Erstellung und Validierung eines Nomogramms zur Identifizierung von Schleimobstruktion bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Summary

Diese Studie zielte darauf ab, unabhängige klinische Prädiktoren für durch Computertomographie (CT) nachgewiesene kleine Atemwegsschleimstopfen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zu identifizieren und ein Nomogramm zur individuellen Risikovorhersage zu erstellen und zu validieren.

Abstract

Kleine Atemwegsschleimverstopfungen bei der Lungen-Computertomographie (CT) sind ein klinisch signifikanter Befund bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und sind mit einem beschleunigten Lungenfunktionsabbau, erhöhter Häufigkeit akuter Exazerbationen und einer höheren Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen verbunden. Allerdings fehlt derzeit ein validiertes prädiktives Tool zur Identifizierung von Patienten mit Risiko für CT-erkannte Schleimstopfen. Diese Studie hatte zum Ziel, ein Nomogramm zu entwickeln und zu validieren, um eine kleine Atemwegsschleimverstopfung bei Patienten mit COPD vorherzusagen. Wir haben rückwirkend 212 COPD-Patienten aus dem Shenzhen Second People's Hospital (Januar 2021 bis Juni 2022) aufgenommen, von denen 47 CT-bestätigte Schleimstopfen hatten (Schleimstopfgruppe, MP) und 165 keine (Nicht-Schleimplumpengruppe, NMP). Univariate und Empfänger-Betriebseigenschaften (ROC)-Analysen wurden verwendet, um Kandidatenprädiktoren zu identifizieren. Multivariate logistische Regression wurde durchgeführt, um das endgültige prädiktive Modell zu erstellen, das dann in ein Nomogramm umgewandelt wurde. Die interne Validierung erfolgte mittels Bootstrap-Sampling (1000 Iterationen). Bronchiektase, chronische Rhinosinusitis (CRS), Body-Mass-Index (BMI), erzwungener exspiratorischer Fluss von 25–75 % der vorhergesagten (FEF25–75 % Pred), das Verhältnis von Restvolumen zu Gesamtlungenkapazität (RV/TLC) und Serum-25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D] wurden als unabhängige Risikofaktoren für CT-Schleimstopfen identifiziert. Das Nomogramm zeigte einen ausgezeichneten Prädiktionswert mit einem AUC von 0,9611. Kalibrierungskurven und Entscheidungskurvenanalysen zeigten guten klinischen Nutzen. Die interne Bootstrap-Validierung unterstützte die prädiktive Stabilität des Modells weiter. Dieses Nomogramm bietet ein praktisches, individuelles Werkzeug zur frühzeitigen Erkennung und personalisierten Behandlung von COPD-Patienten mit Risiko für Schleimverschluss in den kleinen Atemwegen.

Introduction

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist durch anhaltende und weitgehend irreversible Einschränkung des Luftstroms gekennzeichnet. Die Weltgesundheitsorganisation gibt an, dass sie bis 2030 die dritthäufigste Todesursache weltweit sein wird. Die Krankheit beginnt hauptsächlich in den kleinen Atemwegen (Atemwege mit einem Innendurchmesser von weniger als 2 mm), die eine grundlegende Stelle der COPD-Pathologie darstellen. Strukturelle und entzündliche Veränderungen in diesen Regionen gehen dem Auftreten klinischer Symptome oft mehrere Jahre voraus, tragen jedoch wesentlich zur Luftverstopfung bei. Pathologische Merkmale der Erkrankung der kleinen Atemwege bei COPD sind Infiltration durch Entzündungszellen,2,3,4, Beeinträchtigung der epithelialen Abwehrmechanismen, ^5,6, Atemwegsanbau und Fibrose ^7,8,9 sowie die Bildung von Schleimstopfen (MP)^10,11.

Atemwegschleimstopfen bei COPD stellen eine pathologische Ansammlung von Schleim im Atemwegslumen dar, was zur Begrenzung des Luftstroms¹² führt. Die Bildung von Schleimproppen ist mit einem proinflammatorischen Milieu verbunden, das durch erhöhte Eosinophilzahlen und eine Hochregulation der Typ-2-Zytokin-Genexpression¹³ gekennzeichnet ist. Übermäßiger intraluminaler Schleim beeinträchtigt die Sauerstoffdiffusion und verursacht Hypoxie in den Epithelzellen der Atemwege, wodurch Bedingungen für anhaltende bakterielle Besiedlung und wiederkehrende Infektionen der unteren Atemwege günstig sind¹⁴. Diese Infektionen verschlimmern die Schwere der Krankheit und erhöhen das Sterblichkeitsrisiko¹⁵. Erhöhte Atemwegsschleimsekretion wurde außerdem als Vorläufer akuter Exazerbationsereignisse bei COPD¹⁶ identifiziert. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit einer Früherkennung und eines mechanistischen Verständnisses der Faktoren, die zu Schleimstopfen bei Patienten mit COPD beitragen.

Eine Reihe von Risikofaktoren wurde mit der Bildung von Atemwegsschleimstopfen bei chronischen Atemwegserkrankungen assoziiert, darunter Virusinfektionen^17,18, Kolonisierung durch Pseudomonas aeruginosa^19,20 wiederkehrende akute Exazerbationsepisoden, beeinträchtigte Lungenfunktion gemessen durch erzwungenes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)²¹, Rauchvorgeschichte²², erhöhte Eosinophilperoxidase-Werte²³, intrabronchiale Mucin 5B (MUC5B)-Proteinkonzentrationen und 25-Hydroxyvitamin-D-Werte (25(OH)D) sowie Infektionen, die auf Mycoplasma und Aspergillus zurückzuführen sind. Arten 24,25,26. Dennoch bleibt das spezifische Risikoprofil für die Entwicklung von Schleimstopfen bei COPD-Patienten unvollständig charakterisiert, und der prognostische Nutzen einzelner Risikofaktoren isoliert ist begrenzt.

