Forschungsartikel
Anhand der NHANES-Daten von 1999–2006 bewerten wir, wie ein zusammengesetzter Inflammation-Metabolismus-Index (CTI) mit Endometriose zusammenhängt, charakterisieren eine Risikoschwelle um CTI 8,53, vergleichen CTI mit anderen Entzündungsindizes und liefern ein reproduzierbares, erhebungsgewichtetes Protokoll mit interner Validierung für die Risikostratifizierung auf Populationsebene.
Endometriose ist eine häufige gynäkologische Erkrankung, die mit chronischer, niedriggradiger Entzündung einhergeht, doch die Diagnose wird oft verzögert, da die Symptome unspezifisch sind und die endgültige Bestätigung meist auf invasiven Verfahren beruht. Zusammengesetzte Indizes, die gemeinsam entzündliche und metabolische Störungen erfassen, können die Risikostratifizierung auf Populationsebene verbessern und eine frühere klinische Bewertung ermöglichen. Anhand von Querschnittsdaten von 1.805 Frauen im Alter von 20–54 Jahren in NHANES 1999–2006 (146 selbstberichtete Endometriose; 1.659 Kontrollgruppen) untersuchten wir survey-gewichtete Zusammenhänge zwischen einem C-reaktiven Protein–Triglyzerid–Glukose-Kompositindex und Endometrioserisiko. Eine von Umfragen gewichtete multivariable logistische Regression wurde verwendet, um Odds Ratios und 95%-Konfidenzintervalle für den als kontinuierliche Exposition modellierten Index und nach Quartilen zu schätzen. Eingeschränkte kubische Splines und stückweise Regression wurden angewandt, um nichtlineare Muster zu bewerten und potenzielle Schwellenwerte zu identifizieren. Um den inkrementellen Wert des Kompositindex zu kontextualisieren, verglichen wir seine Leistung mit etablierten Entzündungsindizes und mit Komponentenmarkern, einschließlich des C-reaktiven Proteins und des Triglyzerid-Glukose-Index, mithilfe von Empfänger-Operationscharakteristika-Analysen. Dieser Workflow bietet einen reproduzierbaren, auf Umfragen gewichteten analytischen Rahmen zur Bewertung von zusammengesetzten Entzündungs-Stoffwechsel-Indikatoren und deren Schwellenverhalten in Bezug auf das Endometrioserisiko.
Endometriose ist eine chronische, entzündungsbedingte gynäkologische Erkrankung, die schätzungsweise 5–10 % der Frauen im gebärfähigenAlter von 1 % betrifft. Die Diagnose hängt traditionell von laparoskopischer und histologischer Bestätigung ab, die zwar endgültig ist, aber invasiv und kostspielig ist und oft von vielen Jahren unspezifischer Symptome und wiederholter Konsultationen begleitet wird2. Epidemiologische Belege deuten darauf hin, dass das Intervall vom Symptombeginn bis zur Diagnose üblicherweise mehrere Jahre umfasst und in vielen Situationen fast ein Jahrzehnt betragen kann3. Diese diagnostischen Verzögerungen können Schmerzen verschlimmern, die Lebensqualität verringern und das Risiko von Unfruchtbarkeit erhöhen, was die Notwendigkeit weniger invasiver Ansätze unterstreicht, die eine frühere Risikostratifizierung unterstützen und eine rechtzeitige klinische Bewertung auslösenkönnen 4.
Entzündung und metabolische Dysregulation sind beide mit der Entstehung und dem Fortschreiten der Endometriose verbunden. Das C-reaktive Protein (CRP) spiegelt systemische, niedriggradige Entzündungen wider, während Triglyzerid-Glukose-(TyG)-Indizes Insulinresistenz und metabolischen Stress erfassen. Der C-reaktive Protein–Triglyzerid–Glukose-Kompositindex (CTI) integriert diese entzündlichen und metabolischen Achsen in eine einzige Metrik und kann daher das systemisch-inflammatoriske-metabolische Milieu umfassender darstellen als jeder einzelne Parameter5. Frühere Arbeiten haben CTI mit kardiometabolischen Erkrankungen, Krebsverläufen und psychosozialer Gesundheit in Verbindung gebracht und ihr Potenzial als multisystemischer Risikoindikator6 hervorgehoben. Eine aktuelle NHANES-basierte Studie hat ebenfalls einen Zusammenhang zwischen CTI und Endometriose berichtet, was darauf hindeutet, dass CTI in gynäkologischen Kontexten relevant sein könnte7.
