Summary
ويرد هنا تقنية بسيطة وغير مدمرة، الذي يقيس متوسط المحتوى من المواد المخدرات في المخدرات وضعت المنتجات التي تحتوي على الفلور باستخدام حقل منخفض الفلور-19 (19و) المجال الوقت (الدفتيريا) الرنين المغناطيسي النووي (الرنين المغناطيسي النووي). ويمكن تطبيق هذه التقنية لتطوير وتصنيع المخدرات في صناعة المستحضرات الصيدلانية.
Abstract
وهنا، يمكننا وصف بروتوكول وضعته مجموعتنا يستخدم حقل منخفض الفلور-19 (19و) المجال الوقت (الدفتيريا) الرنين المغناطيسي النووي (الرنين المغناطيسي النووي) لقياس متوسط المحتوى من المخدرات المفلورة بأشكالها المنتج المخدرات وضعت: أقراص أو كبسولات. هذا الأسلوب محدد للمخدرات المفلورة للكشف عن المحتوى فقط للفلور، تجنب التدخل من السواغات التي تفتقر للفلور. المزايا لقياس المحتوى النشط من المخدرات المفلورة باستخدام الحقل منخفضة 19و TD-الرنين المغناطيسي النووي مقابل ارتفاع الحقل 19و الحالة الصلبة (SS) الرنين المغناطيسي النووي هي بساطة الأسلوب؛ تكلفة منخفضة؛ والطابع غير المدمرة لهذه التقنية، مع جميع العينات القابلة للاسترداد في أشكال سليمة (مثل مساحيق وأقراص، وكبسولات)، مما يجعل هذه التقنية بأسعار معقولة لأي مختبر.
اختبرناها الأسلوب مع ثلاثة المفلورة المخدرات المنتجات المتاحة في السوق-سيناكالسيت ولانسوبرازولي والسيبروفلوكساسين-بجرعات تتراوح من 15 إلى 500 ملغ. نتائج هذه التحليلات، يقاس بالحقل منخفضة 19و TD-الرنين المغناطيسي النووي، تؤيد المطالبات المبلغ عنها التسمية لمحتوى متوسط من المخدرات.
استناداً إلى البساطة وإمكانية تكرار نتائج التحليل، ونحن نتصور هذه المنهجية التي يجري تنفيذها في أي مختبر، بما في ذلك منشآت التصنيع، كأداة عملية (بات) تكنولوجيا تحليلية في الصناعة الصيدلانية.
Introduction
في صناعة المستحضرات الصيدلانية، ويجب أن يكون محتوى المواد المخدرات بأشكالها وحدة من الجرعة (مثل أقراص وكبسولات) داخل النطاق على المطالبة التسمية للوفاء بمراقبة الجودة، والمبادئ التوجيهية للأداء. كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء ([هبلك]) هو الأسلوب التحليلي التقليدية المستخدمة لقياس اتساق المحتوى من المخدرات بأشكالها تصاغ. ومع ذلك، الأسلوب الطويلة والمدمرة، التي تتطلب حل المخدرات إلى شكله تصاغ باستخدام المذيبات المناسبة قبل التحليل. حتى مع التنفيذ التلقائي، يمكن أن تستغرق العملية ح 1-3 كل عينة، رهنا بتطور الأسلوب التحليلي المناسب1،2،3. بالإضافة إلى [هبلك]، القريبة من الأشعة تحت الحمراء (الجرد) قد استخدمت للغرض ذاته، وأداة بات، مع التحذير التي تتطلب تحليل تشيموميتريك للبيانات، مما يجعل تنفيذها مطولة ومعقدة أكثر من4. كلا التقنيات المدمرة، مع المخدرات وضعت تجاهل بعد التحليل.
في هذه المخطوطة، يمكننا وصف البروتوكول خطوة بخطوة منهجية نشرتها سابقا لدينا مجموعة5 لقياس متوسط المحتوى من المخدرات المفلورة بأشكالها الجرعة (مثل أقراص وكبسولات) باستخدام الحقل منخفضة 19و الرنين المغناطيسي النووي. على مر السنوات، زادت النسبة المئوية للمخدرات المفلورة في السوق وافقت الوكالات التنظيمية في جميع أنحاء العالم كمنتجات المخدرات وضعت من 2 في المائة في عام 1970 إلى 25 في المائة في عام 20136. ولذلك، نعتقد أن هناك طلبا لتطوير أسلوب أبسط ولكن أكثر تحديداً من الأساليب المتاحة حاليا لمراقبة نوعية المحتوى للمخدرات المفلورة بأشكالها تصاغ.
