Robotergesteuerte fMRT-gesteuerte personalisierte transkranielle Magnetstimulationstherapie bei therapieresistenter Depression

Zusammenfassung

Dieses Protokoll beschreibt den Arbeitsablauf der robotergetrieben, fMRT-gesteuerten, personalisierten transkraniellen Magnetstimulationstherapie bei behandlungsresistenter Depression. Eine klinische Umsetzung mit diesem Protokoll ist möglich, und offene Ergebnisse unterstützen die reale Wirksamkeit dieses Ansatzes.

Zusammenfassung

Die Verbesserung der Ergebnisse der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) bei therapieresistenter Depression kann durch Personalisierung des dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC) und eine präzise Dosierung erreicht werden. Wir haben kürzlich die ersten klinischen Ergebnisse einer offenen Studie unter Verwendung einer robotergetriebenen funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) mit personalisierter TMS-Therapie bei therapieresistenter Depression berichtet. Hier beschreiben wir das Protokoll, das bei der klinischen Implementierung personalisierter TMS bei therapieresistenter Depression verwendet wird. Dieses Protokoll wird seit November 2021 klinisch angewendet. Patienten mit therapieresistenter Depression werden untersucht und für die TMS-Therapie einwilligt. Geeignete Patienten unterziehen sich einem anatomischen und 15-minütigen MRT mit offenen Augen und Ruhezustand. Anatomische und funktionelle Daten werden auf eine cloudbasierte Plattform hochgeladen, um das optimale TMS-Ziel im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) mittels eines etablierten Ansatzes zu berechnen. Die Ausgabe dieser Verarbeitungspipeline identifiziert Gehirncluster, die durch die stärkste Antikorrelation zwischen fMRT-Signalen im subgenualen cingulären Kortex (SGC) und DLPFC gekennzeichnet sind. Das TMS-Ziel wird basierend auf der individuellen Anatomie (z. B. Gyrus-Position) und der Größe der gezielten kortikalen Cluster verfeinert. Ein Kopfhauteintrittspunkt für das Ziel wird mittels Neuronavigationssoftware berechnet. Neuronavigation wird verwendet, um eine TMS-Spirale zu steuern, die an einem Roboterarm montiert ist und so eine präzise und gleichmäßige Stimulation innerhalb und zwischen den Sitzungen ermöglicht. Die Patienten führen täglich TMS-Sitzungen über 4-6 Wochen mit intermittierender Theta-Burst-Stimulation bei 120 % Ruhemotorschwelle durch. Die Symptomantwort wird zwei Wochen nach Abschluss der Behandlung bewertet. Dieses Protokoll demonstriert die Ressourcen und den Arbeitsablauf, die für die robotergestützte fMRT-gesteuerte, personalisierte TMS bei therapieresistenter Depression erforderlich sind.

Einleitung

TMS ist eine biologische Therapie, die bei therapieresistenter Depression empfohlen wird. Seit der ersten klinischen Studie im Jahr 2007 gab es verschiedene Iterationen von TMS-Protokollen, darunter die Verwendung verschiedener Spulen, Stimulationswellenformen, Anzahl der Stimulationsimpulse pro Sitzung, Anzahl und Häufigkeit der Sitzungen pro Behandlung, Stimulationsintensität und Methoden zur Zielsetzung des Gehirns. Solche therapeutischen Iterationen tragen zur Differenz zwischen den Reaktions- und Remissionsraten in frühen¹- und neueren TMS-Studien 2,3,4,5 bei. Ein weiterer Faktor, der diesen Unterschied erklären könnte, der spezifisch für Gehirnzielmethoden ist, ist die Genauigkeit und Präzision des Ziels. Konventionelle TMS-Zielsetzung basiert auf kopfhautbasierten Heuristiken, aber neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Behandlungsergebnis mit der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (RSFC) zwischen der Stimulationsstelle des dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC) und dem subgenualen cingulaten Kortex (SGC) zusammenhängt. Diese Hypothese wurde erstmals 2012/13⁶ vorgeschlagen, gefolgt von der Vorstellung, dass optimale konnektivitätsbasierte Ziele je nach Individuum variieren^{könnten 7}. Im Jahr 2021 entwickelte unser Team eine rechnergestützte Methodik, die es ermöglichte, reproduzierbare, konnektivitätsbasierte Ziele mit^{Millimeterpräzision 8} zu bestimmen. Unsere retrospektive Forschung im Jahr 2021 zeigte erstmals, dass die Nähe zu optimalen konnektivitätsbasierten Zielen mit besseren Behandlungsergebnissen assoziiert^{ist 9}; ein Befund, der inzwischen repliziert wurde:¹⁰. Wir haben kürzlich die erste prospektive Open-Label-Studie veröffentlicht, die überlegene klinische Ergebnisse mit personalisierter Zielsetzung bei Patienten mit Depression¹¹ zeigt, insbesondere bei solchen mit wenigen Komorbiditäten. Bemerkenswert ist, dass der einzige Unterschied in dieser Studie im Vergleich zur herkömmlichen TMS-Therapie die Verwendung von personalisiertem, konnektivitätsbasiertem Targeting war, das mit einem Roboterarm durchgeführt wurde. Andere TMS-Protokolle^12,13 könnten ähnlich einen Teil ihrer klinischen Wirksamkeit aus verwandten Zielsetzungsmethoden ableiten.

