Methodenartikel

In vivo Telemetrie zur Aufzeichnung langfristiger kardiovaskulärer Parameter, Temperatur und Aktivität in Rückenmarksverletzungsrattenmodellen

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DOI:

10.3791/69714

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2. Januar 2026

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1Spinal Cord & Brain Injury Research Center, College of Medicine, University of Kentucky, 2Department of Physiology, College of Medicine, University of Kentucky, 3Department of Biomedical Engineering, Northwestern University, 4Division of Laboratory Animal Resources, University of Kentucky

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieser Artikel stellt ein Schritt-für-Schritt-Protokoll zur Platzierung eines in vivo telemetrischen Implantats in der absteigenden Aorta von Ratten vor, das eine kontinuierliche und langfristige Überwachung der kardiovaskulären Parameter, der Körperkerntemperatur und der Tieraktivität vor und nach schwerer hochthorakaler Rückenmarksverletzung ermöglicht.

Zusammenfassung

Eine hochstufige Rückenmarksverletzung (SCI) oberhalb des thorakalen Niveaus 6 (T6) stört die autonome Funktion und trägt zu sekundären Komplikationen bei, einschließlich Schwankungen von Blutdruck, Herzfrequenz und Temperatur. Bei Ratten bietet die Platzierung telemetrischer Implantate in der absteigenden Aorta eine robuste Methodik zur Bewertung verschiedener kardiovaskulärer Parameter wie systolischem und diastolischem Druck, mittlerem arteriellem Druck und Herzfrequenz. Auch die Körperkerntemperatur und die Tieraktivität können nach dem Einsetzen des telemetrischen Implantats aufgezeichnet werden. Eine Ratte mit einem telemetrischen Implantat wird auf der Empfängerplatte aufbewahrt, die an ein Computersystem angeschlossen ist, um verschiedene Parameter aufzuzeichnen. Kontinuierliche Langzeitaufzeichnungen in definierten Zeitintervallen ermöglichen die Quantifizierung verletzungsbedingter physiologischer Störungen, einschließlich Tag-Nacht-Variationen der kardiovaskulären Funktion. Der Vergleich von Vor-Verletzungs- (Baseline-) und Nach-Verletzungs-Aufzeichnungen ermöglicht es Forschern, den Einfluss von SCI auf diese physiologischen Kennzahlen zu bewerten. Dieses Methodikpapier beschreibt ein detailliertes, schrittweises Verfahren zur telemetrischen Implantation in der absteigenden Aorta (unter Verwendung von Mono-Okklusion der Arterie) der Ratte sowie kontinuierliche Telemetrie-Aufzeichnungen nach schwer hohem Thorax (T3) SCI. Wir besprechen die Herausforderungen, die bei diesem Vorgang typischerweise auftreten, sowie einen speziellen Abschnitt zur Fehlerbehebung. Auch der Datenerfassungsprozess mit der Ponemah-Software und ihre verschiedenen Anwendungen werden diskutiert. Ratten zeigen SCI-assoziierte kardiovaskuläre, Temperatur- und Aktivitätsauffälligkeiten, und telemetrische Implantate sind effektive Geräte, um diese Komplikationen nach der Verletzung zu untersuchen und mögliche Behandlungen zu bewerten.

Einleitung

Traumatische Rückenmarksverletzung (SCI) beeinträchtigt sensorische und motorische Funktionen und stört die kardiovaskuläre sowie thermische Regulation 1,2,3,4. Verletzungen auf oder über dem T6-Niveau stören die supraspinale Kontrolle der autonomen Funktion und führen zu starken Veränderungen verschiedener kardiovaskulärer Reaktionen, darunter beeinträchtigte Barorezeptorreflexe, Blutdruckdysregulation, Herzfrequenzvariabilität (Bradykardie oder Tachykardie), Thermodysregulation und verminderte motorische Aktivität 3,5,6,7,8,9,10 . Diese Auffälligkeiten werden sowohl in der akuten als auch in der chronischen Verletzungsphasebeobachtet 2,3. Aufgrund altersbedingter demografischer Veränderungen im Laufe der Jahre ist die kardiovaskuläre Dysfunktion zu einer der Hauptursachen für Sterblichkeit und langfristige Morbidität bei Personen mit SCI 9,11 geworden. Die akute Phase der Verletzung verursacht einen neurogenen Schock, der oft durch Hypotonie und Bradykardie aufgrund sympathischer Störung9 gekennzeichnet ist, aber bei Personen mit Verletzungen über T6-Niveau12,13 auch zu Hypertonie führen kann. Während der chronischen Phase erleiden diese Personen häufig autonome Dysreflexie (AD) und orthostatische Hypotonie (OH)5. AD ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, definiert als ein plötzlicher, episodischer Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBP) von 20–40 mmHg über dem Ausgangswertvon 14,15. Betroffene können eine Reihe von Symptomen erleben, darunter hämmernde Kopfschmerzen, Hautröten, Schwitzen, Nasenverstopfung, Pilokerektion, Angst und verschwommenes Sehen 13,14,16. Unbehandelt kann AD das SBP auf bis zu 300 mm Hg erhöhen, was potenziell zu Krampfanfällen, Schlaganfällen, Herzinfarkt oder plötzlichem Todführen kann (17,18). OH ist durch einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks (BP) gekennzeichnet, wenn man von der Rücklage oder Sitzposition in das Stehen wechselt, was möglicherweise zu Schwindel, Schwindel oder Ohnmacht führen kann. Klinisch wird er definiert als ein anhaltender Abfall des systolischen Blutdrucks von mindestens 20 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks (DBP) von mindestens 10 mmHg innerhalb von 3 Minuten nach dem Stehenvon 19,20. Daher ist die chronische Phase sowohl durch Hypertonie- als auch durch Hypotonie-Episoden bei Personen mit schwer-hohem thorakalem SCI gekennzeichnet. Ein detailliertes Verständnis der kardiovaskulären Physiologie, der Schwankungen der Kerntemperatur und der Aktivität in Tiermodellen ist entscheidend, um gezielte Interventionen zur Behandlung autonomer Dysfunktion sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach der Rückenmarksverletzung zu entwickeln.

