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Artículo de método

Un Protocolo de PET-MRI Dual trazador para la medición cuantitativa de la Regional del cerebro Energía Sustratos captación en la rata

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DOI:

10.3791/50761

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28 de diciembre de 2013

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1Research Center on Aging and Department of Physiology and Biophysics, Université de Sherbrooke, 2Sherbrooke Molecular Imaging Center, Étienne-Le Bel Clinical Research Center, Université de Sherbrooke, 3Department of Computer Science, Université de Sherbrooke, 4Department of Nuclear Medicine and Radiobiology, Université de Sherbrooke

En este artículo

Resumen

La tomografía por emisión de positrones en animales pequeños permite la evaluación de los dos principales sustratos energéticos del cerebro: la glucosa y las cetonas. En el presente método, se inyectan secuencialmente 11C-acetoacetato y 18F-fluorodesoxiglucosa en cada animal, y su absorción se mide cuantitativamente en regiones específicas del cerebro determinadas a partir de las imágenes de resonancia magnética.

Resumen

Presentamos un método para comparar la absorción de los dos sustratos energéticos clave del cerebro: glucosa y cetonas (acetoacetato [AcAc] en este caso) en la rata. El método desarrollado es un protocolo de tomografía por emisión de positrones (PET) en animales pequeños, en el que se inyectan 11C-AcAc y 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) secuencialmente en cada animal. Esta adquisición de PET de doble trazador es posible debido a la corta vida media de 11C (20,4 min). Las ratas también se someten a una resonancia magnética (RM) siete días antes del protocolo PET. Antes del análisis de imágenes, las imágenes de PET y RM se registran conjuntamente para permitir la medición de la captación cerebral regional (corteza, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo). Se determina una medida cuantitativa de la absorción cerebral de 11C-AcAc y 18F-FDG (tasa metabólica cerebral; μmol/100 g/min) mediante modelado cinético utilizando el método de la función de entrada derivada de imágenes (IDIF). Nuestro nuevo protocolo PET de doble trazador es robusto y flexible; Los dos trazadores utilizados pueden ser reemplazados por radiotrazadores diferentes para evaluar otros procesos en el cerebro. Además, nuestro protocolo es aplicable al estudio del suministro de combustible cerebral en múltiples condiciones como el envejecimiento normal y patologías neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Introducción

Contexto y justificación

La tomografía por emisión de positrones (PET) permite el estudio mínimamente invasivo de los procesos funcionales en el cerebro. La glucosa es el principal sustrato energético del cerebro, pero en condiciones de deficiencia de glucosa, las cetonas (acetoacetato [AcAc] y β-hidroxibutirato) son los principales sustratos energéticos alternativos. El metabolismo energético del cerebro ha sido ampliamente estudiado por PET utilizando el trazador PET más común, 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG), un análogo de la glucosa. Nuestro grupo ha desarrollado recientemente un nuevo radiotrazador, el 11C-AcAcAc, para medir el metabolismo de las cetonascerebrales 1. La resonancia magnética (RM) es una técnica de resolución mucho mayor (0,1 mm × 0,1 mm de resolución en el plano) que la PET, y es necesaria para localizar claramente las regiones anatómicas del cerebro necesarias para el análisis regional del metabolismo energético cerebral por PET.

Los datos de PET se expresan comúnmente como valores de absorción estandarizados (SUV)2-6. Las SUV son la concentración de actividad tisular normalizada por la fracción de la dosis inyectada/peso unitario, tal y como se propuso inicialmente hace más de 70 años7. Estas unidades siguen siendo ampliamente utilizadas porque requieren metodologías más sencillas de adquisición de PET y análisis de imágenes. Sin embargo, una limitación importante es que los SUV son unidades relativas, no absolutas, lo que dificulta la comparación de los resultados entre diferentes estudios. Esta dificultad de comparación puede contribuir a hallazgos contradictorios en la literatura sobre la captación de glucosa cerebral en ancianos8. Por lo tanto, la tasa metabólica cerebral cuantitativa (CMR; μmol/100 g/min) tiene ventajas particulares9-11. La generación de valores de CMR requiere una adquisición dinámica de PET y los recuentos de radiactividad del plasma en función del tiempo, es decir, la curva de tiempo-actividad del plasma (TAC) o la función de entrada. La función de entrada puede obtenerse mediante múltiples muestras de sangre a lo largo de la adquisición de la PET9,12 o por el método de la función de entrada derivada de la imagen (IDIF), en la que se extrae una región de interés en un charco sanguíneo (ventrículo izquierdo del corazón o arteria principal)11,13-16.