In dieser Protokollstudie berichten wir über die klinischen, neuroimaging- und softwarebezogenen Arbeitsabläufe, die erforderlich sind, um die robotergesteuerte, fMRT-gesteuerte personalisierte TMS-Therapie für Depressionen in klinischen und Forschungsumgebungen zu replizieren. Wir werden die realen Ergebnisse und die Machbarkeit der Umsetzung aus unseren eigenen Erfahrungen mit diesem Protokoll kommentieren. Abschließend beschreiben wir, wie dieses Protokoll andere therapeutische Iterationen unterstützen kann, wie etwa solche, die auf Dosisanpassung und Dosierungsrate abzielen, oder seine potenziellen Vorteile für Behandlungsindikationen über Depression hinaus.

Protokoll

Forschungsverfahren wurden vom örtlichen Human Research Ethics Committee (Uniting Care, Brisbane, Australien) genehmigt, und die Teilnehmer gaben ihre Zustimmung ab. Die in diesem Protokoll beschriebene Software erhielt die Zulassung eines autorisierten Verschreibers von der Therapeutic Goods Administration. Die Verarbeitung von Neuroimaging-Daten erfolgte auf Cloud-Rechendiensten (siehe Materialtabelle) in Übereinstimmung mit nationalen Datenschutzstandards. Dieses Protokoll wird seit November 2021 verwendet.

1. Vorbehandlungsbeurteilung und Neuroimaging

1. Identifizieren Sie Patienten mit metallischen Implantaten oder -geräten, Klaustrophobie und Schwangerschaft, da diese klinischen Merkmale Sicherheitsausschlusskriterien im MRT darstellen und die Bildqualität beeinflussen können (z. B. Metallartefakte, Bewegungsartefakt).
2. Vollständige Schwere der Symptome vor der Behandlung mit der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), ^der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A), ¹⁵ und der Hospital Anxiety Depression Scale (HADS). ¹⁶ Zuteilen Patienten in Untergruppen zu, basierend auf der Diagnose MDD ohne psychiatrische Begleiterkrankung (Gruppe 1, RCT-akzeptabel), MDD mit psychiatrischer Begleiterkrankung (Gruppe 2, naturalistisch), MDD mit neurologischer Begleiterkrankung (Gruppe 3) und bipolarer Depression (ebenfalls Gruppe 3), ähnlich der prognostischen Klassifikation in Sforzini et ^al.17.
3. Scannen Sie Patienten in einem bildgebenden Zentrum, das eine Softwarelizenz für Blut-sauerstoffgehaltsabhängige (BOLD) Bildgebung besitzt. Aufnehmen Sie T1-gewichtete Bilder, eine 15-minütige Augen-offene Ruhezustandssequenz und zwei umgekehrte, phasenkodierte Spin-Echo-Feldkarten in einem 3-Tesla (3T) Feldstärke-MRT mit einer 64-Kanal-Spule (siehe Materialtabelle).
   HINWEIS: 3T-MRT-Geräte von jedem großen Hersteller können verwendet werden. Die vollständige Erfassung des Neuroimaging-Protokolls ist in Supplementary File 1 beschrieben.

2. Neuroimaging-Vorverarbeitung und funktionelle Konnektivitätsanalyse des Ruhezustands

1. Verwenden Sie die dcm2niix-Software (siehe Materialtabelle), um die MRI-DICOM-Dateien des Patienten in das NIFTI-Format umzuwandeln, das auch die BIDS-konformen JSON-Datei- und Ordnerstrukturen generiert (die Erstellung der BIDS-konformen JSON-Formatorganisation ist in Li et ^al.18 beschrieben).
2. Führen Sie die Kommandozeilen-Argumente in fMRIprep aus (siehe Materialtabelle), um den Vorverarbeitungs-Workflow zu starten (fMRIprep-Operation ist in Esteban et ^al.19 beschrieben und die vollständigen Vorverarbeitungsschritte in Supplementary File 2).
   HINWEIS: Die Vorverarbeitung erfolgt mit cloudbasierter Berechnung, aber es kann auch ein Hochleistungscluster verwendet werden.
3. Beginnen Sie die RSFC-Analyse, indem Sie die SGC-Zeitreihe mithilfe der SGC-Seedmap erzeugen, einer Vorlage, die aus 2000 Scans im Human Connectome Project²⁰ abgeleitet wurde. Tun Sie dies, indem Sie die SGC-Seedmap mit den fMRT-Daten des einzelnen Patienten im Ruhezustand multiplizieren, um die SGC-Zeitreihe abzuleiten (RSFC-Analyseschritte sind in Cash et ^al.3 beschrieben).
4. Berechnen Sie die Korrelation zwischen der Zeitreihe jedes Voxels im DLPFC und der des SGC. Wenden Sie eine Schwelle von Top -0,001 % bis top -0,2 % auf die DLPFC an, um nur Cluster-Voxel zu identifizieren und zu behalten, wo die Zeitreihen am stärksten mit dem SGC korrelieren. Berechnen Sie den Zielort-Voxel in x, y, z-Koordinaten am Schwerpunkt (d. h. Ort der maximalen Antikorrelation) des größten DLPFC-Clusters (DLPFC-Zielschritte sind in Cash et ^al.3 beschrieben).
5. Identifizieren Sie die Standard-Raum-Gehirn-Koordinaten, die sich im antikorrelierten Schwerpunkt des linken DLPFC-Clusters im x-, y- und z-Format befinden. Erhalten Sie die funktionale Konnektivitätskarte des Standardraums DFLPC-SGC, die im NIFTI-Format erstellt wurde. Identifizieren Sie eine Standard-Raum-Gehirn-Koordinate (x = -36, y = -26, z = 66), die dem rechten Abduktor-Kontrollbereich (M1) entspricht, um das Ziel für den Ruhemotor-Schwellenwert (RMT) zu approximieren.
6. Warpen Sie die DLPFC- und M1-Koordinaten und die funktionale Konnektivität von DLPFC-SGC vom Standardraum (MNI152NLin6Asym) in den nativen Raum des Patienten mithilfe von Transformationen, die durch die initiale Vorverarbeitungspipeline in Schritt 2.2 erzeugt werden. ( Siehe Zusatzdatei 2 für Anweisungen zum Warpen in den nativen Raum).
7. Bereitstellen Sie dem Psychiater, der das TMS mit Blick auf die Koordinaten des nativen Weltraum-Gehirns für DLPFC und M1 (im x-, y-, z-Format mit RAS-Orientierung) sowie die DLPFC-SGC-Funktionskonnektivitätskarte bereitstellt.

