Artículo de método

El aumento de la arteria pulmonar de flujo pulsátil Mejora hipóxico hipertensión pulmonar en lechones

DOI:

10.3791/52571

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11 de mayo de 2015

 ,  ,  ,  , 
1Department of Medicine, Pulmonary Hypertension Research Group (CRIUCPQ), Laval University, 2Institut National de la Recherche Agronomique, 3Université Diderot Paris, Sorbonne Paris Cité, 4Hôpital Lariboisière, Physiologie clinique Explorations Fonctionnelles, 5INSERM U 965, 6Service de Cardiologie, Centre Hospitalier Universitaire Tours

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
< clase p='jove_content'>La hipertensión pulmonar se asocia con una reducción significativa de la pulsatilidad, contractilidad y elasticidad de la arteria pulmonar, lo que contribuye a un aumento de la presión y la resistencia pulmonar. Utilizando un modelo de lechón hipóxico, este estudio demostró que la mejora de la plasticidad de la arteria pulmonar utilizando un catéter pulsátil recientemente desarrollado mejora la hipertensión pulmonar hipóxica.

Resumen

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La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que afecta a las arterias pulmonares distales (PA). Estas arterias se deforman, lo que lleva a una insuficiencia ventricular derecha. Los tratamientos actuales son limitadas. Fisiológicamente, el flujo sanguíneo pulsátil es perjudicial para la vasculatura. En respuesta al estrés pulsátil sostenido, vasos liberan óxido nítrico (NO) para inducir la vasodilatación de autoprotección. Basándose en esta observación, este estudio desarrolló un protocolo para evaluar si un flujo sanguíneo pulsátil pulmonar artificial podría inducir una disminución-NO depende de la presión de la arteria pulmonar. Un grupo de lechones fue expuesto a hipoxia crónica durante 3 semanas y se comparó con un grupo control de lechones. Una vez por semana, los lechones fueron sometidos a ecocardiografía para evaluar la gravedad de PAH. Al final de la exposición a la hipoxia, los lechones fueron sometidos a un protocolo pulsátil usando un catéter pulsátil. Después de ser anestesiados y preparada para la cirugía, la vena yugular del lechón fue aislado y el catheter se introdujo a través de la aurícula derecha, el ventrículo derecho y la arteria pulmonar, bajo control radioscópico. Se midió la presión arterial pulmonar (PAP) antes (T0), inmediatamente después de (T1) y 30 min después de (T2) el protocolo pulsátil. Se demostró que este protocolo pulsátil es un método seguro y eficaz de inducir una reducción significativa de la PAP media a través de un mecanismo dependiente de NO. Estos datos abren nuevas vías para el tratamiento clínico de la HAP.

Introducción

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La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad potencialmente mortal que afecta a los vasos pulmonares. Hay acuerdo en el campo que un desequilibrio entre el aumento de los vasoconstrictores (endotelina, serotonina) y una disminución de los vasodilatadores (NO, prostaciclina) contribuye al desarrollo de la HAP. Con el tiempo, este fenotipo pro-constrictiva se convierte en un complejo fenotipo pro-proliferativa y anti-apoptótica, contribuyendo al desarrollo de lesiones vasculares 1.

La exposición prolongada a los vasoconstrictores conduce a un aumento significativo y sostenido de la [Ca2 +] i en las células del músculo liso de la arteria pulmonar, lo que permite la activación de varios factores de transcripción regulada por calcio, como NFAT 2-4, promoviendo la proliferación PASMC y resistencia a un apoptosis fenotipo 5. Este fenotipo conduce a lesiones vasculares pulmonares, contribuyendo a un aumento tanto en la presión PA y res pulmonaresIstance, lo que conduce finalmente a una insuficiencia cardíaca derecha fatal 6.

Actualmente, no existe un tratamiento disponible que invierte PAH aunque hay varios que mejorar la calidad de vida de los pacientes 7. Entre estos tratamientos, la eficacia de NO inhalado tratamiento ha sido demostrado pero debido a su corta vida media que es difícil de usar en la práctica clínica. Por esta razón, se han preferido los tratamientos más estables y duraderos, tales como análogos de la prostaciclina, o bloqueadores de los receptores de la endotelina 7. Para desarrollar mejores tratamientos, es esencial para mejorar y ampliar el conocimiento de la fisiopatología de la HAP.

