therapeutischen Bewertung.

Einleitung

Mit der weltweiten Legalisierung von Cannabis nimmt der Cannabiskonsum zu. Signifikante Veränderungen auf dem Cannabis-Einzelhandelsmarkt verbessern nicht nur die Zugänglichkeit, sondern treiben auch die Entwicklung und Produktion neuer Arten von Cannabisprodukten für den Konsumvoran 1. Vaporizer, die Cannabisprodukte ohne Verbrennung erhitzen, werden zu einer immer beliebteren Konsummethode 2,3. Zu den Verdampfern gehören Cannabis-Vape-Kartuschen, die die E-Zigaretten-Technologie nutzen, um Cannabisdestillate zu erhitzen und zu aerosolisieren. Diese Destillate werden aus der Cannabis sativa-Blüte extrahiert, um eine viskose Flüssigkeit mit hohen Konzentrationen an Cannabinoiden wie Δ 9-Tetrahydrocannabinol (THC), der primären psychoaktiven Komponente von Cannabis 4, herzustellen. Diese Geräte sind einfach zu bedienen und zu verbergen, was sie für unerfahrene Benutzer attraktiv macht5. In Kanada, wo Cannabis 2018 zu Freizeitzwecken legalisiert wurde, zeigen die erhaltenen Umfragedaten eine Zunahme der wahrgenommenen sozialen Akzeptanz des Verdampfens von Cannabis sowie einen signifikanten Anstieg der Verwendung von Cannabis-Vape-Stiften/-Patronen6.

Cannabiskonsumenten glauben möglicherweise, dass das Verdampfen von Cannabisdestillaten sicherer ist als das Rauchen der getrockneten Blüten in Form eines Joints, was zu ihrer steigenden Popularität beiträgt2. Trotz der möglichen Verringerung der Exposition gegenüber inhalierten Verbrennungsprodukten bei der Verwendung von Cannabis-Vape-Destillaten sind diese Produkte möglicherweise nicht risikofrei. Ein Problem ist die Exposition gegenüber hohen Dosen von Cannabinoiden, die in kommerziellen Vape-Patronen enthalten sind. Die getrockneten Cannabisblüten können mit bis zu 36% THC gekauft werden, während die THC-Konzentration in Cannabis-Destillat-Kartuschen bis zu 96%7 erreichen kann. Aerosole aus Cannabis-Destillat-Patronen enthalten etwa doppelt so hohe THC-Konzentrationen wie Cannabisrauch 8,9. Welche Auswirkungen diese erhöhten THC-Konzentrationen auf die Atemwege haben, ist bisher nicht bekannt. Darüber hinaus stellen die hohen THC-Konzentrationen eine Herausforderung bei der Etablierung einer wirksamen Dosierung für präklinische Studien an Mäusen dar, da eine übermäßige THC-Exposition selbst nachteilige Auswirkungen auf Mäuse haben kann10. Es ist wichtig, mit minimalen Expositionswerten zu beginnen und diese schrittweise zu erhöhen, bis physiologisch relevante Dosen erreicht sind, um sicherzustellen, dass diese Expositionen relevant sind.

Bisher gibt es keine Studien, die die möglichen Auswirkungen von inhalierten verdampften Cannabisdestillaten untersuchen. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass es keine standardisierten präklinischen Modelle gibt. Die Herausforderungen für die Forschung werden in Regionen, in denen diese Produkte nach wie vor illegal sind, verschärft, was die Forscher dazu veranlasst, eigene Destillate herzustellen, die kommerzielle Produkte möglicherweise nicht genau widerspiegeln11. Darüber hinaus erschwert die breite Palette der verfügbaren Produkte die Standardisierung. Um diese Lücke zu schließen, wurde diese Studie mit legalen, kommerziell erhältlichen Produkten initiiert, die für kanadische Verbraucher zugänglich sind. Produkte und Geräte, die im Ontario Cannabis Store als Topseller aufgeführt sind, wurden für die Verwendung ausgewählt. Das Ziel dieses Protokolls ist es, ein einfach anzuwendendes Expositionsschema für Mäuse zu etablieren, das THC-Dosen liefert, die mit physiologisch relevanten menschlichen Werten vergleichbar sind, und eine Grundlage für Forscher zu schaffen, um zusätzliche Studien über die respiratorischen und systemischen Wirkungen von verdampften Cannabisdestillaten durchzuführen.