3. Vorbereitung der Neuronavigation

1. Nutzen Sie die Menüleiste der Neuronavigationssoftware (siehe Materialtabelle) und klicken Sie auf Datei > Neue Sitzung, um zum Speicherort der native T1w-Bilder des Patienten zu navigieren. Erstelle einen Session-Ordner und wähle je nach Speicherformat der T1w-Images entweder DICOM (.dcm) oder nifti (.nii).
   HINWEIS: Jede Neuronavigationssoftware kann verwendet werden, aber stellen Sie die Kompatibilität mit anderer im TMS-Workflow verwendeter Hardware sicher, indem Sie das Benutzerhandbuch konsultieren.
2. Stellen Sie die Oberflächenschwellenwerte auf Kopfhaut und Gehirn an und definieren Sie anatomische Orientierungspunkte auf dem T1w-Bild mit den folgenden Softwareoptionen in der Menüleiste.
   1. Passen Sie die Kopfhaut-Schwelle an, um aufzublähen oder zu entleeren mit der Option "Kopfhaut Schwellenwerte anpassen". Achten Sie auf die Minimierung des epiduralen Raums oder der Überinflation der Kopfhaut anhand der Definition der Kopfhautoberfläche.
   2. Definieren Sie die Gehirnoberfläche, indem Sie Hirngewebe (z. B. weiße Substanz und graue Substanz) von Nicht-Gehirngeweben (z. B. Dura und Schädel) mit der Hirnsegmentierungsoption segmentieren. Tun Sie dies, indem Sie einen großen weißen Substanztrakt auswählen und auf die Schaltfläche Berechnen klicken, damit die Software die relativen Kontrastwerte von Gehirn- und Nicht-Gehirngewebe bestimmen kann. Überprüfen Sie, dass die definierte Gehirnoberfläche angemessen mit der grauen Substanzoberfläche ausgerichtet ist.
   3. Definieren Sie anatomische Orientierungspunkte vorab mit der Option Patientenregistrierung. Markieren Sie die Nase, den rechten Tragus und den linken Tragus auf das T1w-Bild des Patienten im nativen Raum, um die Koregistrierung mit den tatsächlichen Kopfhaut-Landmarken des Patienten wie in Schritt 4.3 beschrieben zu gestalten.
3. Geben Sie das native Space DLPFC-Ziel und die M1 als x, y, z-Koordinaten in RAS-Orientierung mit der Planungsoption in der Menüleiste ein.
4. Verschieben Sie das DLPFC-Ziel auf den nächstgelegenen Gyrus, falls es innerhalb eines Sulkus liegt. Überprüfen Sie, dass die durch die Neupositionierung erzeugte neue Gehirnkoordinate noch im ausgewählten antikorrelierten Cluster liegt, indem Sie sie in der MRT-Visualisierungssoftware überprüfen. Tun Sie dies, indem Sie die funktionale Konnektivitätskarte des Native Space DLPFC-SGC auf das native Space T1w-Bild des Patienten legen und die Koordinaten des neu positionierten Gehirnziels eingeben.
   HINWEIS: Jede MRT-Visualisierungssoftware kann verwendet werden.
5. Positionieren Sie die M1-Koordinate bei Bedarf an den präzentralen Gyrus.
6. Berechnen Sie die senkrechten Eintrittspunkte der TMS-Spirale auf der Kopfhaut für die DLPFC- und M1-Koordinaten. Stellen Sie sicher, dass der Anflugwinkel der TMS-Spule relativ zur linken Seite des Kopfes bei der Berechnung des Einstiegspunkts auf 45° programmiert ist.
7. Überlagern Sie ein 6x4-Eintritts-/Zielgitter (d. h. das M1-Gitter), das in 5x5 mm Abständen in der Eingangs-/Ziel-Option im Kontrollbereich angebracht ist, um zusätzliche Ziele für die Ruhemotor-Schwellenwerte (RMT) zu erstellen.