Objetivo

El objetivo de nuestro método era comparar cuantitativamente por primera vez la absorción de los dos sustratos energéticos clave del cerebro, la glucosa y las cetonas, utilizando PET y RM en roedores. 11Se utilizaron C-AcAc y 18F-FDG secuencialmente en el mismo animal. El protocolo fue diseñado para medir las captaciones regionales en diferentes estructuras cerebrales relevantes (corteza, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo) claramente visibles en las imágenes de resonancia magnética. El protocolo también estaba destinado específicamente a permitir el análisis cuantitativo de la absorción cerebral de los trazadores, es decir, la RMC de 18F-FDG y 11C-AcAc. Aunque este protocolo se desarrolló para estudiar los sustratos energéticos del cerebro, los radiotrazadores que utilizamos podrían ser reemplazados por otros, y la misma metodología se puede utilizar para estudiar diferentes procesos funcionales del cerebro.

Ventajas sobre los métodos existentes

PET y MRI no requieren que el animal sea sacrificado después de la adquisición. Por lo tanto, son posibles estudios de seguimiento de los tratamientos. Por lo tanto, los datos de referencia seguidos de una condición experimental se pueden medir dentro del mismo animal, reduciendo así tanto la variabilidad biológica como el número de animales necesarios. Una ventaja clave de nuestro protocolo PET de doble trazador es comparar la absorción de ambos trazadores en el mismo animal en las mismas condiciones fisiológicas dentro de la misma sesión de imágenes, reduciendo así aún más la variabilidad biológica y las discrepancias sistemáticas. Este protocolo PET de doble trazador es factible principalmente debido a la corta vida media física de 11C (20,4 min) y el rápido lavado biológico de 11C-AcAc, que deja una radiactividad residual mínima de 11C durante la segunda adquisición con 18F-FDG. La resonancia magnética es una característica importante de este protocolo, ya que permite estudiar la captación del marcador en áreas específicas del cerebro. Además, este método permite una medida cuantitativa absoluta de la absorción de trazadores cerebrales en contraste con las unidades relativas obtenidas por el método SUV. Por último, las imágenes de 11C-AcAc tienen una baja relación señal-ruido debido a la absorción relativamente baja de AcAc en el cerebro en condiciones fisiológicas, lo que dificulta el registro automático de imágenes de 11C-AcAc y RM. Por lo tanto, debido a que las adquisiciones de 11C-AcAc y 18F-FDG son secuenciales (sin movimiento del animal), la alineación de 18F-FDG a RMN se puede aplicar a 11imágenes de C-AcAc.

Documentos clave donde se ha utilizado el protocolo

Hemos utilizado el protocolo PET de doble trazador en un estudio que consiste en comparar el estado de ayuno y la dieta cetogénica (KD) en ratas jóvenes2. Demostramos que tanto el ayuno como la KD aumentan significativamente la absorción cerebral de 11C-AcAc y 18F-FDG. Sin embargo, estos no fueron resultados cuantitativos, ya que no utilizamos la metodología de modelado cinético de imágenes PET dinámicas y trazadores en ese momento. Posteriormente, llevamos a cabo un estudio regional y cuantitativo del metabolismo cerebral en ratas envejecidas, donde se evaluó el efecto del envejecimiento y una KD en la absorción cerebral de 11C-AcAc y 18F-FDG11. También demostramos que el porcentaje de distribución a través de las regiones cerebrales era diferente entre 11C-AcAc y 18F-FDG. Además, no solo la CMR de 11C-AcAc, sino también la de 18F-FDG aumentó en todo el cerebro, así como en el cuerpo estriado de ratas envejecidas en el KD.