Die Platzierung eines telemetrischen Implantats in der absteigenden Aorta ermöglicht eine effiziente Aufzeichnung der Auswirkungen von SCI auf den systolischen und diastolischen Blutdruck, den mittleren arteriellen Druck (MAP), die Herzfrequenz, die Körperkerntemperatur und die Aktivität in Nagetiermodellen experimenteller SCI. Das Verständnis der robusten und sensiblen Methodik für die Einsetzung telemetrischer Implantate ist entscheidend, um zuverlässige physiologische Daten nach SCI zu erhalten. Telemetrische Techniken zur Blutdruckmessung bieten mehrere Vorteile über nicht-telemetrische Techniken (z. B. die Tail Cuff-Technik). Zu den Vorteilen gehören kontinuierliche und Echtzeitüberwachung, reduzierte stressbedingte Artefakte, verbesserte Datengenauigkeit und Reproduzierbarkeit, verbessertes Tierwohl sowie Eignung für kleine oder empfindliche Modelle wie Krankheitsmodelle, trächtige Tiere und Neugeborene 21,22,23. Aufgrund dieser Vorteile erleichtern telemetrische Techniken die experimentelle Reproduzierbarkeit und erhöhen die translationale Relevanz in der SCI-Forschung, indem sie die Modellierung menschenähnlicher autonomer und neuronaler Reaktionen bei ungebremsten, frei bewegenden Tieren ermöglichen.

Das vorliegende Manuskript bietet eine detaillierte, schrittweise Methodik zur Telemetrie-Implantation der absteigenden Aorta24, gefolgt von einem schweren SCI-Ingriff mit hoher thorakaler Prellung 25,26. Es zeigt, wie verschiedene kardiovaskuläre, Kerntemperatur- und Verhaltensparameter mit Ponemah-Software aufgezeichnet werden können. Das Manuskript beschreibt außerdem die Herausforderungen des Verfahrens und bietet mögliche Lösungen an. Darüber hinaus werden die verschiedenen Anwendungen der In-vivo-Telemetrie in der SCI-Forschung hervorgehoben.

Protokoll

Eine ethische Genehmigung wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of Kentucky eingeholt, und die Verfahren wurden streng unter Einhaltung der Protokollrichtlinien eingehalten. Erwachsene weibliche Wistar-Ratten (11–13 Wochen, 250–300 g, n = 3) wurden in der Tieranlage der Abteilung für Labortiere (University of Kentucky, USA) unter standardisierten Unterbringungsbedingungen (12/12 Licht: Dunkelzyklus, Luftfeuchtigkeit 30%–70 %, Temperatur 22 ± 2 °C) mit Futter und Wasser ad libitum untergebracht.Die Reagenzien und die verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Chirurgischer Eingriff zur Einsetzung telemetrischer Implantate

HINWEIS: Die Platzierung des telemetrischen Implantats wurde von Rabchevsky et al. angepasst und weiter optimiert, um Komplikationen und Sterblichkeit zu minimieren24. Die Dauer der Anästhesie und der Voroperation beträgt etwa 10 Minuten. Die telemetrische Einnistungsoperation variiert zwischen 15 und 30 Minuten. Bauch- und Hautschnittverschluss sowie postoperative Pflege dauern 15–20 Minuten. Die gesamte Dauer der telemetrischen Implantatimplantation beträgt 40–60 Minuten. Die Reagenzien und die für die telemetrische Implantation verwendeten Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