Ein multifaktorieller Ansatz, der mehrere Prädiktoren integriert, kann zu einer klinisch sinnvolleren Risikoschichtung führen. Nomogramme wurden in medizinischen Fachrichtungen, darunter Onkologie, Kardiologie und Pneumologie, weit verbreitet eingesetzt, um Überlebensvorhersagen, Risikostratifizierung und therapeutische Entscheidungsfindung zu erleichtern²⁷. Sie bieten eine nuancierte, interpretierbare Möglichkeit, komplexe Interaktionen zwischen verschiedenen klinischen Variablen zu erfassen. Trotz ihres breiten Nutzens existiert kein validiertes Nomogramm, das CT-erkannte Schleimstopfen bei COPD-Patienten vorhersagen kann. Diese Studie schließt diese Lücke, indem unabhängige Risikofaktoren für die Bildung von Schleimstopfen bei COPD identifiziert und ein validiertes prädiktives Nomogramm entwickelt wird, um eine individuelle Risikobewertung zu ermöglichen. Ein solches Werkzeug könnte problemlos in routinemäßige COPD-Managementabläufe integriert werden, insbesondere in Zentren mit Zugang zu HRCT-Bildgebung und Spirometrie, um frühzeitige gezielte Interventionen zu unterstützen und die Last von Verschlechterungen bei gefährdeten Patienten zu verringern.

Protocol

Die vorliegende Studie wurde vom Ethikkomitee des zweiten Volkskrankenhauses Shenzhen genehmigt (Protokoll Nr. 20193357024). Vor der Einschreibung wurde eine informierte Zustimmung von allen Teilnehmern oder deren Rechtsvertretern eingeholt.

Studienpopulation und Methodik

Diese Studie wurde als einzentrierte, retrospektive Kohortenstudie konzipiert. Medizinische Unterlagen von Patienten mit einer primären COPD-Diagnose in der Abteilung für Atemwegsmedizin des Shenzhen Second People's Hospital von Januar 2021 bis Juni 2022 wurden überprüft. Alle erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit einer Primärdiagnose COPD wurden zunächst mittels der International Classification of Diseases (ICD-10) Codierung und der Aktenüberprüfung aus dem elektronischen Patientenaktensystem des Krankenhauses untersucht.

Einschlusskriterien

(1) Bestätigte Diagnose von COPD gemäß den Richtlinien der Global Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD); (2) Verfügbarkeit einer hochauflösenden Computertomographie (HRCT) der Brust, die innerhalb einer Woche nach dem Krankenhausaufenthalt durchgeführt wird; (3) Verfügbarkeit vollständiger Spirometrie- und Labordaten; und (4) mindestens ein Jahr Folgedaten zur Überwachung der akuten Exazerbation.

Ausschlusskriterien

(1) Aktive Lungeninfektionen (z. B. Lungenentzündung oder Tuberkulose) zum Zeitpunkt der HRCT-Bildgebung; (2) Koexistierende Lungenmalignität; (3) Frühere Thoraxchirurgie mit möglichen Auswirkungen auf die Atemwegsanatomie; und (4) Fehlende kritische klinische Daten oder nicht wertlose Bildgebung aufgrund von Bewegungsartefakten. Nach Anwendung dieser Kriterien wurde eine letzte Kohorte von 212 Patienten aufgenommen, bestehend aus 47 Patienten in der schleimplumpenpositiven (MP)-Gruppe und 165 Patienten in der nicht-schleimpöcherigen (NMP)-Gruppe. Representative HRCT-Bilder sind in Abbildung 1 dargestellt. Patienten in der NMP-Gruppe (n = 165) dienten als interne Kontrolle, was einen statistischen Vergleich klinischer Merkmale, Lungenfunktionsindizes und Laborbiomarker zwischen den Gruppen ermöglichte. Alle Analysen wurden an dieser intern kontrollierten Kohorte durchgeführt, um die hypothesengetriebene Modellentwicklung zu unterstützen.

Datenerhebung

Die Datenentnahme folgte einem strukturierten, sequentiellen Protokoll. Demografische Variablen umfassten Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und Rauchstatus. Zu den Variablen der klinischen Anamnese gehörten die Dauer der COPD, die Häufigkeit akuter Exazerbationen und Komorbiditäten. Spirometrieparameter enthalten FEV1 %, FEV1 bis zur erzwungenen vitalen Kapazität (FVC), Vitalkapazität (VC), erzwungener Ausatmungsfluss (FEF25–75 % pred), Restvolumen (RV), Gesamtlungenkapazität (TLC) und das RV/TLC-Verhältnis. Laborindizes umfassten Serumtotal-Immunglobulin E (IgE), 25-Hydroxyvitamin D(25(OH)D), Serumcalcium (Ca²⁺), Phosphor, Kohlenhydratantigen (CA199) und fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid (FeNO) sowie leitendes Atemwegs-Stickstoffmonoxid (CaNO). Das Komorbiditätsscreening umfasste Sinusitis, Asthma, Bronchiektase, Pilz- und Bakterienbesiedlung sowie Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen. Alle Daten wurden aus dem elektronischen Patientenaktensystem (EMR) des Krankenhauses abgerufen. Die HRCT-Bilder wurden aus dem Archivarchivierungs- und Kommunikationssystem (PACS) des Krankenhauses abgerufen. Details zur in dieser Studie verwendeten Software und Ausrüstung sind in der Materialtabelle enthalten. Es wurden keine physikalischen Reagenzien oder Labormaterialien verwendet; Alle Analysen wurden mit vorhandenen klinischen und radiologischen Daten durchgeführt. Alle Patientendaten wurden von zwei unabhängigen Forschern geprüft. Fehlende Daten wurden mit der in R implementierten nichtparametrischen Imputationsmethode 'missForest' behandelt, um Verzerrungen in multivariaten Analysen zu minimieren.

