Desensibilización por GPCR

La señalización del receptor acoplado a proteína G (GPCR) juega un papel crucial en el funcionamiento celular. La desensibilización por GPCR es un proceso igualmente esencial. Permite que las células respondan a entornos cambiantes y recuperen la sensibilidad a nuevos estímulos, al tiempo que previenen la estimulación innecesaria cuando ya no son necesarias. La exposición prolongada a estímulos conduce a la desensibilización del GPCR. Implica bloquear los receptores para que no se unan y activen proteínas G adicionales. Esto inhibe la activación de efectores posteriores, asegurando así que no haya más respuestas.

Los GPCR se inactivan mediante represión por retroalimentación, donde un producto final de una vía bloquea proteínas de señalización aguas arriba, como el receptor. Uno de esos productos finales es la proteína quinasa A (PKA). Fosforila residuos de serina y treonina en el dominio citosólico del GPCR. El receptor fosforilado no puede unirse ni activar eficazmente proteínas G adicionales, por lo que desactiva la señalización.

La unión de la epinefrina a los receptores β-adrenérgicos o del glucagón a los receptores de glucagón activa Gɑs. Los Gɑ estimulan aún más la PKA como proteína efectora posterior en respuesta a la unión de cualquiera de los ligandos a sus respectivos GPCR. La exposición prolongada a la epinefrina mejora la actividad de la PKA. La PKA fosforila y reprime sus receptores β-adrenérgicos. Sin embargo, también desensibilizan otros receptores acoplados a Gɑs, como los receptores de glucagón, aunque no son estimulados por la epinefrina. Esta regulación cruzada se denomina desensibilización heteróloga.

En otros casos, las serina y treonina quinasas denominadas quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) fosforilan e inhiben GPCR específicos unidos a ligandos. Por ejemplo, los receptores β-adrenérgicos son fosforilados por un GRK denominado receptor quinasa β-adrenérgico (BARK). Este tipo de regulación se denomina desensibilización homóloga, donde las GRK respectivas inactivan sólo un GPCR unido a un ligando específico. La fosforilación de GPCR por GRK promueve la unión de β-arrestina que bloquea los receptores de tres maneras:

1. Inactivación del receptor: la proteína β-arrestina compite y se une a los GPCR fosforilados, evitando la unión de proteínas G adicionales.
2. Secuestro de receptores: las β-arrestinas pueden unirse a clatrina y proteína adaptadora e inducir endocitosis de los receptores fosforilados mediada por clatrina. Esto hace que los receptores sean inaccesibles a los ligandos extracelulares. Finalmente, a medida que el receptor se desfosforila y regresa a la membrana plasmática, inicia otra ronda de eventos de señalización.
3. Regulación negativa del receptor: los receptores unidos a arrestina β a menudo están ubiquitinilados y, en lugar de reciclarse, los lisosomas degradan los receptores endocitosados.