  1. Voroperation und Vorbereitung auf den Operationstisch
    1. Autoklaven-Operationsinstrumente, 16-lagige Mullschwämme, Applikatoren mit Baumwollspitzen und Okklusionsfäden. Füllen Sie die Druckkatheterspitze des telemetrischen Implantats mit Gel mit einer Spritze.
    2. Sterilisieren Sie die Implantate, indem Sie sie jeweils 24 Stunden nacheinander in Waschmittel, Kaltsteriant und 0,9 % Natriumchlorid eintauchen.
    3. Lassen Sie das Implantat in 0,9 % Natriumchlorid in einem Schlauch mit der Implantatnummer untertauchen.
    4. Legen Sie ein Heizkissen auf den Operationstisch und stellen Sie sie auf 37-38 °C ein. Decken Sie das Heizkissen mit chirurgischen Unterpolstern ab, gefolgt von sterilen Handtüchern, um während des Eingriffs ein steriles Feld zu erhalten.
  2. Anästhesie und präoperative Behandlung
    1. Betäuben Sie die Ratte mit Isofluran (3%–4 %) und halten Sie die Anästhesie bei 2 % mit einem elektronischen Low-Flow-Verdampfer.
    2. Vor der Operation verabreichen Sie Buprenorphin (0,02 mg/kg; Analgetikum), Meloxicam (1 mg/kg; entzündungshemmend) und 5 ml 0,9 % Normalsalzlösung subkutan. Tragen Sie gleitende Gel auf beide Augen auf, um eine Hornhautdehydrierung zu verhindern.
  3. Vorbereitung der Operationsstelle, Schnitt und absteigende Aortenexposition
    1. Rasieren Sie den Bauchbereich von 1 cm oberhalb der Harnröhrenöffnung bis zur Mitte des Bauches mit einem elektrischen Rasierer. Reinigen Sie die freiliegende Haut dreimal mit Alkohol-Kompressen, gefolgt von der Anwendung des antiseptischen Povidon-Jods. Setzen Sie eine Press-and-Seal-Barriere auf das Tier und schneiden Sie eine kleine Öffnung, um die Operationsstelle freizulegen.
    2. Machen Sie einen 4,5–5 cm breiten Hautschnitt in der Mitte 1–1,5 cm oberhalb der Harnröhrenöffnung und führen Sie anschließend einen Bauchschnitt durch. Sichern Sie die viszeralen Organe mit sterilisierten, mit Kochsalzlösung getränkten 16-lagigen Mullschämmen. Verwenden Sie Metallretraktoren, um die Organe weiter zu sichern und die Sicht auf die zu bedienende Region zu erhalten.
    3. Verwenden Sie zwei feine Pinzetten (Mikrodissektions-Pinzette und Spiegel-Lack-Pinzette), um die Fettkörper sanft zu trennen und die absteigende Aorta und Vena cava freizulegen. Halte eine Pinzette stabil, um die Fettkörper zu halten, und benutze die andere zum Sezieren.
  4. Stumpfe Dissektion und Okklusion
    1. Führen Sie eine stumpfe Dissektion mit der oben genannten Pinzette etwa 0,5 cm unterhalb der Nierenarterie (die als Orientierungspunkt dient) durch, um die absteigende Aorta von der Vena cava zu trennen. Zusätzlich sollte die absteigende Aorta von den darunterliegenden Fettkörpern getrennt werden, um Platz für das Einführen einer schrägen Zange zu schaffen.
    2. Führe eine schräg geschlagene Zange unter die absteigende Aorta durch den dissektionierten Raum zwischen Aorta und Vena cava, um sicherzustellen, dass der Okklusionsfaden hindurchgehen kann.
    3. Führen Sie einen sterilen 4-0-Seidenfaden unter die absteigende Aorta durch den dissektionierten Raum und sichern Sie beide Enden des Fadens mit einem Hämostat.
    4. Lassen Sie einen anderen Versuchsleiter den Hämostat etwa in einem 45-Grad-Winkel halten und Winkelanpassungen vornehmen, um den Blutrückfluss zu minimieren oder zu eliminieren.
    5. Vorübergehend wird die absteigende Aorta proximal zum Katheter-Einführungspunkt am Punkt der Trennung der absteigenden Aorta und der Höhlenvene monokulausiert.
  5. Einsetzen und Sichern des Implantats
    1. Entfernen Sie das Implantat von 0,9 % Natriumchlorid, untersuchen Sie die Druckkatheterspitze auf Luftblasen oder Lücken und fügen Sie vor dem Einsetzen Gel hinzu, falls vorhanden.
    2. Durchbohren Sie die obere Wand der absteigenden Aorta mit einer verdrehten 21-G-Nadel, wie im Video gezeigt, und setzen Sie die Druckkatheterspitze (Durchmesser der Spitze 0,74 mm) des telemetrischen Implantats ein. Wenn die Druckkatheterspitze nicht in die Aorta eintritt, führen Sie sie mit einem Venenpickel an der Stichstelle.
    3. Führen Sie die Katheterspitze 1,5–2 cm in die absteigende Aorta ein. Reinigen Sie das Blut rund um die Einführungsstelle und tragen Sie einige Tropfen Gewebekleber auf, um das Implantat zu sichern und Blutungen zu verhindern. Überprüfen Sie vor dem Weitergehen auf Blutverlust.
    4. Verankern Sie den Implantatkörper subkutan, leicht von der Schnittstelle entfernt, an der Bauchwand, indem Sie die Nahtrippe mit nicht absorbierbaren Nähten nähen, um während des gesamten Experiments Stabilität sicherzustellen.
  6. Bauchwand und Schnittverschluss
    1. Schließen Sie die Bauchwand mit absorbierbaren Nähten in einem unterbrochenen Muster mit quadratischen Knoten. Schließe die Haut mit einer indirekten, kontinuierlichen Nahttechnik.
    2. Reinigen Sie den Schnittbereich mit Wasserstoffperoxid, um eventuelle Blutrückstände zu entfernen. Anschließend wird eine Povidon-Jod-Lösung aufgetragen und anschließend eine dreifache Antibiotikumcreme mit Polymyxin-B-Sulfat, Bacitracin-Zink und Neomycin-Sulfat aufgetragen, um die Heilung zu erleichtern.
  7. Postoperative Pflege
    1. Unmittelbar nach der Operation wird das Antibiotikum Enrofloxacin (5 mg/kg) subkutan injiziert. Setzen Sie die Ratte in einen Hauskäfig mit einem Heizkissen darunter, liegend positioniert, bis sie sich von der Narkose erholt hat.
      HINWEIS: Die meisten Tiere erholen sich sofort von der Narkose, aber einige brauchen 5–10 Minuten.
    2. Sobald die Ratte wach ist, legt ihr für 3 Tage ein E-Halsband an, um das Beißen der Bauchnähte zu verhindern.
    3. Zur Thermoregulation halten Sie das Tier mindestens 24-72 Stunden auf Alpha-Pads in einem Erholungskäfig mit einem Wasserheizkissen bei 37-38 °C darunter. Stellen Sie die Hälfte des Käfigs auf das Heizkissen, damit die Tiere sich bei Bedarf von der Hitze entfernen können.
    4. Geben Sie postoperative Medikamente subkutan: Buprenorphin und Meloxicam (zweimal täglich für 3 Tage) sowie Enrofloxacin (einmal täglich für 5 Tage) zur Behandlung von Schmerzen, Entzündungen und Infektionen. Versorgen Sie Nahrung und Wasser ad libitum.

2. Chirurgischer Eingriff bei thorakaler (T3) Prellungsverletzung

HINWEIS: Das T3-Prellungsverfahren wurde von Squair et al.26 adaptiert. Die Gesamtdauer des T3-Prellungsverletzungseingriffs beträgt etwa 40–45 Minuten. Die für die T3-Prellungs-SCI benötigten Materialien sind in der Materialtabelle aufgeführt. Führen Sie die T3-Prellung mindestens zwei Wochen nach der Telemetrie-Implantation durch. Das zweiwöchige Zeitfenster wurde auf Basis der Beobachtungen optimiert, dass die meisten Tiere sich von chirurgischem Stress erholen und innerhalb von 7–10 Tagen wieder den Ausgangsdruck erreichen. Allerdings brauchen manche Tiere etwas länger.