HRCT-Diagnosekriterien für Schleimstopfen

Alle Patienten unterzogen sich einer HRCT-Behandlung mit standardisierten institutionellen Bildgebungsprotokollen. Schleimstopfen wurden radiologisch auf axialen CT-Schnitten definiert, die als röhrenförmige oder verzweigte Weichteilabschwächungsstrukturen identifiziert wurden, die ein Atemwegslumen einnehmen und auf mindestens zwei zusammenhängenden axialen Schnitten sichtbar sind, was mit veröffentlichten diagnostischen Kriterien übereinstimmt. Nur Fälle mit klar abgegrenzten, segmentalen oder subsegmentalen Atemwegsopazitäten mit Weichteilabschwächung, ähnlich wie Weichgewebe, die nicht auf Artefakte oder Bronchiektasen zurückzuführen sind, wurden als schleimverstopfungspositiv eingestuft. Die HRCT-Bildgebung wurde mit einem Siemens SOMATOM Definition AS (128-Schnitt) CT-Scanner mit folgenden Aufnahmeparametern durchgeführt: Schnittdicke 1,0 mm, Rekonstruktionsintervall 0,75 mm und Verwendung des B70f-Hochauflösungskerns. Die Bilder wurden in den Standard-Lungenfenstereinstellungen überprüft (Fensterbreite: 1600 Hounsfield-Einheiten [HU]; Fensterniveau: 600 HU. Zwei zertifizierte thorakale Radiologen mit über 8 Jahren Erfahrung überprüften alle Scans unabhängig voneinander. Fälle mit interpretativen Unstimmigkeiten wurden durch Konsensdiskussion gelöst. Diagnostische Kriterien wurden in allen Fällen einheitlich angewendet, um die Klassifikationskonsistenz sicherzustellen.

Nomogrammkonstruktion, Bewertung und Validierung

Ein Nomogramm wurde entwickelt, um CT-erkannte Schleimstopfen bei COPD-Patienten anhand multivariater logistischer Regressionsergebnisse vorherzusagen. Das endgültige Modell umfasste folgende unabhängige Prädiktoren: Bronchiektase, chronische Rhinosinusitis (CRS), akute Exazerbationen (AE), BMI, FEF25–75 % Pred, RV/TLC-Verhältnis und Serumwerte von 25(OH)D. Jeder Prädiktor erhält eine Punktzahl auf einer horizontalen Punkteskala; Einzelne Werte werden summiert, um einen Gesamtwert zu ergeben, der einer vorhergesagten Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein von Schleimstopfen auf der Output-Wahrscheinlichkeitsskala entspricht. Das Nomogramm wurde intern per Bootstrap-Neubeschlagnahme (1000 Iterationen) validiert, um die prädiktive Genauigkeit und Unterscheidung mittels Kalibrierungskurven (AUC und ROC) zu bewerten.

Statistische Analysen

Alle statistischen Analysen wurden mit R-Version 4.1.2 und IBM SPSS Statistics Version 25.0 durchgeführt. Kategoriale Daten wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben; Vergleiche zwischen den Gruppen wurden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test durchgeführt. Kontinuierliche Daten mit Normalverteilung wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben und mit dem unabhängigen Stichproben-t-Test verglichen; nicht normal verteilte kontinuierliche Daten wurden als Median (Interquartilbereich (IQR)) angegeben und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Variablen mit P < 0,1 in der univariaten logistischen Regressionsanalyse wurden in das Modell einbezogen, was mit der Standardpraxis bei der Entwicklung prädiktiver Modelle übereinstimmt. Die verwendeten R-Pakete waren "rms", "mstate", "data.table", "pROC", "rmada", "rio", "boot" und "missForest". Die Nomogramm-Konstruktion wurde mit den Funktionen lrm und nomogram aus dem rms-Paket implementiert. ROC-Kurven und AUC-Werte wurden mit den ROC- und AUC-Funktionen aus dem pROC-Paket berechnet. Kalibrierungskurven wurden mit der Kalibrierungsfunktion in RMS generiert. Die Entscheidungskurvenanalyse (DCA) wurde mit der Entscheidungskurvenfunktion aus dem RMDA-Paket durchgeführt. Die Imputation fehlender Daten wurde mit der Funktion missForest durchgeführt. Die interne Bootstrap-Validierung (1000 Iterationen) wurde mit dem Boot-Paket durchgeführt. Zu Beginn der Analyse wurde ein fester zufälliger Seed (set.seed[240708] angewendet, um die Reproduzierbarkeit sicherzustellen. Ein P-Wert von < 0,05 galt als statistisch signifikant. Die Formel des logistischen Regressionsmodells lautete:

glm(mucus_status ~ Bronchiektase + CRS + BMI + FEF25_75 + RV_TLC + VitD, Familie = "binomial")

