Reducción del estrés de la pared del ventrículo izquierdo y la mejoría de la función en su defecto corazones con Algisyl LVR-

Resumen

En este artículo se describe los procedimientos para la implantación de un nuevo hidrogel en su defecto corazones y cuantificar su efecto en la tensión de la pared ventricular izquierda y función. Estos procedimientos se han aplicado con éxito en perros y seres humanos.

Resumen

La inyección de Algisyl-LVR, un tratamiento en fase de desarrollo clínico, está destinado a tratar a los pacientes con miocardiopatía dilatada. Este tratamiento fue utilizado recientemente para la primera vez en los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. En todos los casos, la función cardíaca del ventrículo izquierdo (VI) mejoró significativamente, tal como se manifiesta por la reducción constante del volumen del VI y el estrés de la pared. A continuación se describe el procedimiento de tratamiento novedoso y los métodos utilizados para cuantificar sus efectos sobre el estrés y la función LV pared.

Algisyl-LVR es un gel de biopolímero que consiste en Na ^+-alginato y Ca ^{2 +-alginato.} El procedimiento de tratamiento se llevó a cabo mediante la mezcla de estos dos componentes y, a continuación combinarlos en una jeringa para inyecciones intramiocárdicas. Esta mezcla se inyectó en 10 a 19 ubicaciones a mitad de camino entre la base y el ápice de la pared libre del VI en los pacientes.

Imágenes por resonancia magnética (MRI), juntocon modelos matemáticos, se utilizó para cuantificar los efectos de este tratamiento en los pacientes antes del tratamiento y en varios puntos de tiempo durante la recuperación. Las superficies epicardio y endocardio se digitalizaron primera de las imágenes de RM para reconstruir la geometría del VI al final de la sístole y al final de la diástole. Volúmenes cavidad ventricular izquierda se midieron luego a partir de estas superficies reconstruidas.

Modelos matemáticos de la LV fueron creados a partir de estas superficies RM-reconstruidas para calcular el estrés miofibra regional. Se construyó Cada modelo LV de manera que 1) se deforma de acuerdo con una relación de tensión-deformación previamente validado del miocardio, y 2) el volumen de la cavidad LV a partir de estos modelos predijo coincide con el volumen RM-medido correspondiente al final de la diástole y el final de la sístole . De llenado diastólico fue simulado mediante la carga de la superficie endocárdica del VI con una presión diastólica final prescrita. Contracción sistólica fue simulado por al mismo tiempo la carga del extremosuperficie de miocardio con una presión de fin de sístole prescrito y la adición de contracción activa en la dirección miofibrilar. Estrés miofibras regional al final de la diástole y la sístole final se calcula a partir de la LV deformada sobre la base de la relación tensión-deformación.

Introducción

Reducción de la tensión de la pared ventricular se considera una piedra angular en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca ^1. En su forma más simple dada por la ley de Laplace, tensión de la pared ventricular es directamente proporcional al diámetro del ventrículo y la presión ventricular, y es inversamente proporcional al espesor de la pared del ventrículo. La opinión generalizada es que el aumento de tensión de la pared ventricular es responsable del proceso de remodelado adverso en el que los ventrículos se vuelven progresivamente más dilatados, que finalmente llevan a la insuficiencia cardíaca ^2. Los estudios clínicos y en animales han demostrado que el aumento de tensión de la pared induce cambios en las proteínas, la síntesis de elemento contráctil y la expresión génica que apoyan el proceso de remodelación ^3,4,5. El aumento del estrés de pared también se ha demostrado ser un predictor independiente de la posterior remodelación del VI ^6,7.

Muchos de los tratamientos quirúrgicos y nuevos dispositivos han sido desarrollados con acentral objetivo de reducir la tensión de la pared ventricular, en un intento de prevenir y revertir la progresión de la insuficiencia cardiaca en pacientes ^8,9,10. Aunque estos tratamientos tienen el mismo objetivo, logran de manera diferente. Por ejemplo, el procedimiento de reducción ventricular quirúrgica ¹⁰ tiene por objeto reducir la tensión de la pared ventricular mediante la reducción quirúrgica del tamaño de un ventrículo izquierdo dilatado, pero su resultado es un tema de controversia ^11,12.