4. Vorbereitung des Arbeitsablaufs des Roboterarms

1. Setzen Sie den Patienten in einen motorisierten Behandlungsstuhl mit Nackenstütze. Stellen Sie sicher, dass der Patient mit angehobenen Beinen in einer bequemen Position und der Nackenstütze ausreichend Kopf und Hals liegt.
   HINWEIS: Es ist ratsam, einen Stuhl zu besitzen, der mehrere Bewegungsachsen aufnehmen kann, um eine ideale Kopfposition relativ zur Coil-Position zu erreichen.
2. Befestigen Sie den Patienten-Referenztracker (ein treuer Marker mit reflektierenden Kugeln) mit einem Stirnband oder doppelseitigem Klebeband an der rechten Stirn des Patienten. Positioniere den Kopf des Patienten mit dem motorisierten Stuhl so, dass er im Gesichtsfeld der Neuronavigationskamera ist.
   HINWEIS: Jede Neuronavigationskamera darf verwendet werden, aber stellen Sie die Kompatibilität mit anderer im TMS-Workflow verwendeter Software oder Hardware durch Konsultation im Benutzerhandbuch sicher.
3. Gehen Sie zur Patientenregistrierungsoption in der Menüleiste zurück, um die anatomischen Orientierungspunkte und die Kopfhautoberfläche des Patienten mit den vordefinierten anatomischen Orientierungspunkten und der Kopfhautoberfläche auf dem T1w-Bild zu verbinden. Berühren Sie den Zeiger (einen handgehaltenen Fiducialmarker mit reflektierenden Kugeln) an die tatsächlichen Kopfhautmarken des Patienten und erfassen Sie diese dann, indem Sie die grüne Taste am Fuß-/Handschalter drücken.
4. Berühren Sie den Zeiger auf die Kopfhaut und fahren Sie vorsichtig über die Kopfhaut des Patienten, um dreihundert Kopfhaut-Landmarken zu erkennen, während Sie den grünen Knopf am Fuß-/Handschalter drücken.
   HINWEIS: Wenn der Patienten-Referenztracker während der Sitzung zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Co-Registrierung verschoben wird, müssen die Schritte 4.3 und 4.4 wiederholt werden.
5. Überprüfen Sie die räumliche Ausrichtungsgenauigkeit der tatsächlichen und vordefinierten anatomischen Orientierungspunkte und der Kopfhautoberfläche am Ende des Patientenregistrierungsverfahrens, die in RMS-Abweichungsmillimetern angegeben wird. Stellen Sie sicher, dass RMS-Werte unter 3 mm liegen; ansonsten wiederholen Sie Schritte 4.3 und/oder 4.4, bis dies erreicht ist.
6. Positionieren Sie den Patienten im motorisierten Stuhl so, dass der Patienten-Referenztracker in einem idealen Abstand und Winkel für das Gesichtsfeld der Neuronavigationskamera steht. Stellen Sie sicher, dass das Gesichtsfeld der Neuronavigationskamera auch einen der Cobot-Referenzpunkte (siehe Materialtabelle) sehen kann (feste fiduziale Marker mit reflektierenden Kugeln auf der vorderen linken und rechtsen Seite des Cobots). Überprüfen Sie das Sichtfeld, indem Sie im Menü die Option "Verfolgungssystem prüfen " auswählen.
7. Aktivieren Sie den manuellen Modus in der Cobot-Option im Steuerbereich, um den spulenmontierten Roboterarm (siehe Materialtabelle) manuell in den Arbeitsbereich zu bewegen (angezeigt durch das grüne Licht am Werkzeughalter, der die Spule hält, und die grüne Kuppel, die in der Neuronavigationssoftware sichtbar ist). Klicken Sie im Cobot-Optionsfeld im Steuerbereich der Neuronavigationssoftware auf die Schaltfläche "Move to Park position ", um die Spule in die Neutralstellung zu bringen.
8. Positionieren Sie den Cobot manuell oder stellen Sie die Position des motorisierten Stuhls so ein, dass die Spirale mit mehreren Zentimetern Abstand direkt über dem Kopf des Patienten sitzt.
9. Kalibrieren Sie die Kraftsensorfunktion der Spule, die sich in der Cobot-Option im Steuerbereich der Neuronavigationssoftware befindet, was ein Sensorfenster mit vier Druckleuchten auslöst. Legen Sie einen Finger auf die Spule und erhöhen Sie allmählich und verringern Sie dann den Fingerdruck auf die Spule, sodass alle vier Druckleuchten nacheinander ein- und wieder ausschalten.

5. Ruhemotorischer Schwellenwert

1. Führen Sie RMT-Tests in der ersten TMS-Sitzung durch. Platzieren Sie drei Elektromyographenelektroden, die mit dem MEP-Monitor auf der Rückseite der TMS-Maschine verbunden sind (siehe Materialtabelle), entlang der ventralen Länge des rechten Abductor pollicis brevis. Wählen Sie das MEP-Protokoll auf der TMS-Maschine, stellen Sie die Empfindlichkeit auf 200 uV/div, wählen Sie die Option Rückruf und wählen Sie dann die Option Timing , um die MEP-Schnittstelle zu öffnen.
2. Weist den spulenmontierten Roboterarm an, zum ersten der M1-Ziele im Raster zu bewegen. Tun Sie dies, indem Sie zum Kontrollbereich gehen, das M1-Ziel im Eingabe-/Ziel-Optionsfeld auswählen und dann im Cobot-Optionspanel die Coil-Ausrichtung auswählen, um die Spirale auf der Kopfhaut des Patienten zu positionieren.
3. Wählen Sie die Stimulator-Option im Kontrollbereich der Neuronavigationssoftware und stellen Sie die anfängliche Stimulationsintensität in der Amplitudenoption auf 40 % ein. Klicken Sie auf die Single Pulse-Taste , um einen Impuls abzugeben, der sich sequentiell zu jedem der Ziele im M1-Raster bewegt. Stellen Sie sicher, dass Hand und Arm des Patienten während der RMT-Untersuchung in Ruhezustand sind.
4. Erhöhen Sie die Stimulationsintensität, falls erforderlich, um einen MEP (>50 mV bei EMG) oder Daumenbeugung zu beobachten. Beobachten Sie das stärkste ausgelöste MEP (wie auf dem TMS-Bildschirm und im Stimulationsmarker-Panel der Neuronavigationssoftware zu sehen) und die größte Amplitude der rechten Daumen/Finger/Handgelenksbeugung (wie vom Psychiater visuell beobachtet), was das optimale M1-Ziel für die RMT-Tests anzeigt.
5. Wählen Sie im Entry/Target-Panel das optimale M1-Ziel aus und klicken Sie dann im Cobot-Optionsfeld auf die Schaltfläche "Coil Alignment ", um die Spirale auf der Kopfhaut des Patienten zu positionieren. Erhöht oder verringert die Stimulationsintensität der einzelnen Impulse an diesem Ziel in festgelegten Abständen, bis RMT bestimmt werden kann. Bestimmen Sie die RMT, indem Sie die minimale Stimulationsintensität bestimmen, die erforderlich ist, um 5 von 10 Bewegungen mit einem minimalen MEP-Schwellenwert (>50 mV bei EMG) auszulösen.