  1. Vorbereitungen vor der Operation
    1. Betäuben Sie die Ratte mit intraperitonealem Ketamin (80 mg/kg) und Xylazin (7 mg/kg). Vor der Operation werden Buprenorphin (0,02 mg/kg), Meloxicam (1 mg/kg) und 5 ml 0,9 % Kochsalzlösung subkutan verabreicht.
    2. Die dorsale Oberfläche wird vom Halswirbelbereich bis zur mittleren Thoraxregion mit einem elektrischen Rasierer abgeschnitten. Reinigen Sie die Haut dreimal mit Alkohol-Prep-Pads, gefolgt von der Anwendung einer 5%igen Povidon-Jod-Lösung. Verwenden Sie schmierendes Augengel, um eine Hornhautdehydrierung zu verhindern.
    3. Legen Sie die Ratte auf ein Heizkissen mit chirurgischen Unterpolstern, die mit sterilen Vorhängenhandtüchern bedeckt sind, wie es beim telemetrischen Eingriff der Fall ist.
  2. Schnitt, stumpfe Dissektion und Laminektomie
    1. Identifizieren Sie den T2-Stachelfortsatz anhand seines markanten dorsalen Stachels und markieren Sie ihn. Mache einen dorsalen Mittellinienschnitt von C8 bis T5 und sichere den Bereich mit Muskelretraktoren.
    2. Führen Sie eine stumpfe Sektion mit feinen, kleinen Scheren und einer Kurette durch die oberflächliche und tiefe paraspinale Muskulatur durch. Vermeiden Sie eine venöse Koronamortis um T4/T5 während der Dissektion, da eine Beschädigung zum sofortigen Tod des Tieres führen kann.
    3. Führen Sie eine T3-Laminektomie durch, um das T3-Spinalsegment freizulegen.
  3. Rückenmarksprellung
    1. Sichern Sie das Tier an den Wirbelsäulenprozessen T2 und T4 mit einer Allis-Zange auf der IH-Impactor-Stufe.
    2. Richten Sie die Impaktorspitze mit dem 3D-Koordinatensystem über der Mittellinie aus, um einen genauen Mittellinientreffer zu gewährleisten. Stellen Sie die Parameter nach Bedarf ein (Kraft = 400 kdyn mit 5 s Verweilzeit).
  4. Schnittverschluss und postoperative Pflege
    1. Nähen Sie die paraspinalen Muskeln mit absorbierbaren Nähten und versiegeln Sie die Schnittstelle mit Klammern. Entfernen Sie alle Blutrückstände in der Nähe des Schnittbereichs mit Wasserstoffperoxid.
    2. Anschließend wird eine Povidon-Jod-Lösung aufgetragen und anschließend eine dreifache Antibiotikumcreme mit Polymyxin-B-Sulfat, Bacitracin-Zink und Neomycin-Sulfat aufgetragen, um die Heilung zu erleichtern. Enrofloxacin (5 mg/kg) subkutan unmittelbar nach der Verletzung verabreichen. Stelle die Ratte auf Alpha-Pads in Erholungskäfige mit Wärmekissen darunter.
    3. Bieten Sie postoperative Pflege an, einschließlich Buprenorphin und Meloxicam (zweimal täglich für 3 Tage) sowie Enrofloxacin (einmal täglich für 5 Tage). Die Blase manuell entleeren (Crede-Manöver). Versorgen Sie Nahrung und Wasser ad libitum.

3. Einstellungen zum Aufzeichnen und Exportieren von Daten

HINWEIS: Die Einstellungen zur Erfassung und Exportierung von Herz-Kreislauf-, Körperkerntemperatur, Tieraktivitätsparametern sowie Vor- und Nach-SCI mit der Ponemah-Software (Version 6.51) werden erwähnt.

  1. Datenaufzeichnung
    1. Um die verschiedenen Parameter aufzuzeichnen, klicken Sie unter dem Reiter Experiment auf Erstellen und beschriften Sie das Experiment.
    2. Gehe zum Hardware-Reiter, klicke auf APR-Konfiguration bearbeiten, wähle APR aus und klicke auf Hinzufügen , um es in den verfügbaren Bereich zu verschieben. Klicken Sie dann im Hardware-Tab auf PhysioTel/HD MX2-Konfiguration bearbeiten , um den MX-2 auszuwählen, klicken Sie auf Hinzufügen und bestätigen, dass er im linken Panel erscheint.
      1. Füge Implantate, die verschiedenen Tieren aus dem Implantatinventar auf der rechten Seite zugewiesen sind, auf das mittlere Panel hinzu. Die Anzahl der hinzugefügten Implantate hängt von der Anzahl der mit dem System verbundenen Empfängerplatten ab. Klicken Sie auf jedes hinzugefügte Implantat (mit der Tiernummer beschriftet) im linken Panel und verbinden Sie es mit einer anderen Empfängerplatte. Speichere und verlasse es, sobald alle Verbindungen hergestellt sind.
    3. Gehe zum Reiter Einrichten und wähle dann Experiment-Einrichtung, klicke auf Seite aktivieren und dann auf den schwarzen Hintergrund. Wählen Sie das Subjekt, fügen Sie Druck auf das Etikett hinzu, ändern Sie das Gerät auf mmHg, stellen Sie die niedrigen und hohen Werte ein und wählen Sie eine Farbe zur Darstellung von Blutdruckspuren.
    4. Gehe zum Reiter Einrichten und wähle dann Tier-Einrichtung. Klicken Sie auf die Tiernummer, wählen Sie das Geschlecht und die Art aus und klicken Sie dann auf Druck, um die Parameter zu aktivieren. Wenn die Herzfrequenz angezeigt werden muss, klicken Sie auf Herzfrequenz. Wende Kanaleinstellungen auf ähnliche Kanäle an und klicke dann auf OK. Dies öffnet ein Fenster mit verschiedenen Implantaten, die vertikal angeordnet sind.
    5. Klicken Sie oben auf "Alle kontinuierlich ", um die Blutdruckmessungen auf dem Bildschirm zu visualisieren.
  2. Datenexportierung
    1. Beginnen Sie damit, zum Reiter Experiment zu navigieren, auf Öffnen zu klicken und die Daten aus dem vorgesehenen Ordner auszuwählen.
    2. Gehe zum Reiter Aktion, klicke auf Überprüfung beginnen und wähle die Betreffnummer, gewünschte Signaltypen und Zeitspanne aus, indem du die gewünschten Ergebnisse ansiehst. Beachten Sie, dass die Software bis zu 3 GB Daten gleichzeitig exportiert. Die Daten können durch Einstellung der Protokollierungsrate im Aktionstab abgeleitet werden, der bestimmt, wie die Daten segmentiert werden (in Sekunden, Minuten oder Stunden).
    3. Sobald die Auswahl getroffen ist, klicken Sie auf den Reiter Datei , wählen Sie dann Markierte Abschnitte speichern und anschließend abgeleitete Daten speichern.
    4. Gehen Sie schließlich zum Reiter Aktionen und klicken Sie auf Sitzung schließen , um den Datenexport zu beenden.