Recientemente, la inyección de un material biocompatible, Algisyl-LVR, en el ventrículo izquierdo como un tratamiento para la miocardiopatía dilatada se ha ganado considerable atención en la comunidad médica. Este tratamiento ha demostrado ser eficaz para prevenir o incluso revertir la progresión de la insuficiencia cardíaca en los estudios en animales ^13,14 y, más recientemente, en un ensayo clínico en humanos ^15. Contrariamente a otros dispositivos, este tratamiento busca reducir la tensión de la pared ventricular por el material de inyección enla pared del ventrículo izquierdo para espesar.

El conocimiento detallado de la tensión de la pared ventricular, sobre todo en los seres humanos, sin embargo, sigue siendo difícil de alcanzar. Esta falta de conocimiento se debe principalmente a las fuerzas o tensiones no se pueden medir directamente en los ventrículos intacta ^16. Aunque las ecuaciones analíticas de forma cerrada, como la ley de Laplace pueden estimar izquierda tensión de la pared ventricular, que se desarrollaron sobre la base de supuestos restrictivos que incluyen eje de simetría de la LV, isotropía y homogeneidad de material dentro de la LV. Debido a estos factores, la predicción de la tensión de la pared ventricular en LV real utilizando la ley de Laplace es imprecisa ^17. Para eliminar estas restricciones y para obtener una predicción más precisa de la tensión de la pared ventricular, el modelado matemático utilizando el método de elementos finitos (FE) con la geometría ventricular específica del paciente debe ser utilizado en lugar de la ley de Laplace simplificado ^17.

El método FE es un numérico técnica que se utiliza con frecuencia para resolver un conjunto de ecuaciones diferenciales parciales (PDE) describen un problema de contorno. Este método es particularmente útil cuando una solución de forma cerrada es difícil o no se puede obtener analíticamente. En el contexto de un modelo LV matemático utilizado para cuantificar la tensión de la pared ventricular, el conjunto de las PDE son las ecuaciones de gobierno de equilibrio mecánico (equilibrio del momento lineal) que describen el movimiento del LV cuando se aplica presión o carga en la superficie endocárdica del ventrículo izquierdo. Cuando se utiliza el método de FE, de la pared del VI se divide en interconectados sub-dominios o elementos (por lo general hexaedro con 8 nodos de esquina) que se deforman de acuerdo con una relación de tensión-deformación prescrito del miocardio.

Relaciones tensión-deformación que describen una gran deformación del VI durante el llenado pasivo en diástole y durante la contracción activa en la sístole se han validado previamente en estudios con animales grandes. La LV es el modeloa ser de aproximadamente tres veces más rígido en la dirección de miofibras que en direcciones perpendiculares a la dirección de miofibras durante la diástole ^18. Contracción activa durante la sístole se modela mediante el aumento de la rigidez de la LV a lo largo de la dirección de miofibras. Este aumento de la rigidez es una función del tiempo y depende de variables determinadas experimentalmente tales como la concentración de calcio intracelular y la longitud del sarcómero ^19.

Usando esta relación tensión-deformación prescrita del miocardio, el método de FE calcula las nuevas posiciones nodales sobre la base de carga (s) aplicada a la LV. Una vez que se calculan las nuevas posiciones nodales, la cepa resultante (una medida de la deformación) y el estrés se pueden determinar en cada elemento para producir la cepa y la distribución de tensiones dentro de la LV.

A continuación, presentamos los pasos necesarios para implantar Algisyl-LVR en los pacientes y crear la correspondiente LV específica del pacientemodelos matemáticos antes y después del tratamiento para cuantificar el estrés de la pared del ventrículo izquierdo.