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Protokoll

Die folgenden Verfahren wurden vom McGill University Institutional Animal Care Committee (Protokollnummer 8087) in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care (CCAC) genehmigt.

1. Vorbereitung der Ausrüstung

HINWEIS: Das folgende Protokoll gilt für das SCIREQ inExpose-System, das von der Software flexiWare 8 unterstützt wird.

  1. Stellen Sie sicher, dass alle Komponenten des Systems korrekt montiert sind, um dem in Abbildung 1A gezeigten Beispiel zu ähneln. Stellen Sie sicher, dass ein geschlossener Schlauch in die Pufferkammer der Puffpumpe eingeführt ist, um ein Auslaufen des Systems zu verhindern, wie in Abbildung 1B gezeigt.
  2. Schalten Sie das System ein und starten Sie die Software. Wählen Sie das Modul Experimentiersitzungen aus.
  3. Wählen Sie Neue Studie und definieren Sie die Versuchsgruppen und Probanden, die untersucht werden sollen. Wählen Sie die Versuchsvorlage aus, die dem gewünschten Expositionsschema entspricht.
  4. Füllen Sie im Fenster Sitzungseigenschaften den Abschnitt Operator aus, um die Gerätenutzung zu verfolgen.
  5. Um die Kalibrierung durchzuführen, wählen Sie den gewünschten Kanal aus und befolgen Sie die in der Betriebssoftware beschriebenen Schritte.
  6. (Kritischer Schritt) Um den Systemdurchflusstest durchzuführen, wählen Sie die gewünschte Pumpe aus und befolgen Sie die in der Betriebssoftware beschriebenen Schritte. Stellen Sie sicher, dass der Systemfluss auf den Rotameter gerichtet ist. Diese Kalibrierung soll sicherstellen, dass es keine Leckagen im System gibt. Wenn das System den Durchflusstest nicht besteht, reinigen Sie die Komponenten und Schläuche, bevor Sie den Test wiederholen.
  7. Brechen Sie Aufforderungen ab, um die Datenaufzeichnung zu starten, es sei denn, Sie sind bereit, das Experiment zu starten.

2. Erstellung von Puff-Profilen

  1. Erstellen Sie ein Bias-Flow-Profil von 2 l/min, um eine ausreichende Belüftung der Probanden während des gesamten Experiments zu gewährleisten. Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Technote 037: Ein Leitfaden zum Erstellen von Profilen in einem externen Dokument, das vom Hersteller erhältlich ist.
  2. Erstellen Sie einen Zug für E-Zigaretten-Profile. Weitere Informationen finden Sie in der Technote 037. In dem hier beschriebenen Protokoll wurde die Technote modifiziert, um ein Puffvolumen von 78 mL mit einer Puffdauer von 2,4 s und 1, 2 oder 4 Puffs/min zu liefern, wie zuvor veröffentlicht 12,13,14,15,16,17.

3. Vorbereitung der Tiere

  1. Für dieses Protokoll verwenden Sie sowohl männliche als auch weibliche C57BL/6-Mäuse im Alter von 10-12 Wochen und einem Gewicht von ca. 20-30 g. Gewöhnen Sie die Mäuse allmählich über einen Zeitraum von 3 Tagen an das System.
    1. Beginnen Sie die Akklimatisierung mit der Platzierung der Mäuse in der weichen Rückhaltevorrichtung und beginnen Sie dann mit der Bias-Strömung bei 2 l/min mit Raumluft über einen Zeitraum, der der Länge ihrer experimentellen Exposition entspricht. Verwenden Sie eine Eingewöhnungszeit von 10 Minuten, 20 Minuten oder 30 Minuten, um den hier beschriebenen experimentellen Expositionen zu entsprechen. Diese Schritte wurden unternommen, um stressbedingte Auswirkungen auf die interessierenden Ergebnisse zu minimieren.
    2. Um Tiere in weiche Fesseln zu setzen, ziehen Sie die Netzkomponente vollständig ein, halten Sie die gesamte Rückhaltevorrichtung vor das Tier und warten Sie, bis sich das Tier in die Kolbenkomponente bewegt hat.
    3. Vergewissern Sie sich, dass die Nase des Tieres in der Kolbenkomponente des Rückhaltesystems sichtbar ist, und befestigen Sie dann einen Bindeclip direkt hinter dem Tier, um ein Herausbewegen aus dem Rückhaltesystem zu verhindern.
      HINWEIS: Jüngere, kleinere Tiere können innerhalb des Rückhaltesystems leichter manövrieren, daher ist es wichtig zu überprüfen, ob ihre Nase außerhalb der Kolbenkomponente sichtbar bleibt.
  2. Wenn Sie mit Mäusen unterschiedlichen Geschlechts oder Genotyps arbeiten, sollten Sie die Verwendung von farbcodierten Bindeklammern in Betracht ziehen, um zwischen Tieren zu unterscheiden.