Trotz dieser aufkommenden Belege begrenzen mehrere Lücken die Interpretation und Reproduzierbarkeit. Bestehende Arbeiten haben keinen transparenten, schrittweisen Workflow bereitgestellt, der mit rohen NHANES-Variablen beginnt und explizit dokumentiert, wie CTI berechnet, wie Kovariaten codiert werden und wie Umfragedesign-Funktionen in die gewichtete Regression integriert werden. Darüber hinaus haben frühere Analysen nicht konsistent geklärt, ob CTI über seine Bestandteile hinausgehende Informationen (CRP und TyG) liefert, noch haben sie systematisch nichtlineare Dosis-Response-Muster und Schwellenwerte mit reproduzierbaren Modellierungsoptionen charakterisiert. Schließlich wurde die Stabilität der CTI-bezogenen Assoziationen über unabhängige NHANES-Zyklen hinweg nicht explizit bewertet, was Unsicherheit über die Robustheit der nicht überlappenden Stichproben lässt.
Dementsprechend nutzt die vorliegende Studie einen großen, national repräsentativen Datensatz, um zu bewerten, ob CTI unabhängig mit dem Endometrioserisiko assoziiert ist, um Dosis-Wirkungs- und potenzielle Schwellenwerte zu charakterisieren und diskriminierende Leistungen über CTI, konventionelle Entzündungsindizes und CTI-Komponentenmarker zu vergleichen. Durch explizite Dokumentation eines End-to-End-Analyse-Workflows und die Durchführung interner Validierung mit nicht überlappenden NHANES-Zyklen zielt diese Arbeit darauf ab, ein reproduzierbares Protokoll bereitzustellen und die am besten vertretbare Rolle der CTI als Risikostratifizierungsmerkmal innerhalb epidemiologischer und Multi-Biomarker-Bewertungsstrategien zu klären, anstatt als eigenständiger Diagnosetest.
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Das NHANES-Protokoll wurde vom Research Ethics Review Board des National Center for Health Statistics (NCHS) genehmigt, und von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche informierte Zustimmung eingeholt. Diese Arbeit war eine Sekundäranalyse von de-identifizierten Daten zur öffentlichen Nutzung; daher war keine zusätzliche institutionelle ethische Genehmigung erforderlich. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.
1. Studiendesign und Datenquelle
Diese Studie wurde als Sekundäranalyse von NHANES durchgeführt, einer Reihe von querschnittsbasierten, national repräsentativen Umfragen, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt und vom NCHS Research Ethics Review Board überwacht werden. Die öffentlich genutzten NHANES-Datensätze wurden vollständig freigegeben und zur sekundären Analyse abgerufen. Daten aus den Zyklen 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 und 2005–2006 wurden verwendet.
Für jeden Zyklus wurden öffentliche NHANES-Komponentendateien heruntergeladen, darunter (i) demografische Dateien mit der Teilnehmerkennung (SEQN) und den Umfragedesignvariablen, (ii) Reproductive Health Fragebogendateien mit Endometriose-Selbstbericht und (iii) Laborakten, die für die Berechnung des Composite-Index erforderlich sind (C-reaktives Protein, Triglyzeride und Nüchternplasmaglukose). Untersuchungs-/Anthropometriedateien (z. B. Körpermassindex) und Labormessungen, die für Vergleichsindizes erforderlich sind (z. B. Neutrophile, Lymphozyten, Thrombozyten), wurden zusätzlich bei der Analyse dieser Indizes erhoben. Innerhalb jedes zweijährigen Zyklus wurden Komponentendateien mittels SEQN zusammengeführt, und der zusammengeführte Datensatz wurde überprüft, um einen Datensatz pro SEQN sicherzustellen. Anschließend wurden Datensätze auf Zyklusebene angehängt, um die kombinierte Analysedatei von 1999–2006 zu erstellen.