Results

Basismerkmale

Die Studie umfasste eine Kohorte von 212 Patienten mit COPD, unterteilt in zwei Gruppen: 47 mit Schleimstopfen (MP) und 165 ohne Schleimstopfen (NMP). Das Auftreten von Schleimstopfen in dieser COPD-Population lag bei 28,33 %. Die statistische Analyse, wie in Tabelle 1 detailliert, identifizierte signifikante Unterschiede zwischen den MP- und NMP-Gruppen in mehreren wichtigen Kennzahlen. Dazu gehörten der Body-Mass-Index (BMI), die Häufigkeit akuter Exazerbationen (AE), die Prävalenz von Bronchiektasis und chronischer Rhinosinusitis, der erzwungene expiratorische Fluss bei 25–75 % des Lungenvolumens (FEF25–75pred%), das Restvolumen-zu-Gesamtlungenkapazitäts-Verhältnis (RV/TLC) sowie Serumspiegel des Kohlenhydratantigens 199 (CA199) und 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D), die jeweils einen P-Wert von weniger als 0,05 aufwiesen. Die COPD-Patienten in der MP-Gruppe hatten signifikant höhere AE, kombinierte Bronchiektase, Sinusitis, Pilzinfektion und einen CA199-Index als die NMP-Gruppe (P < 0,05) sowie signifikant einen niedrigeren BMI, FEF 25–75 Pred%, sowie RV/TLC als die NMP-Gruppe (P < 0,05). Tabelle 1 zeigt die demografischen und klinischen Basismerkmale der COPD-Kohorten und bietet einen detaillierten, quantitativen Überblick über die Studienpopulation. Diese Tabelle ist entscheidend, um die klinischen und physiologischen Unterschiede zwischen den MP- und NMP-Gruppen unter COPD-Patienten hervorzuheben und so die Grundlage für weitere Analysen und klinische Interpretationen zu schaffen.

Univariate logistische Regressionsanalyse

Um potenzielle Prädiktoren für die Bildung von Schleimstopfen zu identifizieren, führten wir zunächst univariate logistische Regressionsanalysen für die oben beschriebenen klinischen und radiologischen Variablen durch. Mehrere Faktoren zeigten Zusammenhänge mit der Präsenz von Schleimstopfen bei einem Schwellenwert von P < 0,1 und wurden daher für eine weitere Untersuchung ausgewählt. Dieses inklusive Kriterium half sicherzustellen, dass relevante Variablen nicht vorzeitig ausgeschlossen wurden. Diese Kandidatenprädiktoren wurden anschließend einer ROC-Analyse und multivariater logistischer Regression unterzogen, um das endgültige prädiktive Modell zu entwickeln.

ROC-Analyse und optimale Cutoff-Werte

In dieser Studie wurde die Mukoidverstopfung als abhängige Variable definiert. Wir wählten acht Variablen aus, die statistisch signifikante Unterschiede zwischen den MP (Mucoid Impaction Positive) und NMP (Mucoid Impaction Negative) Gruppen für die Analyse der Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC) zeigten. Die Ergebnisse dieser Analyse werden methodisch in Tabelle 2 präsentiert. Darüber hinaus wurden mittels ROC-Kurvenanalyse die optimalen Grenzwerte für diese Variablen bestimmt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 3 ausführlich dokumentiert sind. In dieser Studie wurden optimale Grenzwerte für Variablen anhand des maximalen Youden-Index bestimmt, wie in der Tabelle dargestellt. Der Schleimstopfen-positiver Status wurde anhand der HRCT-Kriterien definiert: Vorhandensein einer Weichteildichte im Bronchiallumen, die mindestens 50 % des Atemwegdurchmessers einnimmt, auf mindestens zwei aufeinanderfolgenden axialen Schnitten vorhanden ist und mit Schleim statt Artefakt oder Flüssigkeit übereinstimmt. Die Grenzwerte für kontinuierliche Variablen (z. B. FEF25–75, RV/TLC, Vitamin D) wurden mittels ROC-Kurvenanalyse bestimmt. Der optimale Schwellenwert für jede wurde mit dem Youden-Index (Sensitivität + Spezifität – 1) bestimmt, der die Schwelle identifiziert, die gleichzeitig Sensitivität und Spezifität maximiert. Dies identifiziert den Wert, der Sensitivität und Spezifität maximiert. Diese Schwellenwerte wurden verwendet, um Variablen in binäre Kategorien für multivariate logistische Regression umzuwandeln.

Multivariate logistische Regressionsanalyse von MP

Eine fortgeschrittene schrittweise logistische Regressionsanalyse wurde durchgeführt, bei der Schleimstopfen als abhängige Variable vorhanden waren. Die Analyse verwendete dichotomisierte Prädiktoren, um unabhängige Risikofaktoren zu identifizieren. Diese Ergebnisse werden in Tabelle 4 näher dargestellt. Mit Variablen, die in der univariaten Analyse signifikant sind, zeigte das multivariate logistische Regressionsmodell statistisch signifikante Ergebnisse. Die Analyse identifizierte mehrere unabhängige Risikofaktoren für CT-erkannte Schleimstopfen bei COPD-Patienten. Dazu gehörten eine Bronchiektase, mit einem Odds Ratio (OR) und einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von 13,699 (4,256, 44,1); chronische Rhinosinusitis, mit einem OR 95%-KI von 7,291 (1,867, 28,467); Body-Mass-Index mit einem OR 95%-KI von 0,17 (0,053, 0,547); Vorhergesagter erzwungener expiratorischer Fluss bei 25–75 % des pulmonalen Volumens (FEF25–75 % pred), mit einem OR 95%-KI von 0,091 (0,027, 0,307); Restvolumen zum Gesamtlungenkapazitätsverhältnis (RV/TLC) mit einem OR 95%-KI von 0,144 (0,038, 0,541); und Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (25(OH)D), mit einem OR 95%-KI von 0,042 (0,011, 0,151) (P < 0,05). Diese Ergebnisse werden in Tabelle 5 näher dargestellt.