4. Exposition von Tieren

  1. Sechs fixierte Tiere werden in den Nur-Nasen-Turm des Expositionssystems gesetzt und die Bias-Strömung mit 2 l/min mit Raumluft eingeleitet, um einen ausreichenden Luftstrom zu gewährleisten.
  2. Klicken Sie im Aufgabendocker auf der rechten Seite des Bildschirms mit der rechten Maustaste auf das erstellte E-Zigaretten-Profil und wählen Sie dann Aufgabeneigenschaften aus.
  3. Geben Sie unter Pufffrequenz die gewünschte Frequenz ein, um einen Puff zu starten. Zum Beispiel erfordert ein 2-Puff/min-Regime eine Eingabe von 30 s. Klicken Sie auf OK und dann auf Ja, wenn die Software Sie um Bestätigung dieser Änderung bittet. Um dieses Puff-Regime für die zukünftige Verwendung zu speichern, folgen Sie am Ende der Sitzung den Anweisungen, um es als Vorlage zu speichern.
  4. Wenn Sie bereit sind, die Belichtung durchzuführen, doppelklicken Sie auf das erstellte und jetzt geänderte E-Zigaretten-Profil. Achten Sie darauf, einen Timer zu starten, um die Länge der Belichtung zu verfolgen.
  5. Um die Dosis über zunehmende Expositionslängen zu bewerten, führen Sie 10 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten Expositionen mit 1 Zug/min durch. Um die Erhöhung der Expositionsintensität zu bewerten, behalten Sie dann eine Belichtungsdauer von 10 Minuten bei und erhöhen Sie die Zugfrequenz auf 1 Züge/min, 2 Züge/min und 4 Züge/min.
  6. Nachdem die Belichtung abgeschlossen ist, wird der Bias-Flow erneut eingeleitet, während die Tiere in ihre Käfige zurückgebracht werden.
  7. Um die Tiere aus den Fesseln zu entfernen, lösen Sie den Bindeclip und ziehen Sie das Netz vollständig in den Kolben ein, so dass das Tier das Gestell von selbst verlassen kann. Wenn das Tier in der Rückhalteeinrichtung verharrt, ziehen Sie vorsichtig an seinem Schwanz, um zu signalisieren, dass es sich rückwärts aus der Rückhaltevorrichtung bewegen kann.

5. Test der Hypolokomotion

  1. Bringen Sie die Tiere unmittelbar nach der Exposition in eine Verhaltenstestsuite, um einen offenen Feldtest mit der ANY-Maze-Software durchzuführen. Um grundlegende Aufzeichnungen des Tierverhaltens durchzuführen, stellen Sie sicher, dass sie nur der Bias-Strömung ausgesetzt sind.
  2. Stellen Sie sicher, dass der Raum gut beleuchtet ist und minimieren Sie den Geräuschpegel, um unnötigen Stress für die Tiere zu vermeiden, da dies ihr Verhalten beeinflussen könnte.
  3. Öffnen Sie die Software, und wählen Sie Neues leeres Experiment aus. Wählen Sie auf der Registerkarte Protokoll oben auf dem Bildschirm die Option Element hinzufügen aus und klicken Sie dann in der Dropdown-Liste auf Neue Videoquelle , um die Kameraquelle hinzuzufügen, die für das Experiment verwendet werden soll.
  4. Wählen Sie im Menü auf der linken Seite des Bildschirms im Abschnitt Verfolgung die Option Gerät aus, um das offene Feld zu definieren, in dem das Tier platziert wird.
  5. Wählen Sie auf der Registerkarte Protokoll das Rechteckwerkzeug aus, um den offenen Feldbereich zu zeichnen und seine Abmessungen in die Software einzugeben.
  6. Wählen Sie im Menü auf der linken Seite des Bildschirms im Abschnitt Tracking die Option Tierfarbe aus, um anzugeben, ob das Tier heller oder dunkler als der Hintergrund ist. Diese Informationen helfen der Software, die Bewegung des Tieres genau zu verfolgen.
  7. Wählen Sie im Menü auf der linken Seite im Abschnitt Testen die Option Phasen aus, um die Testdauer für das Experiment anzugeben. Geben Sie eine Testdauer von 60 s ein.
  8. Definieren Sie auf der Registerkarte Experiment die experimentelle Behandlung und die Anzahl der Tiere pro Behandlung.
  9. Um den Test durchzuführen, klicken Sie nun auf die Registerkarte Tests . Platzieren Sie das Tier auf dem offenen Feld und klicken Sie auf die grüne Play-Schaltfläche über der Aufzeichnung des offenen Feldes, um den Test zu starten.
  10. Wählen Sie nach Abschluss des Tests im linken Menü im Abschnitt Analyse und Ergebnisse die Option Ergebnisse, Berichte und Daten aus, und wählen Sie Gesamtstrecke aus, um diese Informationen in den Bericht aufzunehmen.
  11. Um den Bericht zu erstellen, klicken Sie auf die Registerkarte Ergebnisse und exportieren Sie die Daten im gewünschten Format.