Die analytische Stichprobe war auf Frauen im Alter von 20 bis 54 Jahren beschränkt. Teilnehmer wurden ausgeschlossen, wenn der Endometriosestatus fehlte, wenn Kompositenindexkomponenten (C-reaktives Protein, Triglyzeride oder Nüchternplasmaglukose) fehlten oder wenn essentielle Kovariaten, die für das vollständig angepasste Modell benötigt werden, im Rahmen einer Komplettfallstrategie fehlten. Komplexe Erhebungsdesignvariablen (Schichten und primäre Stichprobeneinheiten) wurden beibehalten, ebenso wie die für Analysen mit Fastenmessungen erforderlichen Labor-Substichprobengewichte. Wenn mehrere NHANES-Zyklen kombiniert wurden, wurden Mehrzyklengewichte gemäß der NHANES-Analyseanleitung erstellt, indem das 2-Jahres-Teilstichprobengewicht durch die Anzahl der kombinierten Zyklen geteilt wurde, und die resultierenden Gewicht-, Strata- und PSU-Variablen wurden in allen Analysen angewendet. Die Schritte zur Ein- und Ausschlussfolgerung von Teilnehmern wurden in einem Flussdiagramm dokumentiert (Abbildung 1).
2. Definition von Endometriose
Der Endometriose-Status wurde anhand des Fragebogens zur reproduktiven Gesundheit definiert: "Wurde Ihnen jemals von einem Arzt oder einem anderen Gesundheitsfachmann gesagt, dass Sie Endometriose haben?" Teilnehmer, die mit "Ja" antworteten, wurden als Endometriose-Fälle klassifiziert, und diejenigen, die mit "Nein" antworteten, wurden als Kontrollgruppen eingestuft. Da diese Definition auf Selbstbeurteilung und nicht auf laparoskopischer oder histologischer Bestätigung basierte, wurde eine mögliche Fehlklassifikation als Studienbeschränkung berücksichtigt.
3. Definition des Composite Index (CTI)
Der C-reaktive Protein-Triglyzerid-Glukose-Kompositindex wurde operationalisiert, um gemeinsam systemische Entzündungen und metabolische Störungen widerzuspiegeln. Labormessungen von C-reaktivem Protein (mg/L), Triglyzeriden (mg/dL) und nüchternder Plasmaglukose (mg/dL) wurden aus NHANES-Laborakten extrahiert. Der Triglyzerid-Glukoseindex wurde als natürlicher Logarithmus von [Triglyzeriden × nüchternden Plasmaglukose/2] berechnet. CTI wurde mit folgender Formel berechnet: CTI = 0,412 × ln(CRP) + TyG. Höhere CTI-Werte deuten auf eine höhere kombinierte Belastung durch niedriggradige Entzündungen und Insulinresistenz8 hin.
Wenn C-reaktive Proteinwerte vor der Log-Transformation behandelt werden mussten (z. B. Werte bei oder unterhalb des Detektionsgrenzwerts), wurde eine einzige vorgegebene Regel über alle Zyklen hinweg konsequent angewendet und dokumentiert, um die Replikabilität zu unterstützen (zum Beispiel das Ersetzen nicht-positiver Werte durch den kleinsten positiven messbaren Wert, der vor der Logaritam-Transformation beobachtet wurde). Quartilschnittpunkte wurden aus der gewichteten Verteilung der vollständigen analytischen Stichprobe bestimmt und konsistent auf kategorische Analysen angewendet, wobei Quartil 1 als Referenzkategorie diente.
4. Kovariaten
Kovariaten wurden vorbestimmt, um Störungen auf Grundlage epidemiologischer Überlegungen und früherer Literatur zu mindern. Demografische Variablen umfassten Alter, Rasse/Ethnie, Bildungsniveau und Familienstand. Lebensstilvariablen umfassten Rauchvorgeschichte (≥100 Zigaretten im Leben vs. <100) und Alkoholkonsum (≥12 Getränke/Jahr vs. <12). Die Komorbiditätsanamnese umfasste selbstberichtete Bluthochdruck, Diabetes, Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und Krebs. Anthropometrische und laborbezogene Variablen umfassten den Body-Mass-Index, Hämoglobin, Neutrophilenzahl, Lymphozytenzahl und Thrombozytenzahl; Diese Messgrößen unterstützten auch die Berechnung von komparatorischen Entzündungsindizes – wo anwendbar (z. B. Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis, Thrombozyten-Lymphozyten-Verhältnis, systemischer Immun-Entzündungsindex, systemischer Inflammationsreaktionsindex). Fortpflanzungsvariablen (z. B. Schwangerschaft und Parität) wurden, sofern verfügbar, in den ausgewählten Zyklen einbezogen und gemäß der NHANES-Dokumentation kodiert. Kategorikale Kovariaten wurden vor der Modelleingabe in Indikatorvariablen umgewandelt.