6. Stimulation an das personalisierte DLPFC-Ziel liefern

1. Weisen Sie den Patienten an, die Augen zu schließen, sich zu entspannen und sich nicht auf Gedanken zu konzentrieren, da dies sicherstellt, dass die Gehirnzustände (und optimale TMS-Koordinaten) in den fMRT- und TMS-Sitzungen^21,22 ähnlich sind.
2. Weist den spulenmontierten Roboterarm an, zum DLPFC-Ziel zu gelangen. Tun Sie dies, indem Sie in den Kontrollbereich gehen, das DLPFC-Ziel im Eingabe-/Ziel-Optionsfeld auswählen und dann im Cobot-Optionsfeld den Coil-Ausrichtungsbutton wählen, um die Spirale auf der Kopfhaut des Patienten zu positionieren.
3. Gehen Sie in die Menüoption des TMS-Geräts und wählen Sie das Programmed 3 Minute Intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS) Protokoll aus. Wählen Sie die Rückruftaste und dann die Timing-Taste , um die TMS-Maschine für das 3-minütige iTBS-Protokoll vorzubereiten.
4. Wählen Sie im Kontrollbereich die Option Stimulator . Stellen Sie die Stimulationsintensität bei der ersten Sitzung auf 80 % RMT, in der zweiten Sitzung auf 100 % RMT und jeweils 120 % RMT in jeder weiteren Sitzung ein. Klicken Sie auf die Start/Stopp-Züge-Schaltfläche in der Stimulator-Option, um den vollständigen Zug wiederholender TMS-Impulse zu senden.
5. Führen Sie täglich eine linke DLPFC-Stimulation für bis zu 20-30 Sitzungen an Wochentagen durch (also über 4-6 Wochen).

7. Nachbehandlungsbeurteilung

1. Beurteilen Sie die Behandlungsansprache bis zu zwei Wochen nach Abschluss der letzten TMS-Sitzung. Füllen Sie dieselben standardisierten Kliniker- und Patientenbewertungsskalen ab Schritt 1.2 aus.
2. Definieren Sie die Behandlungsreaktion als gleich oder größer als eine Symptomreduktion von 50 % im Vergleich zu den MADRS- und HAM-A-Werten vor der Behandlung. Definieren Sie die Remissionsreaktion als MADRS-Werte ≤ 10 und HAM-A-Werte ≤ 7 bei der Nachbehandlungsbewertung¹.
3. Überprüfen Sie die HADS-Werte vor der Behandlung, während des TMS (in wöchentlichen Abständen) und nach der Behandlung, um den Trend der Symptomantwort über die Behandlung hinweg zu bewerten.

Ergebnisse

Wir haben kürzlich die Ergebnisse einer offenen Studie unter Verwendung dieses Protokolls veröffentlicht, wie in Hearne et ^al.11 berichtet. Die Studie zeigte eine Gesamtanlaufquote von 52 % und eine Remissionsrate von 33 % (N = 61; Abbildung 1). Diese Ergebnisse waren numerisch überlegen gegenüber einer aktuellen offenen Studie (31 % Ansprechrate, 23 % Remissionsrate^{) und} einer aktuellen Metaanalyse der Ergebnisse klinischer Studien (45 % Ansprechrate, 22 % Remissionsrate)²⁴, bei der Standard-Targeting-Methoden und standardisierte, von Ärzten bewertete Skalen verwendet wurden. Die a priori-Untergruppen (siehe Schritt 1.2) zeigen unterschiedliche Profile der Ansprech- und Remissionsrate (Abbildung 1A, B), was darauf hindeutet, dass Komorbidität und bipolare Depression mit einer geringeren Behandlungsreaktion assoziiert sind. Vor der Behandlung lag die durchschnittliche funktionelle Konnektivität SGC-DLPFC (N=61) bei -0,25. Anhand einer Teilmenge von Patienten, die prä- und post-TMS-fMRT (n = 28) durchgeführt haben, zeigen die Ergebnisse auch eine spezifische Reduktion des antikorrelierten RSFC (negativer RSFC nahe Null) zwischen dem linken DLPFC und dem rechten SGC (Abbildung 2B, zweiseitiger gepaarter t-Test: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Abschließend bewerteten wir mögliche Veränderungen der regionalen Gehirnaktivität anhand der fraktionalen Amplitude niederfrequenter Fluktuationen (fALFF) im SGC. Der gruppendurchschnittliche fALFF im SGC sank von der Vorbehandlung (0,19) auf nach der Behandlung (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, unkorrigiert). Diese Reduktion korreliert schwach mit Veränderungen der Depressionsschwere (MADRS-Werte).