Nomogramm-Bewertung

Das in dieser Studie erstellte Nomogramm ist eine visuelle Übersetzung des multivariaten logistischen Regressionsmodells und dient als individualisiertes, interpretierbares Werkzeug zur Risikoschätzung. Jeder Prädiktor im Modell erhält einen Punktwert auf einer horizontalen Achse; Diese Punkte werden summiert, um eine Gesamtpunktzahl zu ergeben, die auf eine Wahrscheinlichkeitsskala abgebildet wird, die das Risiko der Anwesenheit von Schleimstopfen angibt. Diese grafische Oberfläche ermöglicht es Klinikern, patientenspezifische Risiken anhand routinemäßig verfügbarer klinischer und bildgebender Daten abzuschätzen. Dieser Ansatz folgt zuvor validierten Rahmenwerken, wie dem vorgeschlagenen Lungenembolie-Nomogramm. Abbildung 1 zeigt die Modellierung des Spaltenliniendiagramms, und Abbildung 2 zeigt ein Spaltenliniendiagramm, das erstellt wurde, um den relativen Einfluss prädiktiver Merkmale im Nomogrammmodell zu visualisieren. Die Säulen repräsentieren einzelne Risikofaktoren (z. B. Bronchiektase, CRS, BMI), während die Liniengrößen ihre Beitragsstärke zur vorhergesagten Wahrscheinlichkeit eines Schleimstopfens anzeigen. Das Diagramm erleichtert die Interpretation von Merkmalsgewichtungen und Wechselwirkungen. Alle Werte wurden aus multivariaten logistischen Regressionsausgaben generiert. Es sind keine Fehlerbalken oder Skalenbalken anwendbar; die in Abbildung 3 dargestellten Validierungsergebnisse zeigen eine signifikante Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und tatsächlichen Auftreten von Schleimstopfen bei COPD-Patienten. Das AUC in Abbildung 4 bestätigt die Genauigkeit des Modells. Das Muster, das durch die Kalibrierungskurven in Abbildung 5 gezeigt wird, hebt nachdrücklich den zuverlässigen Prädiktionswert des Nomogramms im klinischen Umfeld hervor, während Abbildung 6 die Zuverlässigkeit des Modells durch das Sensitivitätsdiagramm betont.

DATENVERFÜGBARKEIT:

Alle relevanten Rohdaten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, wurden als ergänzende Tabelle eingereicht.

Abbildung 1: Repräsentatives HRCT-Bild eines COPD-Patienten aus der Schleimstopfen-positiven (MP)-Gruppe mit Nachweis des Status eines kleinen Atemwegsschleimstopfens. Gelbe Pfeile zeigen röhrenförmige Weichteilabschwächungsstrukturen, die kleine Atemwegslumen auf zusammenhängenden axialen Schnitten einnehmen, was mit der Bildung von Schleimstopfen übereinstimmt. Das Bild wurde mit einem Siemens SOMATOM Definition AS (128-Schnitt) CT-Scanner mit Lungenfenstereinstellungen aufgenommen (Breite: 1.600 HU; Niveau: −600 HU). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Nomogramm zur Vorhersage von CT-nachgewiesenen kleinen Atemwegsschleimstopfen bei COPD-Patienten. Jeder Prädiktor wird auf einer horizontalen Achse mit einem zugewiesenen Punktwert dargestellt. Einzelne Werte werden summiert, um einen Gesamtwert zu erzeugen, der der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit der Präsenz von Schleimstopfen auf der Output-Skala entspricht. Zu den Prädiktoren gehörten: Bronchiektase, chronische Rhinosinusitis (CRS), Body-Mass-Index (BMI), FEF25–75 % Pred, RV/TLC-Verhältnis und Serum-25(OH)D-Werte. Alle Werte wurden aus dem multivariaten logistischen Regressionsmodell abgeleitet. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 3: Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC)-Kurve des Nomogramms. Die rote Kurve zeigt die diskriminierende Leistung des Modells bei der Unterscheidung von Patienten mit Schleimplumpen-positiv von COPD-Patienten mit Schleimstopfen-negativ. Die x-Achse steht für die Falsch-Positiv-Rate (1 − Spezifität), und die y-Achse für die wahre positive Rate (Sensitivität). Die diagonale Referenzlinie stellt einen nicht-diskriminierenden Klassifikator dar. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 4: Kalibrierungskurve zur internen Validierung des Nomogramms. Die x-Achse stellt die vom Nomogramm vorhergesagte Wahrscheinlichkeit dar, und die y-Achse stellt die beobachtete (tatsächliche) Wahrscheinlichkeit der Präsenz von Schleimstopfen dar. Drei Kurven werden angezeigt: Apparent (punktiert), Bias-korrigiert (solid) und Ideal (gestrichelt). Die interne Bootstrap-Validierung wurde mit B = 1.000 Wiederholungen (n = 212) durchgeführt; mittlerer absoluter Fehler = 0,035, was eine starke Übereinstimmung zwischen vorhergesagten und beobachteten Wahrscheinlichkeiten anzeigt. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 5: Entscheidungskurvenanalyse (DCA) für das Nomogramm. Der klinische Nettonutzen (y-Achse) wird gegen eine Reihe von Hochrisiko-Schwellenwahrscheinlichkeiten (x-Achse) für drei Strategien dargestellt: Nomogramm (rot), Treat-all (blau) und treat-none (schwarz). Das Nomogramm zeigt einen überlegenen Nettonutzen im Vergleich zu Standardstrategien über den klinisch relevanten Schwellenwertbereich. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 6: Bootstrap-validierte Empfänger-Betriebscharakteristik (ROC)-Kurve des Nomogramms. Die schwarze Kurve stellt die mittlere ROC-Kurve dar, und die roten Fehlerbalken zeigen die Variabilität über 1.000 Bootstrap-Resampling-Iterationen hinweg. Die Fläche unter der Kurve (AUC = 0,9611; 95%-KI: 0,9382–0,984) bestätigt die hohe diskriminierende Leistung und die prädiktive Stabilität des Nomogramms. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Variable	MP (n = 47)	NMP (n = 165)	P-Wert
Alter (Jahre)	68 (65–78)	69 (64–74)	0.39
Männlich (%)	39 (82.98%)	139 (84.24%)	1
Weiblich (%)	8 (17.02%)	26 (15.76%)	—
BMI (kg/m²)	20.76 (19.55–23.10)	23.03 (21.90–24.51)	<0,001
Krankheitsdauer (Monate)	10 (5–20)	10 (5–13)	0.06
Rauchen (Packjahre)	30 (0–40)	20 (0–40)	0.35
AE ≥2 pro Jahr (%)	17 (36.17%)	19 (11.52%)	<0,001
Atemversagen (%)	8 (17.02%)	25 (15.15%)	0.82
Bronchiektase (%)	33 (70.21%)	38 (23.03%)	<0,001
Chronische Rhinosinusitis (%)	18 (38.30%)	24 (14.55%)	<0,001
Pilzinfektion (%)	5 (10.64%)	5 (3.03%)	0.05
FEF25–75 %	12.00 (9.40–18.71)	19.00 (13.27–29.30)	<0,001
Wohnmobil/TLC (%)	45.51 (42.85–49.25)	48.68 (43.32–54.51)	0.02
CA199	26.82 (17.65–49.94)	13.86 (10.60–20.61)	<0,001
25(OH)D (ng/mL)	21.05 (18.49–23.40)	25.32 (23.66–27.74)	<0,001