Da das C-reaktive Protein ein Bestandteil des zusammengesetzten Index war, wurde es in multivariablen Regressionsmodellen nicht als unabhängige Kovariate eingetragen, um Überanpassung und Kollinearität zu vermeiden. Stattdessen wurden das C-reaktive Protein und der Triglyzerid-Glukose-Index als Vergleichsmarker in den Diskriminierungsanalysen bewertet.
5. Statistische Analyse
Alle Analysen berücksichtigten das komplexe NHANES-Umfragedesign, um national repräsentative Schätzungen zu erstellen. Das Umfragedesign wurde durch die Verknüpfung des mehrzykligen Teilstichprobengewichts, der Strata und der PSU-Variablen mit dem analytischen Datensatz spezifiziert. Kontinuierliche Variablen wurden als gewichtete Mittelwerte mit Standardabweichungen zusammengefasst, und kategoriale Variablen als gewichtete Zählungen und Prozentsätze. Die Ausgangsmerkmale wurden zwischen Fällen und Kontrollgruppen mit für NHANES geeigneten Umfrageverfahren verglichen, und die Ausgangsmerkmale wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Zusammenhänge zwischen dem Composite-Index und Endometriose wurden mittels survey-gewichteter logistischer Regression bewertet. Drei sequentielle Modelle wurden angepasst, um die Anpassung zu demonstrieren: ein unangepasstes Modell, ein Modell angepasst für Alter und Rasse/Ethnie sowie ein vollständig angepasstes Modell mit demografischen Faktoren, Lebensstilvariablen, Komorbiditätsgeschichte, anthropometrischen/laborbezogenen Kovariaten und Variablen der Fortpflanzungsgeschichte. Der zusammengesetzte Index wurde sowohl kontinuierlich (pro 1-Einheitszuwachs) als auch kategorisch (Quartile mit Quartil 1 als Referenz) analysiert, und Regressionsschätzungen wurden in Tabelle 2 zusammengefasst. Der lineare Trend über Quartile wurde getestet, indem jedem Quartil sein gewichteter Medianwert zugewiesen und dieser Term kontinuierlich modelliert wurde.
Nichtlineare Dosis-Antwort-Beziehungen wurden mit survey-gewichteten eingeschränkten kubischen Splines mit vorgegebener Knotenplatzierung bewertet, und Spline-Kurven wurden in Abbildung 2 dargestellt. Schwellenwerte wurden mittels von Umfragegewichteter segmentierter (stückweise) logistischer Regression bewertet, indem die Modellanpassung zwischen segmentierten und Ein-Steigungs-Spezifikationen verglichen wurde, und die geschätzten Wendepunkt- und Steigungsparameter auf jeder Seite des Wendepunkts wurden in Tabelle 3 angegeben.
Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Effektmodifikation anhand vorgegebener Faktoren (z. B. Altersgruppe, Rasse/Ethnie, Bildungsniveau, Familienstand und ausgewählter Lebensstilfaktoren) zu untersuchen. Die Interaktion wurde getestet, indem Kreuzprodukt-Begriffe zwischen dem kontinuierlichen zusammengesetzten Index und den Untergruppenindikatoren in den umfragend gewichteten Rahmen einbezogen wurden, und Untergruppenassoziationen wurden in Abbildung 3 zusammengefasst.
Die diskriminierende Leistung wurde mittels Analysen der Empfänger-Betriebseigenschaften auf Basis modellvorhergesagter Wahrscheinlichkeiten bewertet, die aus survey-gewichteten logistischen Modellen abgeleitet wurden. Flächenabschätzungen unter der Kurve wurden für den zusammengesetzten Index, häufig verwendete Entzündungsindizes und Komponentenmarker ermittelt, und AUC-Zusammenfassungen wurden in ergänzender Tabelle 1 bereitgestellt; ein erweiterter ROC-Vergleich wurde in ergänzender Abbildung 1 dargestellt.
Fehlende Daten wurden mittels vollständiger Fallanalyse behandelt, nachdem Teilnehmer mit fehlendem Endometriosestatus, fehlenden Composite-Index-Komponenten oder fehlenden essentiellen Kovariaten, die für das vollständig angepasste Modell erforderlich sind, ausgeschlossen wurden. Bei einer Robustheitsbewertung wurde für Kovariaten mit Fehlverhalten unter einem vordefinierten Imputationsmodell multiple Imputation angewendet, und imputierte Schätzungen wurden mit vollständigen Fallschätzungen verglichen.