Protocolo

1. Procedimiento de implante Algisyl-LVR (Ver video)

1. Algisyl-LVR (LoneStar corazón, Inc. Laguna Hills, CA) es un hidrogel de alginato cálcico que consta de dos componentes. El componente de alginato de Na ^+-es una solución acuosa estéril con 4,6% de manitol y el componente ^{2 +} Ca-alginato consiste en partículas insolubles en agua suspendidos en una solución de manitol al 4,6% estéril (doce y veintisiete).
2. El procedimiento para la colocación del implante se puede realizar utilizando cualquiera de una esternotomía estándar o una pequeña toracotomía anterior limitado en el corazón que late. La circulación extracorpórea no es necesario para el procedimiento.
3. Justo antes de su uso, mezcle el componente alginato de Na ^+-y el componente ^+-Ca alginato mediante la combinación de estos dos componentes en una sola jeringa para inyección intramiocárdicos (doce y treinta y tres).
4. Después de 2 minutos, los dos tipos diferentes de alginato se entrecruzar y formar un gel que está listo para el implante y la colocación en el miocardio a través de un injexión.
5. Identificar la pared libre del ventrículo izquierdo en el nivel medio-ventricular a medio camino entre el ápex del ventrículo izquierdo y la base (doce y cuarenta y cuatro)
6. A partir de la ranura antero-septal en el nivel medio-ventricular, inserte la aguja en un ángulo de aproximadamente 45 grados y se inyectan 0.3cc de Algisyl-LVR lentamente (0,1 ml por segundo) en un movimiento continuo (01:15).
7. Repetir la inyección (paso 6) en 10 a 19 sitios en una sola línea (circunferencialmente) a lo largo del nivel medio-ventricular, a partir de la ranura anteroseptal y terminando en la ranura postero-septal. El número de implantes es dictado por el tamaño del ventrículo, el espaciamiento de los implantes de aproximadamente 1 cm de separación.

2. La cuantificación de estrés ventricular izquierda mediante Modelamiento Matemático

1. Antes de utilizar modelos matemáticos para cuantificar LV estrés de la pared, hay que ya han obtenido el eje corto y el eje largo de las imágenes de resonancia magnética (MRI) que contienen la LV de la paciente. Acquisición de estas imágenes se puede realizar utilizando el protocolo estándar de resonancia magnética (por ejemplo, Zhang et al. ^20).
2. Digitalizar la superficie del endocardio y de la superficie epicárdica del VI de las imágenes de RM que contienen el eje corto (SA) del VI. Esto se puede hacer usando la segmentación de objetos de contorno (OSC) biblioteca que se encuentra en el MeVisLab software de libre disposición.
   1. En nuestro laboratorio, hemos creado un programa basado en los módulos que se encuentran en la biblioteca del CSO MeVisLab para que uno simplemente "contornos" el límite del endocardio y el epicardio se encuentra en la vista de SA de las imágenes de RM que contienen la LV. Puntos de el epicardio y el endocardio en el espacio real en tres dimensiones (3D) a continuación, se generan automáticamente a partir de estos contornos.
3. Importe los puntos 3D a partir de la etapa 2 en un software comercial, Rapidform (INUS Technology, Inc., Sunnyvale, CA), para crear superficies de la LV epicardio y el endocardio en el intercambio inicial de gráficosEspecificación del formato (IGES). Los pasos que se utilizan en la creación de estas superficies IGES en Rapidform son:
   1. Insertar / Import.
   2. Crear malla poligonal.
   3. IGES superficies de salida.
4. Importe las superficies IGES en el software comercial TrueGrid para crear una malla FE del VI.
   1. Llenar el espacio entre la superficie endocárdica y epicárdica con la unidad de ladrillo trilineal de ocho nodos. En general, una malla que contiene alrededor de 3000 elementos con 3 elementos a través del grosor de la pared es suficiente para modelar el LV ^21.
   2. Una vez que esto se ha completado, exportar la malla como una plataforma de entrada para el solucionador FE LS-DYNA (LSTC, Livermore, CA). Más detalles de este proceso se pueden encontrar en Guccione et al. ^23.
5. Asignar las direcciones miofibra utilizando nuestro software in-house "Closer", que modifica la cubierta de entrada exportado de TrueGrid. Más cerca asigna la dirección de miofibras en cada elemento como un vecTor que es paralelo al plano tangente epicárdica local. Este vector está orientado en un ángulo medido con respecto a la dirección circunferencial local. En LV humana, este ángulo está ajustado para variar linealmente a través del espesor de la pared de -60 ° en el epicardio a 60 ° en el endocardio ^23.
6. Escribe las condiciones de contorno y asignar el modelo de material del miocardio a los elementos en la cubierta de entrada de la etapa 5.
   1. Imponer desplazamientos nodales en la base LV con la palabra clave "SPC" en LS-DYNA. Los nodos en el anillo de epicárdica-basales son fijos y el resto de los nodos en la base LV se ven obligados a moverse sólo en el plano basal.
   2. Asignar una ley constitutiva o de la relación esfuerzo-deformación se describe anteriormente (véase "Introducción") a todos los elementos usando la palabra clave "MAT" con la identidad material de 128 en LS-DYNA.
   3. Definir las superficies elementales que componen el endocardio e imponer condiciones de frontera de presión con la palabra clave "LOAD_SEGMENTOS ".
   4. Definir una curva de carga de presión-tiempo usando la palabra clave "DEFINE_CURVE".
      1. Para simular el final de la diástole, recetar una presión que aumenta rápidamente con el tiempo a una presión de fin de diástole prescrito (EDP) de 20 mmHg. La presión se mantuvo constante a EDP y tiempo suficiente después se deja para el LV para alcanzar el estado estacionario.
      2. Para simular el final de la sístole, recetar una presión que aumenta rápidamente con el tiempo desde el estado final de la diástole hasta una presión de fin de sístole prescrito (ESP) se consigue de 125mmHg. La presión se mantuvo constante a ESP y tiempo suficiente después se deja para el LV para alcanzar el estado estacionario.
7. Importe de la cubierta de entrada completado en el FE solver comercial LS-DYNA para calcular las tensiones de la pared ventricular y el volumen de la cavidad del VI al final de la diástole y al final de la sístole.
8. Ajustar los parámetros de los materiales que reflejan la rigidez pasiva y la contractilidad del miocardio sinhasta que el volumen de la cavidad del VI calculada coincide con el volumen de la RM-medido al final de la diástole y fin de sístole.