Tabelle 1: Klinische und demografische Merkmale der Studienkohorte. Vergleich zwischen den Schleimstopfen-positiven (MP) und Schleimstopfen-negativen (NMP)-Gruppen. Die Daten werden als n (%) Mittelwert ± SD oder Median (IQR) entsprechend dargestellt. Abkürzungen: BMI, Body-Mass-Index; AE, akute Exazerbationen; FEV1 %, erzwungenes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde Prozentsatz vorhergesagt; FEV1/FVC, FEV1-zu-Zwangsvitalkapazitätsverhältnis; FEF25–75 % Pred, erzwungener Ausatmenfluss bei 25–75 % vorhergesagt. Abkürzungen; RV = Restvolumen; TLC = Gesamtlungenkapazität; RV/TLC = Verhältnis von Restvolumen zu Gesamtlungenkapazität; IgE = Immunglobulin E; 25(OH)D = 25-Hydroxyvitamin D; CA199 = Kohlenhydratantigen 199; FeNO = fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid; CaNO = leitendes Atemwegs-Stickmonoxid.

Variable	AUC	95%-KI	P-Wert
25(OH)D	0.826	0.755–0.896	<0,001
BMI	0.737	0.652–0.821	<0,001
CA199	0.757	0.670–0.843	<0,001
Bronchiektase	0.736	0.651–0.820	<0,001
FEF25–75 %	0.716	0.632–0.800	<0,001
Wohnmobil/TLC	0.616	0.535–0.697	0.015
AE	0.623	0.526–0.721	0.01
Chronische Rhinosinusitis	0.619	0.522–0.716	0.013

Tabelle 2: Ergebnisse der ROC-Analyse für Kandidaten-Prädiktorvariablen. Flächenwerte unter der Kurve (AUC) werden für acht Variablen dargestellt, die statistisch signifikante Unterschiede zwischen den MP- und NMP-Gruppen sowie 95%-Konfidenzintervalle, Sensitivität und Spezifität zeigen.

Variable	Cutoff	Empfindlichkeit	Spezifität	Youden-Index
BMI	21.11	0.842	0.617	0.459
25(OH)D	23.06	0.806	0.745	0.551
Wohnmobil/TLC	49.82	0.473	0.787	0.26
FEF25–75 %	15.35	0.679	0.702	0.381
CA199	17.08	0.809	0.685	0.494
Bronchiektase	0.5	0.702	0.77	0.472
AE	0.5	0.362	0.885	0.247
Chronische Rhinosinusitis	0.5	0.383	0.855	0.238

Tabelle 3: Optimale Grenzwerte für kontinuierliche Prädiktoren. Schwellenwerte wurden durch den Youden-Index (Sensitivität + Spezifität − 1) aus der ROC-Kurvenanalyse bestimmt. Variablen wurden an diesen Schwellenwerten vor dem Eintritt in die multivariate logistische Regression dichotomisiert.

Variable	ODER	95%-KI	P-Wert
BMI	0.116	0.056–0.239	<0,001
25(OH)D	0.082	0.039–0.177	<0,001
FEF25–75 %	0.201	0.099–0.406	<0,001
Wohnmobil/TLC	0.301	0.141–0.646	0.002
CA199	7.109	3.403–14.852	<0,001
Bronchiektase	7.878	3.825–16.226	<0,001
AE	4.354	2.030–9.341	<0,001
Chronische Rhinosinusitis	3.647	1.757–7.568	0.001

Tabelle 4: Univariate logistische Regressionsanalyse von Kandidatenprädiktoren. Die Ergebnisse werden als Odds Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) und entsprechenden P-Werten präsentiert. Variablen mit P < 0,1 wurden für die Aufnahme in das multivariate logistische Regressionsmodell ausgewählt.