Ergebnisse

Die Platzierung eines telemetrischen Implantats in der absteigenden Aorta ermöglicht die Messung der autonomen Dysreflexie und verschiedener kardiovaskulärer Parameter, darunter systolischer Blutdruck (SBP), diastolischer Blutdruck (DBP), mittlerer arterieller Druck (MAP) und Herzfrequenz (HR), vor und nach SCI. Das Implantat misst außerdem die Körperkerntemperatur und -aktivität. Der Vergleich von Daten vor und nach der Verletzung zeigt, wie kardiovaskuläre Ergebnisse, Temperatur und Aktivität nach SCI beeinflusst werden. Abbildung 1 zeigt das experimentelle Design (Abbildung 1A-C) und repräsentative Endpunkte, einschließlich autonomer Dysreflexie (Abbildung 1D), kardiovaskuläre Parameter einschließlich systolischem Blutdruck (SBP; Abbildung 1E (i)), diastolischer Blutdruck (DBP; Abbildung 1E (ii)), mittlerer arterieller Druck (MAP; Abbildung 1E (iii)) und Herzfrequenz (HR; Abbildung 1E (iv)), Körperkerntemperatur (Abbildung 1E (v)) und tierische Aktivität (Abbildung 1E (vi)), prä- und postrückenmarksverletzung (Abbildung 1E). Um die Nutzung von Tieren zu minimieren, stammen die Daten in Abbildung 1 aus einer laufenden Studie mit weiblichen Ratten; das gleiche Verfahren kann jedoch auch bei männlichen Ratten angewendet werden.

Das repräsentative Diagramm in Abbildung 1D zeigt den systolischen Blutdruck 1 Minute vor dem Reiz, während des Reizes, und 1 Minute nach der Anwendung bei Ratten mit T3-Prellungsverletzung nach 8 Wochen nach SCI mittels kolorektaler Dehnung (CRD). CRD verwendet das Einführen eines Ballonkatheters in den After der Ratte, um denRektum 24 zu stimulieren. Der Ballon wird aufgeblasen, sobald sich die Basislinie stabilisiert, und der Reiz wird für 1 Minute angewendet. Ein Anstieg von mindestens 20 mm Hg SBP während der Stimulation gegenüber dem Ausgangs-SBP (vor der Stimulation) zeigt die Entwicklung von AD in der chronischen Verletzungsphase (8 Wochen).

Die Grafiken in Abbildung 1E vergleichen die Aufnahmen, die 48 Stunden vor der T3-Prellungsverletzung und während der ersten beiden Tage nach der Verletzung (48 Stunden nach der Verletzung) gemacht wurden. Nach SCI zeigen Grafiken erhöhten Blutdruck, angezeigt durch erhöhte SBP, DBP und MAP (Abbildung 1E (i), (ii), (iii)). Die Ergebnisse nach dem SCI zeigten erhöhte Herzfrequenzschwankungen (Abbildung 1E (iv)), Unregelmäßigkeiten der Kerntemperatur (Abbildung 1E (v)) und verminderte Aktivität (Abbildung 1E (vi)). Zusätzlich störte SCI die Tag-Nacht-Rhythmen bei SBP, DBP, MAP, PULS, Kerntemperatur und Aktivität.

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Abbildung 1: Schaltplan der Telemetrie-Implantatplatzierung und Anwendung nach einer schwer hohen thorakalen (T3) Prellungsverletzung. Einsetzen eines in vivo telemetrischen Implantats in die absteigende Aorta einer Ratte (A), gefolgt von schwerer Hochthorakal-(T3-)Prellungsverletzung mit einem IH-Impaktor (Kraft = 400 kdyn mit 5-s-Verweilzeit) 2 Wochen später (B). Repräsentationsaufbau der telemetrischen Aufzeichnung unter Verwendung eines computergestützten Überwachungssystems mit Ponemah-Software (C). Repräsentative Spur (Daten mit einer Erfassungsrate von 2 Sekunden) weiblicher Ratten mit autonomer Dysreflexie (AD) 8 Wochen nach Rückenmarksverletzung (SCI). Die grüne gestrichelte Linie zeigt einen 1-minütigen Stimulus (CRD) (D) an, und einen repräsentativen Stundenmittelwert für den systolischen Blutdruck (SBP) von 48 H. i. (SBP), ii. Diastolischer Blutdruck (DBP), III. mittlerer arterieller Druck (MAP), IV. Herzfrequenz (Herzfrequenz), v. Körperkerntemperatur (Körperkerntemperatur) und vi. Aktivität vor und nach SCI (E). Die unschattierten und schattierten Bereiche stehen für 12-Stunden-Licht- bzw. 12-Stunden-Dunkelzyklen. "0" zeigt Lichter an, und "12" zeigt Lichter aus. Die Fehlerbalken stellen den Mittelwert ± SEM (n = 3) dar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Diskussion

Das Platzieren eines telemetrischen Implantats in der absteigenden Aorta bietet eine zuverlässige Methode zur Messung kardiovaskulärer Parameter, Körperkerntemperatur und Tieraktivität. Telemetrie bietet klare Vorteile gegenüber nicht-telemetrischen Techniken. Es ermöglicht die Datenerhebung von wachen, frei bewegenden Tieren und eliminiert die störenden Effekte der Anästhesie, die Blutdruck und Herzfrequenz verändern kann– 21,27. Im Gegensatz zu nicht-telemetrischen Methoden verhindert Telemetrie thermische und tierische Belastungen und sorgt für genaue kardiovaskuläre Messungen23,28. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz, Kerntemperatur und Aktivität über Wochen oder sogar Monate, während nicht-telemetrische Verfahren nur intermittierend 21,28,29 anzeigen. Insgesamt bietet die telemetrische Überwachung eine höhere Genauigkeit und Präzision als nicht-telemetrische Ansätze27.