Resultados

La inyección de Algisyl-LVR en la pared libre del VI se espesa y continua reduce el tamaño de la LV con el tiempo. El engrosamiento de la pared del VI y la reducción en el tamaño de la LV es evidente en la resonancia magnética de la LV en un paciente al final de la sístole, antes y 6 meses después de recibir Algisyl-LVR (Figura 1).

La Figura 2 muestra el resultado de cada paso que participan en la cuantificación de la izquierda de la tensión de la pared ventricular. En la figura 2a, los bordes epicárdicos y endocardial fueron identificados a partir de un eje corto del VI en el MRI y contorneada MeVisLab usando. El resultante IGES superficie endocárdica (azul) y la superficie epicárdica (rojo) creado a partir de Rapidform utilizando los puntos de contorno se muestran en la Figura 2b. Después de esto, el espacio entre las superficies endocárdico y epicárdico se llenó con unidad de ladrillo trilineal 8-noded usando TrueGrid (Figura 2c Figura 2d y un trozo de la pared del ventrículo izquierdo (azul) muestra la variación de la dirección miofibra través de la pared del VI, como se describe anteriormente. En la Figura 2e, las condiciones de contorno, a saber, la presión y el desplazamiento nodal impuestas en el LV se muestran. La presión aplicada se muestra como flechas que apuntan hacia la pared endocárdica. Los nodos en el anillo de epicárdica-basal (que se muestra en forma de esferas) se vieron limitados de movimiento en todas las direcciones, mientras que el resto de los nodos basales (mostrados como cubos) se obligado a moverse sólo en el plano basal (Figura 2e). Por último, la figura 2f muestra la tensión de la pared ventricular computarizada en la dirección de las miofibras en el final de la diástole de un paciente antes del tratamiento. Es obvio a partir de la figura que las tensiones elevadas se encuentran en el endocardio y en regiones donde elPared del VI es delgada.

Figura 1. Efectos de Algisyl en LV del paciente (indicado por la flecha) después de 6 meses, como se ve en las imágenes de resonancia magnética. Las imágenes muestran que la LV se ha reducido y el espesor de la pared se ha incrementado después de 6 meses.

Figura 2. Pasos a seguir para la cuantificación de la tensión de la pared ventricular izquierda. (A) La digitalización de las imágenes de RM. (B) La creación de superficies IGES. (C) La creación de la FE de la malla. (D) Asignación de la orientación miofibrilar. (E)La imposición de las condiciones de contorno. (F) Cálculo de la tensión de la pared ventricular (en la imagen al final de la diástole). Consulte la explicación en el texto.