Pulsatilidad es un estímulo bien conocido activador de cizallamiento vasodilatación inducida por el estrés, la protección de la arteria distal no elástico de las lesiones de flujo de alta presión 8,9. En un modelo de la HAP secundaria a aortopulmonar derivación quirúrgica, Nour et al. Demostrado str cizalla intrapulmonaress mediada mejora la función endotelial 10. Varios estudios han demostrado que el NO, prostaciclina y ET-1 de expresión están estrechamente regulados por cambios en el flujo pulsátil. De hecho, un aumento moderado de flujo pulsátil aumenta la actividad de eNOS y los niveles de prostaciclina, ambos de los cuales se reducen en PAH. Modulación de flujo pulsátil está probablemente implicado en la etiología de la HAP y aumentando artificialmente es una forma atractiva y novedosa de aumentar la producción de NO y prostaciclina dentro de la circulación pulmonar.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar los efectos de una pulsátil 10 min de flujo usando un catéter pulsátil de nuevo desarrollo en las mediciones hemodinámicas en un modelo de hipertensión pulmonar (HP) en los lechones en los que se ha inducido la hipoxia. Se ha planteado la hipótesis de que el aumento de la pulsatilidad de la arteria pulmonar induce vasodilatación de las arterias pulmonares, disminuyendo así la presión arterial pulmonar.

Derecho gato corazónheterization (RHC) es una intervención clínica fundamental para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con HAP. De hecho, es la forma más fiable de diagnóstico de HAP y permite a los médicos para evaluar la reactividad vascular 11,12, así como la progresión de la enfermedad. De hecho todos los pacientes HAP sufre RHC varias veces. El presente estudio en animales de gran tamaño tiene como objetivo demostrar la eficacia y seguridad de los catéteres pulsátiles en la evaluación y el tratamiento de la HAP durante un procedimiento regular de RHC. Debido catéteres pulsátiles ya están disponibles y RHC se realiza de forma rutinaria en pacientes con HAP, este estudio proporciona toda la información necesaria para poder llevar a cabo ensayos clínicos con rapidez.

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Protocolo

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NOTA: Este estudio fue autorizado por número comité de Ética CEEA34.PB.103.12.

