22.7: Vía de señalización IP3/DAG

Los lípidos de membrana, como el fosfatidilinositol (PI), son precursores de varios segundos mensajeros solubles y unidos a la membrana. Las quinasas específicas fosforilan PI y producen fosfolípidos de inositol fosforilados. Uno de estos fosfolípidos de inositol es el fosfatidilinositol-4,5 bisfosfato [PI(4,5)P2], presente en la mitad interna de la bicapa lipídica. Tras la unión del ligando, GPCR estimula las proteínas G_q para que activen la fosfolipasa Cꞵ. La fosfolipasa Cꞵ activada escinde PI(4,5)P2 y produce mensajeros de dos segundos: un diacilglicerol unido a la membrana (DAG) y un inosoli-1,4,5 trifosfato citosólico (IP3). Los eventos mediados por estos segundos mensajeros se denominan vía IP3/DAG.

IP3 es una molécula de azúcar-fosfato. Son solubles y pueden difundirse rápidamente a través del citosol para alcanzar el retículo endoplásmico (RE). IP3 se une y abre los canales de calcio activados por IP3 en la membrana del RE y expulsa el calcio hacia el citosol. De esta manera, IP3 transmite una señal externa aumentando la concentración citosólica de otro segundo mensajero, como los iones de calcio. IP3 desencadena varias respuestas celulares a través de la elevación de los niveles de calcio citosólico, incluida la contracción del músculo liso en los vasos sanguíneos y la agregación plaquetaria. Sin embargo, IP3 también controla el aumento de los niveles de calcio citosólico. IP3 se degrada rápidamente a inositol-1,4 bisfosfato, que no puede unirse ni abrir los canales de calcio del RE. Esto evita la liberación de calcio al citosol.

El segundo producto, el segundo mensajero unido a la membrana DAG, también desempeña un papel esencial en varios procesos celulares. Se unen y activan la proteína quinasa C (PKC), que está involucrada en el crecimiento celular y el metabolismo. La PKC fosforila múltiples factores de transcripción, que se desplazan al núcleo e inician la transcripción de los genes implicados en la división celular.

El DAG también se puede escindir para formar ácido araquidónico, un precursor de los eicosanoides, una pequeña molécula de señal lipídica. Un eicosanoide comúnmente conocido, la prostaglandina, afecta el dolor y las respuestas inflamatorias. Muchos medicamentos antiinflamatorios y analgésicos disponibles comercialmente, como la aspirina, el ibuprofeno y la cortisona, inhiben la síntesis de prostaglandinas.

Los fosfolípidos de membrana, como el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o PIP2, presentes en el lado citosólico de la membrana, funcionan como precursores de importantes segundos mensajeros.

El GPCR unido al ligando recluta y estimula las proteínas Gq. La subunidad G-α-q se separa del receptor y activa una enzima unida a la membrana, la fosfolipasa C-ꞵ o PLC-ꞵ.

PLC-ꞵ hidroliza PIP2 para producir dos segundos mensajeros, un 1,2-diacilglicerol unido a la membrana o DAG, y un inositol 1,4,5-trifosfato difusible o IP3.

IP3 se une y abre los canales de calcio activados por IP3 en la membrana del retículo endoplásmico, liberando iones de calcio en el citosol.

El aumento del calcio citosólico permite que la proteína quinasa C o PKC se transloque a la membrana plasmática. Es activado por el DAG unido a la membrana para fosforilar diferentes proteínas diana.