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Protocolo

Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Université de Sherbrooke y con el Consejo Canadiense de Cuidado de los Animales. El protocolo experimental fue aprobado por el Comité Institucional de Revisión de Ética en Investigación con Animales (protocolo #011-09).

1. Anatomía cerebral con MRI

  1. Deje que las ratas se aclimaticen en el animalario durante un mínimo de 7 días antes del protocolo. Realice las resonancias magnéticas cerebrales de 1 a 2 semanas antes del protocolo de PET con doble trazador para permitir una recuperación completa de la anestesia.
  2. Anestesie la rata en una cámara de inducción. Utilice isoflurano al 2 % y oxígeno a 1,5 L/min durante todo el protocolo para mantener la anestesia. Prense la pata trasera para asegurarse de que el animal esté completamente anestesiado. PRECAUCIÓN: la inhalación de isoflurano puede provocar dolor de cabeza, mareo o inconsciencia en algunos casos; siempre debe usarse en presencia de un sistema de intercambio de aire y en una habitación adecuadamente ventilada.
  3. Coloque la rata sobre la mesa de examen de RM en posición prona con la cabeza hacia delante, utilizando una concha nasal para el isoflurano. Coloque los sensores de respiración y rectales. Monitoree la frecuencia respiratoria durante el experimento y mantenga la temperatura corporal a 37 °C mediante un sistema automático de calentamiento de aire.
  4. Adquiera imágenes de RM ponderadas en T2 utilizando una secuencia de eco de espín rápido con parámetros de adquisición detallados previamente11. Coloque la rata sobre una esterilla calefactora durante la recuperación de la anestesia.