1. Uso de los lechones como un modelo animal

  1. Lleve a cabo el en dos grupos (n = 6 en cada grupo), igualado en términos de sexo, edad (15 ± 3 meses) y peso (30 ± 10 kg) (grupo de control y la hipoxia crónica (CH) de grupo). Casa del grupo CH durante 3 semanas en una cámara hipobárica (0,4 atm), y la casa del grupo de control en normobárica regular (1 atm) condiciones.
  2. Utilice una cámara hipobárica que consiste en una caja de plexiglás con una huella metro cuadrado 2 y una altura de 1,6 metros, como se muestra en la Figura 1.
  3. Continuamente supervisar y mantener una temperatura de 18 ° C y una presión de 0,4 atm. Asegurar una ventilación adecuada por una bomba de vacío, lo que permite una tasa de renovación de aire de 8 m 3 por hora.
  4. Coloque dos animales en la cámara de la camada apropiado. Cada 48 horas, retorno de la presión en la caja a condiciones normobáricas de mediauna hora para limpiar la caja, en la presencia de los dos animales, con la caja mantuvo closedto evitar que se escape. Este método de inducir hipertensión pulmonar ha sido ampliamente validado 13.
  5. La anestesia de los animales
    1. Anestesiar los lechones con una inyección intravenosa inicial de tiopental sódico (10 mg / kg) y mantener la anestesia por inhalación continua de isoflurano (1,5 a 3,5%). Aplicar dos gotas de Carbopol gel en los ojos de los lechones para evitar la sequedad de la córnea.
    2. Colocar los animales en la posición de decúbito lateral izquierdo con sus patas delanteras atadas en una posición flexionada para exponer el pecho. Limpie la piel con agua y jabón y luego afeitarse usando una máquina de afeitar eléctrica para quitar cualquier pelo que podría impedir la penetración de los ultrasonidos a través del pecho.
  6. Ecocardiograma
  7. Supervisar el desarrollo de HAP longitudinalmente y de forma no invasiva por ecocardiografía. Realizar un eco cada semana utilizando un transductor 3 MHz. Record un electrocardiograma mediante la colocación de electrodos 3 a la derecha y las patas izquierda y en el lado derecho del pecho.
  8. Record de dos dimensiones y en modo M datos de imágenes en tres incidentes diferentes (, eje menor longitudinal y apical) utilizando la sonda a-Doppler. Mantenga la sonda en la mano derecha y el lugar entre el cuarto y quinto espacios intercostales izquierdos. Mover la sonda lentamente hacia arriba y hacia abajo, girándolo a la derecha y la izquierda hasta que se obtiene una buena resolución de imagen para las diferentes estructuras cardiacas (es decir, el septo). La ventana acústica difiere ligeramente de un animal a otro dependiendo de la posición del corazón en el pecho.
  9. Registre el ECG al mismo tiempo para cada una de estas incidencias y durante al menos 10 ciclos cardiacos para permitir el análisis fuera de línea. End diástole se define como el punto en el ciclo cardíaco coincidiendo con el inicio de la onda Q en el ECG. End sístole coincide con el inicio de la onda T.
  10. Medir el flujo sanguíneo de la válvula mitral y tricúspide por unaPical ecografía Doppler vista. Coloque la sonda Doppler en el extremo del manubrio del esternón; la zona de muestreo se encuentra justo por encima de la válvula para registrar el flujo de sangre que cruza la válvula.
  11. Registre la velocidad de la sangre durante el ciclo cardiaco por flujometría Doppler para obtener la integral del flujo de sangre a través de las válvulas mitral y tricúspide y las válvulas aórtica y pulmonar velocidad-tiempo. Utilice la matriz de gráficos de vídeo de la ecografía para almacenar las imágenes a una velocidad de 25 por segundo con el fin de obtener imágenes fijas o imágenes de secuencias proporcionadas por el ecógrafo.
  12. Medir las dimensiones y el área de superficie de las cavidades del corazón utilizando instrumentos de medición y los contornos de las áreas superficiales propuestas por el software integrado en el ecógrafo de acuerdo con las recomendaciones internacionales 14.
  13. Mida el espesor de la pared libre del ventrículo derecho durante la diástole y la sístole por TM (tiempo-movimiento) la grabación en la incidencia eje menor 14.
  14. MeaAsegúrese de que el diámetro de la raíz de la arteria pulmonar en la punta de las válvulas pulmonares en la vista de eje menor 14.
  15. Mida el septo y la pared posterior del ventrículo izquierdo durante la diástole en movimiento TM en la vista longitudinal en el comienzo de las ondas Q en el ECG y en sístole en la punta de la onda T en el ECG 14.
  16. Medir los diámetros ventriculares izquierdos telediastólicas (LVEDD) y diámetros telesistólico del ventrículo izquierdo (LVESD). Calcular la fracción de acortamiento (FS), utilizando la fórmula FS (%) = (LVEDD-LVESD) / LVEDD. Medir el diámetro de la aorta y el área de superficie de la aurícula derecha y la izquierda.
  17. A partir de la integral de las válvulas mitral y tricúspide flujos sanguíneos velocidad-tiempo, medir lo siguiente: máxima amplitud de la onda E y A, la desaceleración de medio tiempo de la onda E, flujo índice duración, velocidad-tiempo 14.
  18. A partir de las mediciones Doppler de la arteria pulmonar, mida el siguiente: velocidad máxima, la ascensión a media jornada,duración y su integral 14 fluir.
  19. Evaluar el volumen del ventrículo izquierdo utilizando el método de Simpson 15.
  20. Guarde los datos para cada lechón en una base de datos para su posterior análisis estadístico de todo el grupo.