Abbildung 1: Personalisierte klinische TMS-Ergebnisse. (A) Vor- und Nachbehandlungswerte der mittleren Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)-Scores nach a priori Subgruppe (G1: RCT-ähnlich, G2: Naturalistisch, G3: Bipolar und neurologische Begleiterkrankung) mit 95%-Konfidenzintervallen sind links sichtbar. Der Anteil der Patienten, die eine klinische Antwort (d. h. 50 % Symptomreduktion) und Remission (≤ 10-Symptom-Score) für jede a priori Untergruppe und für die Gesamtkohorte (alle) erreichen, wird rechts sichtbar dargestellt. (B) Vor- und Nachbehandlungswerte der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA-A) Werte nach a priori Untergruppe mit 95%igen Konfidenzintervallen sind links dargestellt. Der Anteil der Patienten, die eine klinische Reaktion (d. h. 50 % Symptomreduktion) und Remission (≤ 7 Symptomscore) für jede a priori Untergruppe und für die Gesamtkohorte (alle) erreichen, wird rechts sichtbar dargestellt. (C) Änderung der Krankenhausangst- und Depressionsskala – Depressionswerte (HADS-D) für jede a priori Untergruppe. (D) Veränderung der Krankenhaus-Angst- und Depressionsskala – Angst- (HADS-A)-Werte für jede a priori Untergruppe. Diese Zahl wurde von¹¹ geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Abbildung 2: Personalisierte TMS-Stimulationsziele für jeden Patienten und die durchschnittliche Veränderung der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand vor und nach der Behandlung. (A) Stimulationsziele für den linken dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC) für jeden Patienten (N=61), farblich kodiert durch prozentuale Reduktion des Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)-Scores von vor zur Nachbehandlung. (B) Die durchschnittliche Veränderung der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (RSFC) (wiederholte Messungen von 95%-Konfidenzintervallen) zwischen der personalisierten Stimulationsstelle im DLPFC und dem subgenualen Cingulat (SGC) für eine Untergruppe von Patienten, die sich nach der Behandlung bezogen haben, ist links sichtbar. Zum Vergleich: Die durchschnittliche Gruppenänderung von RSFC zwischen personalisierter Stimulation im DLPFC und allen anderen Hirnregionen (global) ist rechts sichtbar. Diese Zahl wurde von¹¹ geändert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzusehen.

Ergänzende Akte 1: Neuroimaging-Protokoll. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzende Akte 2: Neuroimaging-Vorverarbeitung, Entschädigung und Warging vom Standardraum zum nativen Raumprotokoll. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Dieses Protokoll bietet eine übergeordnete Zusammenfassung der fMRT-personalisierten Ausrichtung von TMS für Patienten mit therapieresistenter Depression unter Verwendung einer Neuronavigation und einer robotergestützten Coil-Einrichtung. Die entscheidenden Schritte dieses Protokolls erfordern ein Verständnis verschiedener MRT-, Software- und Neuronavigationsabhängigkeiten, sodass die durch RSFC-Zielsetzung erreichte Genauigkeit präzise in der Klinik erreicht werden kann. Erstens erfordert dieses Protokoll den Zugang zu einem Radiographiedienst mit Softwarelizenz, um BOLD-Bilder zu erfassen. Entscheidend ist, dass mindestens 15 Minuten Ruhezustands-BOLD-Aufnahme mit einer ~2 mm isotropen Voxel-Auflösung für eine ausreichende SNR bei der Analyse von RSFC aus dem SGC empfohlen werden, wie in Cash et ^al.8 beschrieben. Die anschließende Vorbereitung der fMRT-Daten für die RSFC-Analyse ist durch die Verwendung öffentlich verfügbarer, standardisierter Vorverarbeitungssoftware erlaubt (die Nutzung dieser Pakete für kommerzielle Zwecke erfordert Ad-hoc-Genehmigungen). Sobald die fMRT-Daten vorverarbeitet sind, beinhaltet die RSFC-Analyse die Extraktion einer gewichteten Zeitreihe aus dem rechten SGC in einem Standard-Gehirnraum, die dann mit der Zeitreihe des linken DLPFC korreliert wird, um eine funktionelle Konnektivitätskarte zu erzeugen. Diese Karte wird dann mit Schwellenwert versehen, um antikorrelierte Cluster zu identifizieren. Die Auswahl der personalisierten DLPFC-Gehirnkoordinate für die Stimulation wird dadurch bestimmt, wie konsistent ein antikorrelierter Cluster an verschiedenen Schwellenwerten identifiziert wird und wo der nächstgelegene Gyrus relativ zu den Maxima des antikorrelierten Clusters liegt. Sobald die ausgewählte Gehirnkoordinate vom Standard in den nativen Hirnraum verzerrt wird, wird sie dem Psychiater zur TMS-Zielplanung in der Neuronavigationssoftware gemeldet. Die Neuronavigationssoftware wird verwendet, um die Kopfhautoberfläche und die anatomischen Orientierungspunkte des Patienten mit den im MRT-Bild vordefinierten zu registrieren, sodass die Zielerfassung der Gehirnkoordinaten genau und präzise geplant werden kann. Der Einsatz der am Roboterarm montierten Spule stellt sicher, dass die durch das RSFC-Zielsystem erreichte Genauigkeit präzise auf die beabsichtigte Gehirnkoordinate innerhalb und über Sitzungen hinweg geliefert werden kann. Es ist entscheidend, dass der Gehirnzustand des Patienten vor der TMS-Verabreichung dem zum Zeitpunkt der fMRT-Aufnahme vorgegebenen ist (also Ruhezustand).