Variable	β	ODER	95%-KI	P-Wert
Bronchiektase	2.617	13.699	4.256–44.100	<0,001
Chronische Rhinosinusitis	1.987	7.291	1.867–28.467	0.004
BMI	-1.771	0.17	0.053–0.547	0.003
FEF25–75 %	-2.397	0.091	0.027–0.307	<0,001
Wohnmobil/TLC	-1.941	0.144	0.038–0.541	0.004
25(OH)D	-3.179	0.042	0.011–0.151	<0,001

Tabelle 5: Schrittweise multivariate logistische Regressionsanalyse, die unabhängige Risikofaktoren für CT-Nachweise von Schleimstopfen identifiziert. Die Ergebnisse werden als Odds Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) und P-Werten präsentiert. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Discussion

In dieser Studie betrug die Prävalenz der CT-Detektierten Schleimstopfbildung bei stationären COPD-Patienten 22,16 %, im Einklang mit den Schätzungen in der früheren Literatur²⁷. Schleimstopfen bei COPD sind klinisch signifikant, da sie mit einem beschleunigten Lungenfunktionsabbau, erhöhter akuter Exazerbationshäufigkeit und einem höheren Sterblichkeitsrisikoⁱⁿ Zusammenhang stehen. Trotzdem fehlte zuvor ein validiertes prädiktives Werkzeug zur Identifizierung risikoreicher Patienten. Diese Analyse identifizierte Bronchiektase, chronische Rhinosinusitis (CRS), BMI, FEF25–75 % pred, RV/TLC und 25(OH)D als unabhängige Risikofaktoren für CT-erkannte Schleimstopfen, und diese wurden in ein Nomogramm mit ausgezeichneter diskriminierender Leistung integriert.

Die Bronchiektase zeigte die stärkste unabhängige Assoziation mit der Bildung von Schleimstopfen (OR = 13,70), was mit ihrer etablierten Rolle bei der Beeinträchtigung der schleimhäutigen Beseitigung und der Förderung der Schleimstasis übereinstimmt. Diese Erkenntnisse unterstützen die Konzeptualisierung der Bronchiektase-COPD-Überlappung (BCO) als eigenständiger klinischer Phänotyp mit erhöhter Anfälligkeit für kleine Atemwegsobstruktionen²⁹. Bronchiektase wurde in einer früheren^{Studie radiologisch} bei 24,5 % der COPD-Patienten nachgewiesen, 29, und Patienten mit gleichzeitiger Erkrankung zeigten eine stärkere Atemwegsbeteiligung, einschließlich Lufteinfangen und Verdickung der peribronchialen Wand. Die unabhängige Assoziation von CRS mit dem Schleimstopfenrisiko spiegelt wahrscheinlich die einheitliche Atemwegshypothese wider, bei der die Entzündungsprozesse der oberen und unteren Atemwege mechanistisch miteinander verknüpft sind. Bezüglich des BMI hatten Patienten, die wegen akuter COPD-Exazerbationen mit niedrigerem BMI hospitalisiert wurden, erhöhte Sputumschleim- und Neutrofilelastasewerte, was darauf hindeutet, dass ein Nährstoffmangel die Schleimhypersekretion verstärken kann, insbesondere bei fortgeschrittenen Erkrankungen.

FEF25–75%pred ist ein empfindlicher spirometrischer Marker für eine kleine Atemwegsverstopfung, und seine umgewechselte Verbindung zur Schleimstopfbildung entspricht veröffentlichten Evidenz, die CT-Schleimverstopfung mit vermindertem Ausatmungsstrom der kleinen Atemwege³⁰ in Verbindung bringen. Eine Querschnittsstudie zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der Wertung des luminalen Schleims, den Lungenfunktionsparametern und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei COPD-Patienten. Eine weitere Studie mit 500 Teilnehmern berichtete über eine 22%ige Prävalenz der CT-Schleimimpaktion, mit einer höheren globalen Initiative für Patienten im Stadium der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (GOLD) mit einer höheren Verstopfungsbelastung und niedrigeren FEV1- und FEF25–75%-Werten; bemerkenswert ist, dass 73 % der Patienten mit anfänglichem CT-Schleimverschluss diese nach fünf Jahren behielten. Eine weitere Studie zeigte, dass FEV1 unabhängig die luminale Schleimwertung bei hospitalisierten Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen (AECOPD) vorhersagte (R2 = 0,348, F = 18,960, P < 0,001)³¹. Erhöhte RV/TLC spiegelt die Gaseinfangung wider, eine physiologische Folge einer Erkrankung der kleinen Atemwege, was die Rolle der dynamischen Hyperinflation bei der Schleimstopfenpathogenese^{bestätigt 32}.

Vitamin D spielt eine entscheidende Rolle bei der pulmonalen Immunabwehr, einschließlich der Regulation der Zytokinproduktion, der Verbesserung der Makrophagenphagozytose und der Abschwächung der Entzündungsreaktionen³³. Frühere Studien haben Zusammenhänge zwischen niedrigen Serum-25(OH)D-Werten und schlechterer Lungenfunktion³⁴ bzw. COPD-Schweregrad³⁵ gezeigt. Diese Ergebnisse mit signifikant niedrigeren 25(OH)D-Werten in der MP-Gruppe stimmen mit diesem Evidenzbestand überein und unterstreichen die potenzielle Rolle der Vitamin-D-Supplementierung als modifizierbares Interventionsziel. Vitamin-D-Mangel wurde mit einer erhöhten bakteriellen Besiedlung^der Atemwegserkrankungen ^36,37, einer beeinträchtigten Ziliarbeseitigung durch Veränderungen der intrazellulären und extrazellulären Kalziumhomöostase sowie einer erhöhten Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen in Verbindung gebracht. Es wurde außerdem gezeigt, dass eine erhöhte Sterblichkeit bei männlichen Patienten mit leichter bis mittlerer COPD mit signifikant niedrigeren Serum-25(OH)D-Werten^38,39 assoziiert ist.