Telemetrische Methoden verringern physischen und physiologischen Stress, bewahren natürliches Verhalten und stellen die Einhaltung der Tierschutzrichtliniensicher. Ihre hohe Präzision und geringere Variabilität im Vergleich zu nicht-telemetrischen Techniken verringern die Anzahl der benötigten Tiere und erhöhen die statistische Stärkeauf 21,23. Telemetrie bietet auch einen starken translationalen Wert in der Wirkstoffforschung und der kardiovaskulären Forschung, da die Daten den physiologischen Reaktionen des Menschen sehr ähneln28. Insgesamt ist der telemetrische Ansatz überlegen und ethisch vorzuziehen gegenüber nicht-telemetrischen Methoden.

Die Platzierung von telemetrischen Implantaten in der absteigenden Aorta von Ratten bietet für die SCI-Forschung mehrere Vorteile gegenüber der Platzierung in der Halsschlagader oder Oberschenkelarterien, die als alternative Implantatstellen in Tiermodellen dienen. Als großes zentrales Gefäß liefert die absteigende Aorta stabile und repräsentative Messungen von Blutdruck und Herzfrequenz – entscheidende Indikatoren zur Beurteilung der Herz-Kreislauf-Dysfunktion nach SCI30,31. Die Einnistung an dieser Stelle minimiert die Beeinträchtigung des Blutflusses der Gliedmaßen und verringert das Risiko für Ischämie und andere Komplikationen, die oft mit der Platzierung der peripheren Arterie einhergehen. Es ermöglicht außerdem eine kontinuierliche Überwachung der basalen kardiovaskulären Parameter und autonomer Dysreflexie, beides entscheidend in der SCI-Forschung24. Ein Implantat in der Oberschenkelarterie kann die Durchblutung der ipsilateralen Hintergliedmaße beeinträchtigen, was die experimentellen Ergebnisse und das Tierwohlbeeinträchtigen kann 32,33. Obwohl technisch einfacher, birgt die Einnistung der Halsschlagader Risiken wie Schlaganfall oder neurologische Komplikationen aufgrund ihrer Nähe zum Gehirnkreislauf, was in Studien zu peripheren kardiovaskulärenEffekten unerwünscht ist. Daher bietet die Einnistung in der absteigenden Aorta eine verlässliche Stelle, minimiert lokale Komplikationen und erhöht sowohl die experimentelle Strenge als auch den translationellen Wert der von bewussten, frei bewegenden Tieren gesammelten Daten. Beim Einsetzen von telemetrischen Implantaten in der absteigenden Aorta treten mehrere häufige Herausforderungen auf.

Durch Versuch und Irrtum wurde das Verfahren optimiert, um folgende Hindernisse zu überwinden: (1) Bauchentzündung: Eine Bauchentzündung wurde bei Ratten sowohl im akuten als auch in chronischen Stadien nach einer telemetrischen Implantatoperation beobachtet. Um dem entgegenzuwirken, wurde ein postoperatives Regime mit dem Schmerzmittel Buprenorphin und dem entzündungshemmenden Meloxicam durchgeführt, was zu einer geringeren Inzidenz der Bauchentzündung führte. Früher entwickelten in jeder Kohorte einige Tiere aufgeblähte, feste Bauchmuskeln und starben schließlich. Während der Implantatentnahme enthielt die Bauchhöhle oft klare Flüssigkeit oder in manchen Fällen bräunliche Flüssigkeit mit stechendem Geruch. Dieses Regime reduzierte die Entzündungsrate um etwa 70 % bis 80 % im Vergleich zu Tieren, die ohne Operation operiert wurden; (2) Starke Blutungen während der Dissektion der absteigenden Aorta aus der Vena cava: Verwenden Sie feine Pinzetten (Mikrodissektionspinzette und Spiegel-Finish-Pinzette), um die absteigende Aorta sanft von der Vena cava mittels stumpfer Dissektion (Halten und Reißen) zu trennen. Vermeiden Sie es, zwischen beiden mit einer Schere oder einer Klinge zu schneiden, da dies durch einen Riss des darunterliegenden Gefäßes zu starken Blutungen führen kann; (3) Einsetzen des telemetrischen Implantats in die oberflächliche Schicht: Während des absteigenden Aorten-Piercings sollte sichergestellt werden, dass die Nadel alle drei Schichten der oberen Wand durchquert und nicht nur die oberflächliche Schicht. Blut nach dem Piercing deutet darauf hin, dass alle Schichten der Oberwand durchstochen sind. Das telemetrische Implantat zeichnet nicht richtig auf, wenn der Druckkatheter nur in der oberflächlichen Schicht eingesetzt wird; (4) Einsetzen der falschen Katheterlänge: Verwenden Sie während und/oder nach dem Einsetzen des Implantats ein Mikroskop, um sicherzustellen, dass der Druckkatheter den Okklusionsfaden überquert. Das Implantat funktioniert nicht richtig, wenn die eingesetzte Katheterlänge nicht korrekt ist; (5) Blutaustritt durch absteigende Aorta: Nach dem Einsetzen des Implantats werden 30–45 Sekunden gelassen, damit der Klebstoff trocknet. Dies stellt sicher, dass das Piercing in der absteigenden Aorta vollständig versiegelt ist und nicht blutet. Schließen Sie sich wieder ab, wenn es zu leichten Blutungen durch Blutfluss kommt. Vermeiden Sie es, die Druckkatheterspitze des Implantats zu ziehen, während Sie den Körper an die Seite der Bauchwand nähen, da dies Blutungen verursachen kann; (6) Ratten, die Bauchnähte entfernen: Ratten können beißen und Nähte entfernen, was zu Haut- und inneren Organschäden führt. Um dies zu verringern, verwenden Sie ununterbrochene Nähte mit einem quadratischen Knoten, um die Bauchwand zu schließen. Für den Hautverschluss werden intradermale kontinuierliche Nähte angebracht, um den Zugang des Tieres zu den Nähten und Knoten zu minimieren. Trage 3 Tage nach der Operation ein E-Halsband an, um den Zugang weiter einzuschränken. Stellen Sie sicher, dass der Sitz eng sitzt, aber nicht einschränkend, indem Sie einen Zeigefinger zwischen Halsband und Hals der Ratte legen; (7) Hintergliedmaßenischämie: Zuvor war die Aorta an zwei Stellen verstopft: eine an der absteigenden Aorta 0,5 cm unterhalb der Nierenarterie und eine weitere oberhalb der Iliaca-Bifurkation. Die Bi-Occlusion-Technik half, die Arterie straff zu halten, ermöglichte eine sanftere Implantation und begrenzte den Rückfluss der Blutung. Allerdings führte dies bei einigen Tieren zu einer Hintergliedmaßenischämie, wenn die Kathetereinführung nicht schnell erfolgte. Derzeit wird eine Mono-Okklusion 0,5 cm unterhalb der Nierenarterie durchgeführt, die die Hintergliedmaßenischämie bei Ratten effektiv beseitigt. Bei Biokklusion wurden etwa 20 % bis 30 % Ischämie beobachtet, während Monookklusion die Hintergliedmaßen-Ischämie vollständig beseitigte.