2. Adquisiciones de PET con doble trazador

  1. Utilice un escáner PET para pequeños animales equipado con detectores de fotodiodos de avalancha, un campo de visión axial de ~7,5 cm y una resolución espacial isotrópica de 1,2 mm17. Debido a su corta semivida física, prepare el 11C mediante bombardeo de protones sobre nitrógeno natural (a través de la reacción nuclear 14N(ρ,α)11C) en un ciclotrón en el lugar antes de cada experimento.
  2. Someta a la rata a ayuno durante 18 horas antes de la exploración PET. El ayuno permite una mayor captación cerebral de 11C-AcAc y 18F-FDG, mejorando así la relación señal-ruido.
  3. Anestesie a la rata en una cámara de inducción. Transfiera a la rata a una esterilla calefactora con una boquilla nasal para isoflurano. Comience en este momento la síntesis de 11C-AcAc. La síntesis tarda 18 minutos desde el final del bombardeo, como se ha descrito previamente1.
  4. Coloque a la rata de lado. Prepare un catéter de polietileno PE50 lleno con solución de cloruro sódico 0,9 % heparinizada (suero salino). Instale el catéter en la vena de la cola para la inyección del trazador. Instale un segundo catéter en la arteria ventral media de la cola para el muestreo sanguíneo durante toda la adquisición.
  5. Transfiera rápidamente a la rata a la camilla del escáner en posición prona con la cabeza primero, con una boquilla nasal para isoflurano. Coloque las sondas de respiración y rectales. Monitoree la frecuencia respiratoria durante el experimento y mantenga la temperatura corporal a 37 °C mediante un sistema automático de aire caliente. Desplace la camilla del escáner hacia adelante dentro del escáner para asegurar la visualización simultánea adecuada del cerebro y el corazón. Como referencia anatómica, coloque el borde del campo de visión en los ojos de la rata (con ayuda de líneas láser).
  6. Utilizando una solución concentrada de 11C-AcAc (~1 GBq/ml), prepare una jeringa con aproximadamente 50 MBq de radioactividad (un rango de 45-55 MBq es aceptable). Ajuste el volumen a 300 μl con suero salino. PRECAUCIÓN: La radioactividad puede ser perjudicial para la salud. Siempre debe manipularse detrás de un blindaje de plomo. El experimentador debe llevar dosímetro corporal y anular. También debe utilizarse un contador Geiger durante el experimento.
  7. Coloque la jeringa en una bomba de inyección. Comience la inyección en bolo de 11C-AcAc a una velocidad de 1 ml/min (duración de la inyección: ~19 segundos). En una segunda bomba, inmediatamente después de finalizar la inyección de 11C-AcAc, comience la inyección de 300 μl de suero salino a una velocidad de 1 ml/min, lo cual es importante para una inyección óptima del trazador en la circulación sanguínea.
  8. Comience la adquisición dinámica de datos PET 30 segundos antes de iniciar la inyección en bolo, durante una duración total de 20,5 minutos. La adquisición de datos de 30 segundos antes de la inyección del trazador proporciona una medida del fondo ambiental que posteriormente se restará de los datos PET. Configure el modo de muestreo regular y la ventana de energía en 250-650 keV.
  9. Recoja dos muestras sanguíneas de 200 μl aproximadamente a los 15 y 18 minutos tras iniciar la inyección de 11C-AcAc. Inyecte suero salino heparinizado en el catéter tras cada muestreo para evitar la coagulación sanguínea. Anote el tiempo al inicio y al final de cada muestreo y utilice el tiempo medio. Centrifugue a 6.000 RPM durante 5 minutos y recoja el plasma. Mida las cuentas de radioactividad en el plasma utilizando un contador gamma calibrado con el escáner PET.
  10. Tras la exploración con 11C-AcAc, espere un período de 20 minutos para asegurar que la mayor parte de la radioactividad haya decaído. Este período puede variar entre 15 y 30 minutos. No mueva la camilla del escáner y mantenga a la rata bajo isoflurano durante todo este período.
  11. Durante este tiempo, utilizando una solución concentrada de 18F-FDG (~5,5 GBq/μl), prepare una jeringa con aproximadamente 50 MBq. Proceda exactamente como se indicó en los pasos 2.6 y 2.7. Comience una adquisición dinámica con una duración total de 40,5 minutos, incluyendo los 30 segundos anteriores a la inyección. Recoja dos muestras sanguíneas de 200 μl aproximadamente a los 30 y 35 minutos tras iniciar la inyección de 18F-FDG.
  12. Al finalizar la adquisición con 18F-FDG, tome una muestra final de sangre de 200 μl. Centrifugue y recoja el plasma. Mantenga las muestras de plasma a -80 °C para el análisis de glucosa y AcAc.
  13. Finalmente, coloque a la rata sobre una esterilla calefactora durante el período de recuperación. Mantenga al animal para un seguimiento longitudinal, o bien, sacrifíquelo para obtener muestras cerebrales y realizar estudios bioquímicos adicionales.
  14. Reconstruya las imágenes PET según las siguientes secuencias de marco temporal: 1 × 30 segundos; 12 × 5 segundos; 8 × 30 segundos; y n × 300 segundos, donde n = 3 para la adquisición de 11C-AcAc y n = 7 para la adquisición de 18F-FDG.

3. Análisis de glucosa plasmática y AcAc

  1. Medir la glucosa plasmática y el AcAc con un analizador de química clínica. Realizar los ensayos dentro de las 48 horas posteriores a la extracción de sangre para minimizar la descarboxilación del AcAc en acetona. Medir la concentración de glucosa con el kit DF40 como se ha descrito previamente18 y el AcAc con un canal abierto2. Este tipo de analizador es más preciso que las tiras (0,1 μM) y tiene una ventana de detección amplia.

