Señalización de mTOR y progresión del cáncer

El objetivo de la rapamicina o proteína mTOR en los mamíferos se descubrió en 1994 debido a su interacción directa con la rapamicina. La proteína recibe su nombre de un homólogo de levadura llamado TOR. El complejo proteico mTOR en células de mamíferos desempeña un papel importante en el equilibrio de procesos anabólicos como la síntesis de proteínas, lípidos y nucleótidos y procesos catabólicos, como la autofagia en respuesta a señales ambientales, como la disponibilidad de nutrientes y factores de crecimiento.

La vía mTOR o vía de señalización PI3K/AKT/mTOR comienza con la fosforilación inducida por el factor de crecimiento de un receptor específico de la superficie celular. El receptor fosforilado transmite señales que dan como resultado la activación de proteínas quinasas posteriores: PI3K, Akt y el complejo mTOR 1 o mTORC1.

Tras la activación, mTORC1 regula positivamente la síntesis de proteínas principalmente a través de la fosforilación de la proteína 1 de unión al factor de iniciación eucariota 4E o 4EBP1 y la quinasa ribosómica S6 1 o S6K1 p70. A través de la activación de S6K1, mTORC1 también regula la actividad del factor de transcripción, proteína de unión al elemento sensible a esteroles o SREBP, que regula aún más la síntesis de lípidos en una célula en crecimiento. Además, S6K1 también participa en la activación de la carbamoil-fosfato sintetasa (CAD), que desempeña un papel fundamental en la vía de síntesis de novo de pirimidina.

Además de la síntesis de macromoléculas, también se ha demostrado que mTORC1 regula el metabolismo y la biosíntesis mitocondrial. Facilita el crecimiento de las células tumorales al cambiar el metabolismo de la glucosa a la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa, un proceso llamado efecto Warburg, para ayudar a las células tumorales a generar la energía necesaria para su rápido crecimiento y proliferación.

En ausencia de nutrientes esenciales, las células activan la autofagia para suministrar componentes básicos como aminoácidos a la maquinaria celular. Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 aumenta la autofagia, mientras que la estimulación de mTORC1 reduce la autofagia.

Debido a sus diversas funciones en las funciones celulares, la desregulación de la señalización de mTOR no solo se ha implicado en la progresión del cáncer sino también en otras enfermedades, como el envejecimiento y la diabetes.