Bei der Anwendung dieses Protokolls seit 2021 haben wir mehrere Anpassungen vorgenommen, um die Zuverlässigkeit zu verbessern und die klinische Umsetzung der Methode zu optimieren. Zum Beispiel haben wir anfangs eine BOLD-Erfassungsmethode namens Multiband verwendet, die auf einen Faktor 8 gesetzt ist, um die zeitliche Auflösung durch Multi-Slice-Erfassung zu priorisieren (d. h. mehr Daten in einer bestimmten Zeit). Dies führte jedoch zu SNR-Problemen im SGC, die besonders bei Patienten mit mehr Kopfbewegung verstärkt wurden. Außerdem verursachte das Multiband 8 erhebliche Bildverzerrungen. Die Verwendung des niedrigeren Multibandfaktors (d. h. 4) begrenzte diese Probleme und verbesserte die Zuverlässigkeit der seedbasierten Korrelationskarten, die aus subkortikalen^{Regionen 25}, wie dem SGC, erzeugt wurden. Eine zweite Modifikation bestand darin, dem Psychiater die SGC-DLPFC-Funktionskonnektivitätskarte und mindestens zwei Cluster-Optionen zur Verfügung zu stellen. Dies ermöglichte es dem Psychiater, die Gehirnkoordinate im Falle eines tiefen oder sulkalen Ziels anzupassen und Ziele, die für den Patienten unerträglich waren (aufgrund von Gesichts- und Trigeminusnervstimulation), neu zu positionieren, während er dennoch das Vertrauen in die Stimulation innerhalb eines ausgewählten Clusters bewahrte. Während dieser Ansatz mehr Handlungsfreiheit des Klinikers bei der Auswahl der Gehirnkoordinate ermöglicht, haben andere ähnliche RSFC-Protokolle diesen Prozess automatisiert, sodass dem Kliniker nur gyrusbasierte Koordinaten²⁶ gegeben werden. Schließlich implementierten wir zunächst die Software-Pipelines für Vorverarbeitung und RSFC-Analyse in einem lokalen Hochleistungscluster. Später implementierten wir diese Analysepipelines mit einem medizinisch konformen, cloudbasierten Dienst, was deren Nutzung durch nicht-forschendes Personal erleichterte. Die Umstellung dieses Arbeitsablaufs von einem lokalen, forschungsspezifischen Hochleistungs-Rechencluster auf eine Cloud-Plattform verbesserte die Reproduzierbarkeit und Skalierbarkeit, ermöglichte eine konsistente Ausführung an klinischen Standorten und vereinfachte die Einführung standardisierter fMRI-Vorverarbeitungs- und Konnektivitätsanalyse-Pipelines. Diese Skalierbarkeit unterstützt eine breitere klinische Übersetzung und die multizentrische Reproduzierbarkeit personalisierter TMS-Protokolle.

Die Haupteinschränkung des aktuellen Protokolls ist seine ressourcen- und fachkundschaftsintensive Natur, was für den Endnutzer (z. B. Kliniker und ^Patienten) Zugänglichkeits- und wirtschaftliche Überlegungen aufwirft. Erstens kann es schwierig sein, einen Radiographiedienst mit Softwarelizenz zur Durchführung von BOLD-Bildgebung zu finden, da die kommerzielle und klinische Nutzung von fMRT begrenzt ist. Ein weiterer Aspekt dieser MRT-Abhängigkeit ist, dass einige Patienten aus Sicherheitsgründen (z. B. implantierte Geräte, Schwangerschaft, Klaustrophobie) von der Anwendung dieses Protokolls ausgeschlossen sind. Nach unserer Erfahrung ist die Anzahl der TMS-berechtigten Patienten, die aufgrund von MRT-Sicherheitsproblemen von dieser Methode ausgeschlossen werden, jedoch selten (<5 %). Zweitens müssen die Gebühren für die MRT-Aufnahme, Softwareverarbeitung und die Nutzung von Neuronavigation in die Kosten-Nutzen-Überlegung für den Patienten und das Geschäftsmodell der TMS-Klinik einbezogen werden. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Kosteneffizienz der Zielerfassungsmethode im Vergleich zu Standard-TMS-Zielverfahren zu bewerten. Diese Analyse wird in einer bevorstehenden klinischen Studie (ACTRN12625000528459) durchgeführt. Die Expertise, die für die Durchführung dieses Protokolls erforderlich ist, erfordert weiterhin ein Ökosystem aus wissenschaftlichem und klinischem Personal, das vom Labor zum Krankenbett überführt. Integrierte Lösungen, bei denen die für die MRT-Vorverarbeitung und RSFC-Analyse benötigte Software in das Neuronavigations- und robotische TMS-Setup integriert wird, stehen bereits²⁸ in Aussicht. Solche Setups enthalten pragmatische Lösungen, um die Notwendigkeit für den Endnutzer zur Fehlersuche zu minimieren oder zu eliminieren, wie etwa die bereits erwähnte Methode, die automatisierte Zielerfassung des Gyrus²⁶ ermöglicht. Außerdem sind zukünftige Arbeiten erforderlich, um festzustellen, ob eine Echtzeitüberwachung der Gehirnaktivität mittels Elektroenzephalographie (EEG) einen praktischeren und kosteneffektiveren Ansatz bieten könnte, um die TMS-Therapie bei Depressionen zu personalisieren und potenziell zu ^verbessern.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Steigerung der Genauigkeit und Präzision der RSFC-basierten Zielerfassung, insbesondere wenn sie durch Neuronavigation und die Spulenabgabe mit Roboterarmen unterstützt wird, Vorteile gegenüber kopfhautbasierter Zielerfassung und anderen Spulenbefestigungsmethoden bietet. Wir haben nicht nur die Open-Label-Studie veröffentlicht, die bessere Ergebnisse im Vergleich zu ähnlichen Studien mit Standard-Targeting-Methoden¹¹ zeigt, sondern eine aktuelle naturalistische Studie hat auch eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse gezeigt, die spezifisch für das RSFC-Targeting ist, unabhängig von den Verbesserungen, die durch eine Erhöhung der TMS-Dosis bei Verwendung von beschleunigten Protokollen erzielt^werden. Dies zeigt, dass die Berücksichtigung der Ursachen der TMS-Ergebnisvarianz tatsächlich teilweise mit der Genauigkeit und Präzision der Stimulation zusammenhängt, unabhängig von der durch Dosierungsunterschiede induzierten Varianz. In diesem Zusammenhang ist eine gängige Anwendung des RSFC-Targeting die Anwendung in Verbindung mit beschleunigten TMS-Protokollen ^{5,12,13,32,33}, bei denen erhöhte Dauer, Rate und Gesamtzahl der Behandlungssitzungen höhere Dosen auf eine Weise abgeben, die für den Patienten und den TMS-Bediener intensiv wirkt. Die Verwendung von RSFC-Zielerfassung in diesem Setting erfordert Neuronavigation, obwohl der Einsatz eines spulenmontierten Roboterarms nicht verpflichtend ist. Dennoch bietet der Roboterarm Vorteile gegenüber einer fest am Arm montierten Spule bei der Kontrolle der Kopfbewegung³⁴, die bei längeren TMS-Sitzungen eher auftritt und über wiederholte Sitzungen kumulativ wäre. Darüber hinaus verbessert die robotische Automatisierung die Zuverlässigkeit und Sicherheit des TMS-Bedieners und reduziert Ermüdung im Vergleich zu Handcoil-Approaches²⁷. Dies ist besonders relevant für intensive Protokolle wie beschleunigte TMS, die erhebliche Auswirkungen auf die Arbeitskräfte haben (z. B. verlängerte Arbeitszeiten, rotierendes klinisches Personal).