4. Análisis cuantitativo de PET

  1. Utilice el software PMOD o un sistema equivalente para el análisis de imágenes PET de pequeño tamaño.
  2. Curva de actividad-tiempo plasmática (TAC)
    1. Cargue los datos de 18F-FDG. Sume los fotogramas de imagen de los primeros 60 segundos posteriores a la inyección (cuando el trazador se encuentra principalmente en sangre).
    2. Utilizando una herramienta de dibujo manual, dibuje un volumen de interés (VOI) en la cavidad del ventrículo izquierdo correspondiente al compartimento sanguíneo (una zona amplia centrada en la parte inferior de las imágenes). Dibuje el VOI aproximadamente a 1 mm del borde del compartimento sanguíneo (vóxeles rojos) para asegurar que no se incluya tejido y evitar que la radiactividad tisular se derrame hacia el compartimento sanguíneo (Figura 1A). Copie el VOI a toda la serie de imágenes dinámicas y genere una curva de radiactividad en función del tiempo (TAC).
    3. En una hoja de cálculo, utilice las cuentas de radiactividad de las dos muestras plasmáticas tomadas durante la adquisición para corregir la TAC plasmática (Figura 1B). Utilice la siguiente ecuación:
      Fórmula de corrección IDIF, método de corrección de imagen; ecuaciones; concepto de análisis de datos científicos
      Puede realizarse cierto suavizado de la TAC plasmática.
    4. Verifique si existe radiactividad residual de 11C-AcAc en los primeros 30 segundos de la exploración con 18F-FDG, antes de la inyección. En caso afirmativo, reste el siguiente factor de todos los fotogramas temporales posteriores de la TAC:
      Diagrama de ecuación de descomposición exponencial, R×e^{-(ln2/t_{1/2})×T}, análisis de descomposición radiactiva.,
      donde R es la radiactividad residual, t1/2 es la semivida del 11C (20,4 min) y T es el fotograma temporal2,13. La radiactividad residual de 11C-AcAc tras un período de espera de 20 minutos puede alcanzar hasta el 1,5 % de las cuentas máximas de 18F-FDG.
  3. Coregistro de 18F-FDG/MRI
    1. Aplique el coregistro obtenido con las imágenes de 18F-FDG a las imágenes de 11C-AcAc. Esto es necesario porque las imágenes de 11C-AcAc presentan una baja relación señal-ruido y el coregistro automático resulta difícil.
    2. Cargue los datos de MRI correspondientes. Cargue los 28 fotogramas temporales de 18F-FDG en la misma orientación que las imágenes de RM (en tres ejes).
    3. Calcule la imagen sumada de 18F-FDG de los 28 fotogramas temporales. Esto genera una imagen con un mayor número de cuentas, por lo que es más fácil de utilizar para el coregistro con MRI que los fotogramas individuales.
    4. Realice el coregistro automático de la imagen sumada de 18F-FDG sobre las imágenes de RM (Figura 2). Aplique la transformación a todos los fotogramas individuales de 18F-FDG. Guarde la transformación, que posteriormente se aplicará a las imágenes de 11C-AcAc.
  4. Volumen de interés (VOIs)
    1. Utilizando un software de segmentación como PMOD, seleccione los datos de MRI y elija el plano preferido para el dibujo manual. Elija la herramienta de dibujo manual o semiautomática, según el tamaño de la región cerebral y el contraste de la imagen. Localice las estructuras cerebrales según un atlas estándar del cerebro de rata19.
    2. Dibuje los VOIs. Como se muestra en la Figura 3, segmente el cerebro completo, corteza, hipocampo, estriado y cerebelo, aunque pueden elegirse otras regiones. Guarde los VOIs, que se aplicarán a las imágenes coregistradas de 18F-FDG y 11C-AcAc.
    3. Aplique los VOIs a las imágenes de 18F-FDG coregistradas. Seleccione las estadísticas de VOI para visualizar la TAC cerebral. Si es necesario, corrija la TAC restando la radiactividad media corregida por descomposición en los primeros 30 segundos de todos los fotogramas temporales posteriores.
  5. Cálculo de la tasa metabólica cerebral
    1. Cargue las TAC cerebrales y plasmáticas correspondientes.
    2. Seleccione el modelo cinético del gráfico de Patlak20,21. Establezca la constante agrupada en 0,4822 y la concentración plasmática de glucosa correspondiente (Figura 4B). Establezca la desviación relativa máxima respecto al gráfico de Patlak en un 5 %. Ajuste los datos al modelo.
  6. Imágenes de 11C-AcAc
    1. Calcule la imagen sumada de 18F-FDG de los primeros 24 fotogramas temporales para tener el mismo número de fotogramas que en la exploración de 11C-AcAc. De lo contrario, el coregistro de 11C-AcAc/MRI fallará. Realice el coregistro automático de 18F-FDG sobre MRI. Guarde el proceso de transformación que se utilizará para el coregistro de las imágenes de 11C-AcAc.
    2. Repita los pasos 4.2 y 4.3 para las imágenes de 11C-AcAc. Utilice la transformación de 18F-FDG del paso 4.6.1 y aplíquela a todos los fotogramas individuales de 11C-AcAc. Repita los pasos 4.4 y 4.5 y utilice los VOIs guardados de 18F-FDG. Establezca la constante agrupada en 1.