Anwendungen

Telemetrische Implantate (HD-S10) sind magnetisch aktivierte Geräte, die dazu entwickelt wurden, verschiedene physiologische Parameter in Kleintiermodellen aufzuzeichnen. Die Platzierung dieser Implantate in der absteigenden Aorta ist eine präzise und zuverlässige Methode zur kontinuierlichen hämodynamischen Überwachung bei ungebundenen, unbefriedigten und frei bewegenden Tieren. Diese Methodik ermöglicht es präklinischen Forschern, Echtzeitbewertungen verschiedener kardiovaskulärer Parameter, Temperatur und Tieraktivität im Kontext der Krankheitsmodellierung durchzuführen, wie etwa SCI, Wirksamkeitsbewertung von Medikamenten und tägliche Veränderungen autonomer Funktionsparameter. Forscher können umfassende physiologische Daten aus einem einzigen telemetrischen Implantat in einem Tier gewinnen, die sowohl akute als auch chronische Zeitpunkte abdecken, was diese Technik effizient macht. Abbildung 1 hebt diese Telemetrieanwendung sowie andere derzeit im Labor verwendete Anwendungen hervor.

Hämodynamische Parameter, darunter SBP, DBP und MAP, können sowohl in akuten als auch in chronischen Perioden erfasst werden. Die Überwachung des 24/7-Ruhe-Aktivitätsrhythmus kann als verlässlicher Indikator für die akuten Auswirkungen von SCI34 dienen. Die gleichzeitige Herzfrequenzüberwachung ermöglicht die Erkennung von Herzfrequenzvariabilität, einschließlich Tachykardie und Bradykardie. Der Vergleich von Blutdruck- und Herzfrequenzschwankungen vor und nach der SCI ermöglicht es Forschern, zu verstehen, wie sich die kardiovaskuläre Physiologie nach einer Verletzung verändert. Ein robuster täglicher Rhythmus in kardiovaskulären Parametern, Kerntemperatur und Aktivität ist wichtig für die Aufrechterhaltung der physiologischen Homöostase und der allgemeinen Gesundheit. Veränderungen der täglichen Körperkerntemperatur deuten ebenfalls auf eine beeinträchtigte Thermoregulation nach SCI34 hin. Es ist gut belegt, dass SCI ein Ganzkörpersyndrom ist. Daher ermöglicht die Einbeziehung telemetrisch basierter Ergebnisse den Forschern, umfassende Aktivitätsdaten nach dem SCI über die lokomotorische Erholung hinaus zu sammeln, die typischerweise isoliert bewertet wird.

Es gibt jedoch bestimmte Einschränkungen dieser Technik, die berücksichtigt werden müssen. Die Platzierung einer telemetrischen Sonde in der absteigenden Aorta ist ein komplizierter Eingriff und erfordert daher mikrochirurgische Expertise. Das Implantat kann sich später aus verschiedenen Gründen lösen, darunter Fehlbehandlung während der Blasenexpression bei SCI-Ratten, Infektionen, Gewebereizungen oder innere Gerinnselbildung. Die kardiovaskuläre Aufzeichnung wird beeinträchtigt, falls eines davon auftritt; Die Daten sollten ausgeschlossen werden. Außerdem können die grundlegenden kardiovaskulären Daten beeinträchtigt werden, wenn eine Ratte sich nicht richtig erholt. Die telemetrische Einrichtung und Implantate sind teuer und erfordern spezielle Software und Ausrüstung zur Datenerfassung. Eine schwere SCI kann möglicherweise zu einer erhöhten Sterblichkeit führen; Daher ist eine sorgfältige Planung der Tierzahlen notwendig, um die gesamte statistische Stärke der Studie zu erhalten.

Insgesamt ist die Beurteilung kardiovaskulärer Dysfunktionen, Kernkörpertemperatur und Aktivität mittels Telemetrie nach SCI über akute und chronische Perioden hinweg entscheidend, um die Auswirkungen einer Verletzung auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit, das allgemeine Wohlbefinden und die Planung möglicher Interventionen zu verstehen.

Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Die Veröffentlichung wurde durch R01 NS116068, das Craig H Nielsen Foundation Fellowship for SK (CHNF 1341200) und das CNS-Metabolismus (CNS-Met) COBRE (P20 GM148326) der University of Kentucky ermöglicht. Wir möchten der Abteilung für Labortierressourcen (DLAR) für ihre Unterstützung und Zusammenarbeit danken.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Schräg gewinkelte PinzetteDumont Chirurgen, SchweizS& T 00571Telemetrische Chirurgie
Absorbierbare Nähte (5-0), MonofilamentCovidien LLC, USAUM-213Telemetrische und T3-Chirurgie
Actril KältesterilantMinntech Nierensysteme, USAP/N 78270-000Telemetrische Chirurgie
Künstliche TränenHenry Schein, USANDC 11695-6832-1Telemetrische und T3-Chirurgie
BuprenorphinHospira, Inc., USA 0409-2012-32Telemetrische und T3-Chirurgie
Applikatoren mit BaumwollspitzenVWR Nordamerika, USA89031-272Telemetrische und T3-Chirurgie
BrilleWorld Precision Instruments, USA503753T3-Operation
E-CollarHenry' s Fresh and Healthy Pet Food, USARC404 VS- mittelTelemetrische Chirurgie
Elektrischer RasiererRemington, USA  HC-5855Telemetrische und T3-Chirurgie
EnrofloxacinNorbrook Laboratories Limited, Großbritannien555529-154-01Telemetrische und T3-Chirurgie
Fisch-(Mikro-Adson-)ZangeF.S.T, Deutschland11006-12Telemetrische und T3-Chirurgie
SpurschwämmeDukal corporation, USADUK4162Telemetrische und T3-Chirurgie
Haemo-Sol-WaschmittelHaemo-Sol International, USA026-050Telemetrische Chirurgie
Halsey-NadelhalterF.S.T, Deutschland12500-12Telemetrische und T3-Chirurgie
HeizpolsterSunbeam, USAPN126985-LTelemetrische und T3-Chirurgie
Wasserstoffperoxid (3 %)Medline Industries, Inc, USAMDS098001ZCTTelemetrische und T3-Chirurgie
Unendlicher Horizont, IHPräzisionssysteme und Instrumentierung, USAIH-0400T3-Operation
IsofluraneAnimal health International, Inc., USA78949580Telemetrische Chirurgie
KetaminCovetrus, USA80524T3-Operation
MagnetData Science International, Inc., USAN/ATelemetrische Chirurgie
MeloxicamProdukte von Dechra Veternary, USA 17033-051-20Telemetrische und T3-Chirurgie
Mikrodissektion Pinzette World Precision Instruments, Schweiz504515Telemetrische Chirurgie
Spiegel-Finish-PinzetteDumont Chirurgen, Schweiz11251-23Telemetrische Chirurgie
Muskelretraktor (groß; 1)F.S.T, Deutschland17007-08Telemetrische Chirurgie
Muskelretraktoren (klein, 2)Wexler Surgical, USATL0086.1T3-Operation
Nadel, 21G (gebogen zum Stechen)BD Präzisionsgleitnadel, Becton, Dickinson und Company, USA5296673Telemetrische Chirurgie
Nicht absorbierbare Nähte (4-0) PolypropylennähteDEMETECH Corporation, USAPM194013F13MTelemetrische Chirurgie
Okklusionsfaden (Seide)Clover Nadelhandwerk, Inc., Japan96Telemetrische Chirurgie
Ponemah SoftwareData Science International, Inc., USAN/ATelemetrische Chirurgie
Povidon-Jod (Betadin) (5 %)Avrio health, USA304968-08Telemetrische und T3-Chirurgie
Druck und SiegelGlad, USACLO70441Telemetrische und T3-Chirurgie
Regel-KitData Science International, Inc., USA276-0038-001Telemetrische Chirurgie
SkalpellgriffF.S.T, Deutschland91003-12Telemetrische und T3-Chirurgie
Schere (klein, fein)F.S.T, Deutschland14959-11Telemetrische und T3-Chirurgie
Natriumchlorid (0,9 %)Vetivex, USA17033-492-50Telemetrische Chirurgie
SomnofloKent Scientific Corp., USASF-01Telemetrische Chirurgie
Klammern  Fine Science Tools, USA12022-09T3-Operation
Sterile Alkohol-VorbereitungspadsDukal corporation, USA  65517-0002-1Telemetrische und T3-Chirurgie
Sterile HandschuheMcKESSON, USA20-1065NTelemetrische und T3-Chirurgie
Sterile Handtuchvorhänge (18" X26")Dynarex Corporation, USADYA4410Telemetrische und T3-Chirurgie
Operation unter den Pads (17" X24")Dukal corporation, USA22-415-758Telemetrische und T3-Chirurgie
Chirurgische Klinge (Nr. 11)Integra Lifesciences Production Corporation, Japan2029-03--01Telemetrische und T3-Chirurgie
Telemetrisches HD-S10-ImplantatData Sciences International, Inc., USA270-0180-001XTelemetrische Chirurgie
TransistorData Science International, Inc., USAN/ATelemetrische Chirurgie
Triple AntibiotikacremeCosette Pharmaceuticals, Inc., USA29-62231CPLNC1Telemetrische Chirurgie
VenenpickelSai-Infusionstechnologien, IndienVP-10Telemetrische Chirurgie
Tierarztbindung3M Animal Care Products, USA34-8720-6521-3Telemetrische Chirurgie
WasserheizpumpenC2Dx TP700 TCESS-95009-00Telemetrische und T3-Chirurgie
XylazinCovetrus, USA 61035T3-Operation

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Telemetrische ImplantateBlutdruckaufzeichnungHerzfrequenz berwachungK rperkerntemperaturberwachung der Tieraktivit tOperation der absteigenden Aortaautonome Dysfunktion
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