Die auf Gehirnschaltkreisen basierende gezielte Neurostimulation, wie in diesem Protokoll beschrieben, wird sich leichter über die Behandlungsindikation der Depression und die TMS-Modalität hinaus ausweiten. Zustände wie die Zwangsstörung (OCD), bei denen die Ruhephasen-Gehirndynamik zuverlässig durch Störungen in frontostriatalen Systemen gekennzeichnet ^{ist, könnten} die nächste Erkrankung sein, die funktionell konnektivitätsbasierte Zielsetzung nicht-invasiver Neurostimulation ermöglicht. Tatsächlich könnte die therapieresistente Natur der Zwangsstörung teilweise durch die biologische Heterogenität der Störung erklärt werden, wobei funktionale Unterschiede auf individueller Ebene personalisierte Ansätze erfordern können³⁸. Zukünftige Arbeiten sind erforderlich, um zu prüfen, ob neuronavigiertes robotisches Targeting für eine genaue und präzise Abgabe von TMS an kleine kortikale Strukturen²⁷, wie den orbitofrontalen Kortex, notwendig sein könnte, der konsequent mit der OCD-Pathologie³⁶ in Verbindung gebracht wird. Darüber hinaus könnten subkortikale Regionen, die mit OCD in Verbindung gebracht werden, wie das ventrale Striatum³⁷, von robotischen Ansätzen profitieren, die aufkommende nicht-invasive Neurostimulationstechnologien einsetzen, wie den fokalen Ultraschall ^39,40, bei denen Präzision nicht nur für die Wirksamkeit, sondern auch für die Sicherheit notwendig ist.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
64-Kanal-Kopf- und Halsspule	Siemens	10606850
Cloud computation Service	Amazon	https://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
Cobot	Axilum	https://www.axilumrobotics.com/en/	Dieser Cobot verfügt über spezifische Software- und Hardware-Integration mit dem Neuronavigationssystem und der Spule.
dcm2niix	Rordern-Labor	https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix	Siehe https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix für das Bedienungshandbuch.
fMRIPrep	NiPreps	https://fmriprep.org/en/stable/api.html	Open-Source-Softwaretool für fMRT-Vorverarbeitung, siehe https://fmriprep.org/en/stable/ für das Betriebshandbuch.
MRT-Gerät	Siemens	166026	3 Tesla Feldstärke.
MRICron	NITRC	https://www.nitrc.org/projects/mricron	Open-Source-Softwaretool zur Visualisierung von MRT-Bildern, siehe https://www.nitrc.org/projects/mricron für das Bedienungshandbuch.
Neuronavigationskamera	Northern Digital Inc.	P7-11191	Diese Neuronavigationskamera und andere im Sortiment desselben Herstellers; kompatibel mit TMS Navigator
TMS-Spule	MagVenture	9016 E0151	Diese Spule ist so konzipiert, dass sie sich hardwarebasiert mit dem Cobot-Roboterarm integrieren kann und verfügt über ein eigenes Kühlmittelsystem.
TMS-Neuronavigationssystem	Localite	10225	Dieses Neuronavigationssystem verfügt über spezifische, integrierte Softwarefunktionen mit dem Cobot und dem TMS-Stimulator.
TMS-Stimulator	MagVenture A/S	9016E0721	Dieses TMS-Stimulatorsystem ist so konzipiert, dass es mit der Spule und dem Neuronavigationssystem zur Stimulationsrückkopplung (z. B. Pulsnummer, motorisch evoziertes Potential) integriert wird.