2. Haga Cateterismo Cardíaco

  1. Preparación Animal
    1. Antes de la colocación del catéter pulsátil, cerdo se coloca en una cámara hipobárica durante 3 semanas con el fin de inducir la hipertensión pulmonar.
    2. Fast los animales durante 24 horas antes de la cirugía (24 hr para alimentos sólidos, de 8 a 12 hr para el agua).
    3. 24 horas antes de la RHC, tiene un veterinario bien entrenado realice un examen clínico antes de la anestesia para evaluar el color de las mucosas, tiempo de llenado capilar, pulmón global y las funciones del corazón con un estetoscopio y la temperatura corporal con un termómetro rectal.
    4. Administrar inyecciones de Midazolam (intramuscular, 0,5 mg / kg) y clorhidrato de morfina (intramuscular, 0,1 mg / kg) de 15 a 30 min antes de la inducción of anestesia. Repetir la inyección de clorhidrato de morfina (0,05 a 0,5 mg / kg, intramuscular) durante la inducción cada 4 a 6 horas.
    5. Administrar tiopental sódico (10 mg / kg, por vía intravenosa) a través de una inyección bolo inicial de 5 mg / kg a continuación, mediante inyección parcial hasta que fue eficaz. Siga este por la bolsa y máscara de ventilación hasta que la intubación endotraqueal.
    6. Piglet intubación
      1. Lubrique el tubo con gel pramocaine. Insertar un estilete de metal dentro del tubo para dar rigidez y facilitar el proceso de intubación.
      2. Toque el párpado para asegurar anestesia profunda. Realizar la intubación por la visualización directa de la laringe, utilizando un laringoscopio para elevar la lengua y evitar lesiones en la cuerda vocal. Inflar el globo del tubo para evitar problemas relacionados con la regurgitación.
    7. Controlar la frecuencia respiratoria en 10 a 12 respiraciones por minuto; volumen actual de 7-10 ml / kg, la presión de insuflación de 25 a 30 cm H 2 O y una fase inspiratoria de 2 seg con un e positivopresión nd de la espiración de 5 cm H 2 O.
    8. Anestesiar al animal con isoflurano en oxígeno al 100% (inducción 3-5% con flujo de oxígeno de 2 a 3 L / min, mantenimiento de flujo de oxígeno 1.5 a 2.5% en 1 L / min). Aplicar gel de carbopol a la córnea como en el paso 1.5.1.
    9. Inserte un catéter heparinizado en la arteria auricular caudal (5 ml de solución salina 0,9% sobrecargadas con 5.000 UI / ml de heparina) a través de infusión subcutánea con cánula verde fija en su lugar con un punto de sutura.
    10. Infundir solución de lactato de Ringer (10-20 ml / kg / h).
    11. Colocar el animal en una mesa de examen ligeramente inclinada. Mantenga la cabeza inclinada ligeramente hacia abajo para estimular el flujo salival.
  2. Monitoreo
    1. Cada 5 minutos, verificar y registrar los siguientes valores en el reporte de un caso de anestesia individuo: Color de las mucosas y tiempo de llenado capilar, el tono muscular de la mandíbula y la posición del globo ocular, miosis / midriasis, reflejo palpebral.
    2. Monitorear continuamente el corazón y respiratasa tory, oximetría de pulso, la temperatura corporal y electrocardiogramas. Inserte un introductor arterial en la arteria femoral. Inserte un gran calibre 10 cm de largo catéter, en la arteria femoral y vigilar la presión arterial sistémica.
  3. Configuración del catéter pulsátil
    NOTA: Este dispositivo médico consta de dos catéteres colocados lado a lado y soldadas entre sí. La parte distal de la primera de ellas está conectada a un globo de serie con un diámetro de 20 mm y una capacidad máxima de volumen de 5 ml. El segundo catéter permite la inserción de un alambre para facilitar el posicionamiento en la arteria pulmonar. El dispositivo es 750 mm de largo con un calibre interno de 0.035 y un diámetro externo de 12 P.
    1. Para los experimentos, realizar pulsación con un pequeño ventilador para animales Harvard 683, que se aplica un vacío activo al globo durante la deflación y de presión positiva durante la inflación, con un volumen de 2,5 ml para cada pulso. El uso de helio como gas propelente por el balónoon bombear el fin de evitar la embolia de gas.
    2. Registrar los trazados electrocardiográficos de superficie continua para documentar cualquier alteraciones del ritmo cardíaco durante el protocolo. En la arteria femoral izquierda, conectar un dispositivo sensor a un catéter de calibre 20, conectado a un sistema de monitorización hemodinámica.
  4. Cateterización cardíaca derecha
    1. Lavar y afeitar el cuello del animal. Limpiar la piel con una solución antiséptica cutánea (scrub Betadine) usando una compresa de gasa. Para delimitar la zona quirúrgica, colocar paños estériles alrededor de la yugular derecha entre el hombro derecho y el manubrio del esternón.
    2. Hacer una incisión longitudinal 4 cm con tijeras estériles medio camino entre el hombro derecho y el manubrio del esternón.
    3. Retire con cuidado las capas de la piel y el músculo con fórceps. A continuación, retire con cuidado el tejido conectivo que rodea la vena por una longitud de aproximadamente 5 cm. Sujete el lado distal para prevenir el sangrado. Coloque un cable de aglutinante alrededor del proximal lado para ser capaz de controlar la apertura de la vena después de hemi-sección.
    4. Usando un pequeño cincel muy agudo específica, cortar la vena por la mitad transversalmente. Asegúrese de que los bordes de la incisión son ordenadas. El uso de espuma fina, elevar un borde de la incisión y empujar suavemente el catéter en el lado proximal de la vena. Control de sangrado con alambre de aglutinante.
    5. Introducir el catéter en la vena yugular y empujar sucesivamente a través de la vena cava superior, la aurícula derecha, ventrículo derecho y, finalmente, la arteria pulmonar.
    6. Registre las presiones sobre 10 ciclos cardíacos estables, en cada cavidad cardíaca y la arteria pulmonar (T0). Medir el flujo sanguíneo cardíaco tres veces a intervalos de 1 min.
    7. Coloque el catéter de balón en la arteria pulmonar bajo control radioscópico. Inflar y desinflar el globo (pulsación) con 1 cm 3 de helio. Continuar pulsaciones durante 10 min. Presiones de registro más de 10 ciclos cardíacos estables, en cada cavidad cardíaca y el arte pulmonarRY y medir el flujo sanguíneo cardíaco después de 10 min (T1).
    8. Medir el flujo de sangre cardíaca de nuevo 30 min después del protocolo de pulsatilidad (T2).