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Resultados

Como se observa en la Figura 2, la captación de 11C-AcAc es baja dentro del cerebro mismo. Como se mencionó anteriormente, el consumo de cetonas por el cerebro es muy bajo tras un ayuno a corto plazo. La captación de 11C-AcAc es mayor en los músculos de la lengua y de las mejillas. De hecho, las cetonas son rápidamente captadas por los músculos esqueléticos de la rata23. En contraste, la captación de 18F-FDG se localiza principalmente en el cerebro y en los mús...

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Discusión

Pasos críticos

Un paso crítico en este protocolo PET de doble trazador es poder escanear simultáneamente el ventrículo izquierdo del corazón y el cerebro al mismo tiempo. Esto requiere un escáner PET con una longitud axial suficiente, es decir , un mínimo de 7,5 cm. Se necesitan algunas exploraciones de prueba para determinar la posición exacta de la mesa del escáner (valores x, y y z), donde el cerebro y el corazón se exploran correctamente.

La inyección de t...

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el Fonds de la recherche en santé du Québec, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, la Fundación Canadiense para la Innovación y la Secretaría de las Cátedras de Investigación de Canadá (SCC). El Centro de Imágenes Moleculares de Sherbrooke es parte del Centro de Investigación Clínica Étienne-Le Bel, financiado por FRQS. Los autores agradecen a Mélanie Fortier, Jennifer Tremblay-Mercier, Alexandre Courchesne-Loyer, Dr. Fabien Pifferi, Dr. M'hamed Bentourkia, Dr. Otman Sarrhini, Dr. Jacques Rousseau, Caroline Mathieu y Mélanie Archambault por su generoso apoyo y asistencia técnica. Los autores agradecen a la plataforma de análisis y visualización de imágenes (http://pavi.dinf.usherbrooke.ca) su ayuda.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
escáner de resonancia magnéticaVarian7 Tesla
Escáner PET para animales pequeñosGamma MedicaLab-PET/-Triumph
Estera térmicaSunbeamPN 143937
Sistema de calefacciónSA Instruments761 100 Rev B
Respiratory GatingSA InstrumentsSAII's P-resp
Analizador de química clínicaSiemens Healthcare Diagnosis765000.931Dimension Xpand Plus
Tubo de polietileno 50 Becton Dickinson427411
Bomba de inyecciónKD ScientificModelo 210
Contador de rayosgamma GMICentrífuga Packard Cobra II
ThermoScientific75002416Heraeus Pico 21
Software PMOD PMODTechnologiesPMOD versión 3.2
Contador GeigerFluke BiomedicalASM-990Medidor de encuesta avanzado
Reactivo
IsofluranoAbbott Laboratories, LtdB506
Solución de NaCl al 0,9%Hospira4888010
HeparinaSandoz 1004336
Acetato de isopropeniloAldrich1177899%
MetillitioAldrich1973431,6 M
THFAldrich87371
Flex cartucho de reactivo glucosaSiemens Healthcare DiagnosisDF40
Trizma baseSigmaT6066-500Gpreparar tampón tris 100 mM pH 7,0
Oxamato de sodioSigmaO275120 mM
NADHRoche101280150010,15 mM
b-hidroxibutirato deshidrogenasaToyoboHBD-3011 U/ml

Referencias

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