Die Analysen wurden mit R (Version 4.4.1) und zusätzlicher Statistiksoftware durchgeführt, wie in der Materialübersicht aufgeführt. Wichtige Pakete, die für Vermessungsinferenz, Spline-Modellierung, segmentierte Regression und ROC-Schätzung verwendet wurden, wurden aufgezeichnet, und Sitzungsinformationen (Betriebssystem- und R-Sitzungsdetails) wurden zur Unterstützung der Replikation beibehalten.
6. Endpunkt und Ausgaben des Verfahrens
Der analytische Workflow galt als abgeschlossen, sobald der harmonisierte Mehrzyklus-Datensatz mit den vorgegebenen Einschluss-/Ausschlusskriterien (Abbildung 1) erstellt wurde, der zusammengesetzte Index und Kovariate gemäß dokumentierten Regeln generiert und die vorgegebenen Umfragegewichtete Regressions-, Nichtlinearitäts-/Schwellenwertbewertungs-, Untergruppen- und Diskriminierungsanalysen unter derselben Umfragedesignspezifikation durchgeführt wurden. Die Hauptergebnisse dieses Workflows wurden als Basiszusammenfassung (Tabelle 1), Regressionsschätzungen über sequentielle Anpassungsmodelle (Tabelle 2), Schwellenmodellparameter (Tabelle 3), Spline-Visualisierung (Abbildung 2), Untergruppenzusammenfassung (Abbildung 3) und Diskriminierungszusammenfassungen (ergänzende Tabelle 1 und ergänzende Abbildung 1) organisiert.
7. Interne unabhängige Validierung
Die interne unabhängige Validierung wurde durchgeführt, indem der kombinierte Datensatz in eine Derivationskohorte und eine nicht überlappende Validierungskohorte basierend auf NHANES-Zyklen aufgeteilt wurde. Teilnehmer aus den Zyklen 1999–2000 und 2001–2002 wurden der Herleitungskohorte zugeordnet, und Teilnehmer aus den Zyklen 2003–2004 und 2005–2006 der Validierungskohorte. Die gleichen Inklusions-/Ausschlusskriterien, die Berechnung des zusammengesetzten Indexes, die Kovariatenkodierungsregeln und die Umfragegewichtungsstrategie wurden innerhalb jeder Kohorte unabhängig voneinander angewendet.
Innerhalb der Ableitungskohorte wurden survey-gewichtete logistische Regressionsmodelle mit der vollständig angepassten Spezifikation angepasst. Die in der Hauptanalyse verwendeten Verfahren zur Nichtlinearität und Schwellenwertbewertung wurden in der Herleitungskohorte angewandt, und die Diskriminierung wurde mit ROC/AUC-Methoden auf Basis modellvorhergesagter Wahrscheinlichkeiten bewertet. Die gleiche Modellierungsstrategie wurde dann in der Validierungskohorte wiederholt, ohne Variablendefinitionen, Codierungsregeln oder Gewichtungsspezifikationen zu ändern. Ableitungs-versus-Validierungs-Schätzungen wurden als Kohorten-zu-Kohorte-Vergleich von Assoziationsschätzungen (Abbildung 4) und als Ableitungs-versus-Validierungs-ROC-Kurven (Abbildung 5) zusammengefasst, mit entsprechenden numerischen Zusammenfassungen in Tabelle 4.
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Basismerkmale
Insgesamt wurden 1.805 Frauen in die Analyse eingeschlossen, von denen 146 (8,1 %) eine Endometriosediagnose angaben und 1.659 (91,9 %) nicht. Frauen ohne Endometriose bildeten die Kontrollgruppe. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Frauen mit Endometriose waren älter als die Kontrollgruppen (40,7 ± 8,3 gegenüber 36,8 ± 9,6 Jahren, P < 0,001). Die Verteilung von Rasse/Ethnie unterschied sich z...
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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben. Künstliche Intelligenz-Tools (einschließlich großer Sprachmodelle) wurden ausschließlich zur Sprachverbesserung und zur Verbesserung der Klarheit verwendet. Alle Analysen, Entscheidungen zum Studiendesign, Interpretation und endgültige Formulierungen wurden von den Autoren erstellt und überprüft, die die volle Verantwortung für die Genauigkeit und Integrität des Manuskripts übernehmen.
Diese Studie wurde vom Jiangsu Vocational College of Medicine School – Local Collaborative Innovation Project (Grant Nr. 202491016) unterstützt.
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