3. NO Medición

  1. Conecte una bolsa de Douglas a la tubería de salida del gas exhalado respiratorio hasta que esté completamente lleno. Colóquelo sobre la in-pipe de un analizador de NO aliento.
  2. Lentamente y constantemente forzar el aire exhalado en el analizador mediante la compresión de la bolsa de Douglas elástica. Medir la bolsa de flujo de salida por el medidor de flujo del analizador para mantener un flujo constante.

4. Histología Mediciones

  1. Bajo anestesia, inyectar 30 ml de solución inyectable Dolethal (la eutanasia) en el catéter colocado pulsátil en el corazón.
  2. Inmediatamente después de la eutanasia, abrir el pecho por aserrado del manubrio en sentido longitudinal, ligeramente mover el corazón y mantener el pulmón derecho. Luego, utilizando tijeras de disección, corte dos 2 o 3 cm 3 muestras de la middle lóbulo del pulmón.
  3. Snap congelar una muestra en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 ° C. Fijar la segunda muestra en 3,7% de paraformaldehído durante 24 h y luego incrustar en parafina para análisis histológico posterior.
  4. Realizar mediciones de histología como se describió anteriormente 16. Mida el espesor de la pared PA como sigue: 2 mediciones / arteria en 10 arterias / lechón y en 6 lechones / grupo.
  5. Realizar el análisis estadístico. Los valores se expresan como cambio veces ± SEM.
    1. Para comparar los dos medios, utilice la prueba t de Student no apareado una. Para comparar más de dos medias, use un ANOVA de una vía seguida de un test de Dunn. Una p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo (*).

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Resultados

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El aumento de la arteria pulmonar de flujo pulsátil Mejora inducida crónica hipóxico hipertensión pulmonar en lechones

Antes de exponer a los animales a un aumento en el flujo pulsátil, el ultrasonido se utilizó de forma no invasiva para comprobar que los lechones habían desarrollado hipertensión pulmonar. Como se muestra en la Figura 2, de tres semanas de la hipoxia crónica inducida por el desarrollo de hipertensión pulmonar en lechones, que se caracteriza por una reducción...

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Discusión

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Por primera vez, se ha demostrado que los cambios en el flujo pulsátil pulmonar están causalmente relacionados con el desarrollo de HAP secundaria a la exposición hipóxica crónica. Este enfoque traslacional proporciona evidencia de que la inducción de un aumento artificial de flujo pulsátil pulmonar utilizando un catéter diseñado específicamente mejora la hipertensión pulmonar, probablemente por el aumento de la generación de NO.

Estos hallazgos no son solamente original, sino que también so...

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Divulgaciones

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Los autores desean agradecer al instituto INRA, que albergaba a los lechones, y a Cardio Innovating systems por la financiación.

Agradecimientos

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Los autores no tienen nada que revelar.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Medicamentos para la anestesia
tiopental sódico, THIOPENTAL SODIOAbbott, Francia0000071-73-8polvo
3 lugar Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
  isoflurano, FORANEAbbott, Francia05260-05frasco de vidrio 250 ml
3 plazas Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.
midazolam, HypnovelAccord Healthcare Vidalampollas inyectables 1mg/ml
45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France
pramocaína,TRONOTHANE 1% Laboratoires LISAPHARMVidalGel appl locale T/30g
3, rue Scheffer. 75016 París.
clohidrato de morfina LavoisierCMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAISVidalampollas inyectables 
7, rue Labie -75017 Paris - Francia
Copolímero de acrilatos-Carbopol® Aqua SF-1 PolímeroLubrizolgel appl local
Elysé es La Dé fense 19 le Parvis 92073 Paris la dé fense
Material 
Ventilador Harvard 683Aparato HarvardAparato HarvardDRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine    
Echographe Voluson E8 con una sonda de 3,5 MHzGeneral ElectricGEHealthcareDRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine    
Catéter PulsatilSistema de innovación cardiovascularSistemas innovadores de cardio, 33 rue Vivienne, París, Francia 75002
NO breath AnalyseurRespurRespur 26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France

Referencias

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