Im Gegensatz zu etablierten COPD-Prognosen wie dem BODE-Index (Körpermassenindex, Luftstromverstopfung, Atemnot, Bewegungskapazität) oder dem ADO-Score (Alter, Dyspnoe, Luftstromblockade) – die systemische klinische Parameter und spirometrische Messungen (Lungenfunktionsindizes, abgeleitet aus der Spirometrie, einschließlich FEV1, FVC und abgeleitete Verhältnisse) einbeziehen, um Ergebnisse wie Exazerbationsrisiko oder Sterblichkeit vorherzusagen – zielt dieses Modell speziell auf das radiologische Vorhandensein kleiner Atemwegsschleimstopfen ab. Dies stellt ein eigenständiges pathologisches Merkmal mit eigenständigen klinischen Implikationen dar, das von bestehenden Risikoinstrumenten nicht abgedeckt wird. Dieses Nomogramm bietet daher einen zusätzlichen Mehrwert für die Phänotypisierung auf Atemwegsebene in COPD-Populationen. Mit weiterer multizentrischer externer Validierung könnte das Modell in radiologische Berichtsplattformen oder elektronische Gesundheitsaktensysteme (EHR) eingebettet werden, um Hochrisikopatienten für frühzeitige mukolytische Therapien, Atemwegsreinigungstherapien oder bronchoskopische Interventionen zu markieren.

Diese Studie zeigt auch den Wert der Integration mehrerer Biomarker-Domänen – serologische, funktionelle, radiologische und klinische Vorgeschichte – in einem einzigen prädiktiven Rahmenwerk. Eine pharmakologische Tiermodellstudie zeigte, dass Tetrandrin signifikant die übermäßige MUC5AC-Produktion reduziert und die Expression von TNF-α, IL-6, IL-8 und IL-17A in einem lipopolysaccharidinduzierten Schleimhypersekretionsmodell⁴⁰ unterdrückt, was auf mögliche therapeutische Wege hindeutet. Populationsbezogene Evidenz aus der Kopenhagener Kohorte stellte einen starken Zusammenhang zwischen beeinträchtigter Lungenfunktion, chronischer Schleimhypersekretion und sowohl allurwirkender als auch COPD-spezifischer Mortalität⁴¹ fest, während die COPD-Genstudie bestätigte, dass durch CT festgestellte luminale Obstruktion mit Luftstrombeschränkung, verminderter Lebensqualität und emphysematösen Phänotypen⁴² korreliert.

Abschließend identifiziert diese Studie Bronchiektase, chronische Rhinosinusitis, BMI, FEF25–75 % Pred, RV/TLC und Serum 25(OH)D als unabhängige Risikofaktoren für CT-detektive kleine Atemwegsschleimstopfen bei COPD-Patienten und präsentiert ein validiertes Nomogramm mit hoher prädiktiver Genauigkeit (AUC = 0,96), starker Kalibrierung und nachgewiesener klinischer Nützlichkeit. Das Modell zeichnet sich durch die Integration vielfältiger Prädiktorbereiche, sein interpretierbares grafisches Format und seine Abhängigkeit von routinemäßig verfügbaren klinischen Daten aus. Es bietet Potenzial für zukünftige Integration in COPD-Versorgungsabläufe und EHR-Systeme, um individuelle und datenbasierte Entscheidungsfindung zu unterstützen.

Diese retrospektive Einzel-Zentrum-Studie unterliegt einem inhärenten Selektionsbias, und die relativ kleine Stichprobengröße (n = 212) begrenzt die statistische Stärke von Untergruppenanalysen. Dem Nomogramm fehlt derzeit die externe Validierung über unabhängige Patientengruppen und bildgebende Systeme hinweg, was eine entscheidende Voraussetzung für eine breite klinische Akzeptanz darstellt. Die Studie wurde in einem einzigen chinesischen tertiären Zentrum durchgeführt, und die Generalisierung auf andere ethnische Bevölkerungsgruppen oder Gesundheitseinrichtungen erfordert eine Untersuchung. Zukünftige Studien sollten eine prospektive Multicenter-Validierung verfolgen, maschinelle Lernmethoden (wie Zufallswälder oder Gradientensteigerung) in Betracht ziehen, um die prädiktive Leistung zu verbessern und die Auswahl von Merkmalen zu automatisieren, sowie den longitudinalen Prädiktionswert des Modells zur Überwachung der Schleimstopfen und der Behandlungsreaktion über die Zeit bewerten.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
HRCT-Scans	Shenzhen Second People's Hospital		Verwendet zur Diagnose von Schleimverschluss kleiner Atemwege bei COPD-Patienten
SPSS 25.0 Software	1BM		Statistische Software, die für Datenanalysen verwendet wird, einschließlich t-Tests und logistischer Regression.
R-Software (Pakete: mms, mstate usw.)	R-Stiftung für statistische Berechnung		Verwendet für statistische Analysen und Modellvalidierung, einschließlich Berechnung des C-Index.
Elektronisches Medizinisches Aktensystem	Shenzhen Second People's Hospital		Datenquelle für klinische und laborbezogene Variablen, einschließlich Patientenanamnese und diagnostische Parameter.
Logistische Regression Gleichung	Custom (angewendet via SPSS und R)		Wird verwendet, um auf unabhängige Risikofaktoren im Zusammenhang mit kleinen Atemwegsschleim Obstruktion bei COPD-Patienten zu screenen.