Discusión

Terapia de inyección Algisyl LVR-

La inyección de material en la pared libre del VI para reducir la tensión de la pared ventricular es un nuevo tratamiento diseñado para pacientes con miocardiopatía dilatada. Este tratamiento ha demostrado una gran promesa en los estudios preclínicos y clínicos ^15. Un estudio aleatorizado y controlado para evaluar este tratamiento como método de LV aumento de los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (aumento-HF) está en marcha desde febrero de 2012.

Varias iteraciones del producto se están desarrollando que se dirigen a diferentes segmentos del médico y las necesidades clínicas. En la versión quirúrgica producto para los cirujanos cardiotorácicos, el alginato se entrega en una jeringa estándar y el sistema de aguja diseñado a medida para los cirujanos para realizar las inyecciones a través de una pequeña incisión quirúrgica en el pecho (toracotomía mínima). El procedimiento de implante se realiza en un corazón que late. Las propiedades físicas del alginato hydRogel tras la inyección en el miocardio son similares a la del miocardio diastólica, y se convierten en un implante permanente. Se espera que la duración de todo el procedimiento operativo para ser menos de 60 minutos en la mayoría de los casos, limitar la exposición del paciente a un tiempo mínimo anestesia. Una segunda versión del producto que puede ofrecer a los pacientes con insuficiencia cardiaca de un procedimiento que puede ser realizado por cardiólogos intervencionistas y, en algunos casos aislados, otros especialistas en el laboratorio de cardiología no invasiva o híbridos. También permitiría que los efectos agudos a estudiar.

La cuantificación de la tensión ventricular izquierda utilizando modelos matemáticos

El método de uso de modelos matemáticos con el método de FE es actualmente la única manera de cuantificar con precisión in vivo el estrés de la pared regional en los ventrículos. La combinación de modelos matemáticos con la imagen médica como la resonancia magnética permite a uno calcule in vivo de estrés de la pared regional ven específica del pacientetricles a fin de ayudar a entender el estado funcional de los ventrículos y cuantificar los efectos de la mecánica del tratamiento de la inyección en los pacientes.

Aunque hemos tratado a la LV como un material homogéneo aquí, este método puede ser (y ha sido) ampliado para cuantificar in vivo tensión de la pared ventricular en los ventrículos no homogéneos, en particular, cuando el infarto de miocardio está presente. En tales casos, los límites del infarto y su BorderZone adyacente tienen que ser identificados a partir de resonancia magnética utilizando gadolinio como agente de contraste. Estos límites se importan en TrueGrid para crear elementos que puramente residen dentro de cada región distinta, a saber, el infarto, la BorderZone y la región remota. Parámetros de los materiales que reflejan los cambios patológicos en cada región se pueden asignar a través de los respectivos elementos de LS-DYNA. Estos parámetros se han encontrado en un paciente con un infarto de miocardio usando in vivo cepa infarto de medida a partir de resonancia magnética etiquetado^21. Los pacientes que requieren revascularización quirúrgica a menudo experimentan fibrilación auricular durante el periodo post-operatorio, que se asocia con muy mala calidad de los datos de resonancia magnética etiquetados. Tales pacientes también requieren unos pocos días para recuperarse de la cirugía. Por lo tanto, la ecocardiografía 3D y moteado de seguimiento puede ser una modalidad de imagen más apropiado y la técnica de medición de la deformación miocárdica que la tagged MRI para estudiar los efectos agudos de los procedimientos quirúrgicos.

Por último, se utilizó el software comercial Rapidform, TrueGrid y LS-DYNA en el proceso de generación de modelos matemáticos específicos para cada paciente de los ventrículos, porque hemos encontrado que son generalmente eficaces en el cumplimiento de sus respectivas tareas. Sin embargo, otro software está disponible, como Cubit (FE para la generación de mallas) y Abaqus (un solucionador FE), que también puede ser adecuado para la creación de modelos matemáticos de los ventrículos.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
REGENTS
Na+-Alginate	LoneStar Heart, Inc
Ca2+-Alginate	LoneStar Heart, Inc
EQUIPMENT
MevisLab	Mevis Medical Solution
TrueGrid	XYZ Aplicación Científica, Inc
Rapidform	Inus Technology, Inc
LS-Dyna	Livermore Software Technology Corporation