6. Entnahme von Serumproben

  1. 30 Minuten nach der Exposition die Tiere mit einer intraperitonealen Injektion von 250 mg/kg Avertin (2,2,2-Tribromethanol) anästhesieren. Um eine korrekte Betäubung zu gewährleisten, stimulieren Sie den Pedalrückzugsreflex, indem Sie die Haut zwischen den Zehen mit einer stumpfen Zange einklemmen. Sobald der Reflex vollständig verschwunden ist, wird das Tier tief genug betäubt, um durch Ausblutung durch Herzpunktion eingeschläfert zu werden. Der 30-Minuten-Zeitpunkt wird gewählt, um nach der Exposition maximale THC-COOH-Konzentrationen im Serumzu erreichen 18.
  2. Entnehmen Sie Blut durch Herzpunktion in Blutentnahmeröhrchen und zentrifugieren Sie dann 10 Minuten lang bei 10.000 x g , um das Serum zu trennen.
  3. Verwenden Sie Serumproben, um einen forensischen THC-ELISA durchzuführen, um den THC-COOH-Gehalt gemäß den Anweisungen des Herstellers und wie zuvor veröffentlicht zu quantifizieren19.

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Ergebnisse

Das ursprüngliche Ziel bestand darin, ein Expositionsregime zu bestimmen, das im Vergleich zum Menschen physiologisch relevante THC-Spiegel an das Blut abgeben kann. Daher bestand eine Schlüsselkomponente bei der Auswahl von Expositionsparametern darin, Merkmale zu verwenden, die menschliche Nutzungsmuster nachahmten20,21. Männliche und weibliche C57BL/6-Mäuse wurden 10 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten lang einem Pineapple Expre...

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Diskussion

Cannabis-Destillat-Vape-Produkte enthalten hohe Konzentrationen an Cannabinoiden, einschließlich bis zu 85% THC für das in diesem Protokoll verwendete Produkt. Da die Cannabisblüte derzeit nur einen THC-Gehalt von 36%7 erreicht, stellt die Potenz von Cannabis-Destillat-Vape-Produkten eine Herausforderung bei der Entwicklung eines Modells für die Inhalationsexposition dar. Ziel war es, ein Expositionsregime zu bestimmen, das Mäusen effektiv relevante Dosen von Cann...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit dieser Arbeit offenlegen müssen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch den Project Grant 162273 der Canadian Institutes for Health Research (CIHR) unterstützt. CJB wurde vom Fonds de Recherche du Québec-Santé (FRQS) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
2,2,2-TribromethanolSigma-AldrichT48402-5GAvertin
inExposeSCIREQsales@scireq.comwww.scireq.com
Microtainer Serum Separator TubesBD365967
Pax Era Vape PenPAXGekauft im Ontario Cannabis Store
Pineapple Express Pax PodGute VersorgungGekauft im Ontario Cannabis Store
SoftRestraintsSCIREQIX-XN1-SR-ALwww.scireq.com
THC Forensic ELISA KitNeogen131019

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