الأدوية التي تحتوي على الفلور-19 (19و) في هياكلها لديها ميزة يجري الكشف عنها بسهولة "الرنين المغناطيسي النووي و" 19بسبب حساسية وفرة و 83% 100% بالمقارنة مع البروتونات7. القياس المباشر 1H TD-الرنين المغناطيسي النووي ليست مفيدة لكلا سواغ API البروتونات، وإشارة بروتون الإجمالي يأتي من جميع مكونات المنتج المخدرات، مما يجعل من غير العملي لقياس محتوى API في المنتجات الدوائية باستخدام 1 ح TD-الرنين المغناطيسي النووي. ولذلك، قياس محتوى المنتجات الدوائية المفلورة 19و TD-الرنين المغناطيسي باستخدام المخدرات له ميزة عدم التدخل مع سواغ نظراً لعدم وجود الفلور. تثبت لنا منهجية لقياس المخدرات متوسط محتوى المنتجات الدوائية المفلورة، اخترنا ثلاثة منتجات المخدرات وضعت تجارياً تحتوي على الفلور في نطاقات الجرعات المختلفة. يصور الشكل 1 هياكل الأدوية المحددة، حيث اثنان منهم-سيناكالسيت هيدروكلورايد8 ولانسوبرازولي9-تحتوي على مجموعة تريفلوروميثيل (CF3) في هياكلها، بجرعات تتراوح من 15 إلى 90 ملغ، والثالث -سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات10 -واحد يحتوي على ذرة الفلور واحدة تعلق على عصابة عطرية، مع جرعة 500 ملغ.
هنا، علينا أن نظهر المنهجية التي قمنا بتطوير5 كوانتيتاتي المخدرات متوسط محتوى المنتجات المخدرات المفلورة باستخدام أداة TD-الرنين المغناطيسي benchtop منخفضة-حقل (23.4 ميغاهيرتز ل 1ح وميغاهرتز 22.0 19و). ونحن أيضا مقارنة حزم البرمجيات اثنين (برنامج المعايرة ري ومنوبة) التي يمكن استخدامها لتقرير عن نتائج.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
تنبيه: يرجى استشارة جميع صحائف بيانات السلامة المادية ذات الصلة (MSDS) قبل استخدام أي مواد كيميائية. المواد المخدرات عموما وهي مواد سامة ويجب التعامل مع المعدات الواقية الشخصية المناسبة (معدات الوقاية الشخصية؛ مثل القفازات ونظارات السلامة ومعطف مختبر، كامل طول السراويل وأحذية أغلقت تو)، مع توخي الحذر خاصة عند وزن المواد مسحوق. من المستحسن استخدام توازن وضعها في غطاء مع تدفق الهواء جيدة للتقليل من المسحوق من المواد الصلبة التي نشرها خارج المنطقة المحيطة بالتوازن-
ملاحظة: يتم بناء على تعليمات برمجية محددة للمعايرة رينمر، منظمة الروتاري الدولية، ومنوفا. للرنين المغناطيسي TD بائع الصكوك وحزم البرامج الأخرى، سوف تختلف الإرشادات.
1-"التحضير للعينات السابقة" إلى 19 و TD-الرنين المغناطيسي "قياس"
- وزن العينات للمعايرة (مسحوق المخدرات مضمون أو الصيدلية المكون النشط (API)) في أنابيب الرنين المناسب (2.5-3، 5، 10-، 18-، وأنابيب الرنين OD 25 مم) حتى السطر وسم (ارتفاع اللولب للتحقيق الرنين المغناطيسي)، أو حوالي 30 ملم في الطول. لاحظ أن الارتفاع قد يعتمد على التحقيق-
ملاحظة: سيناكالسيت HCl مثال على API لاستخدامها لمعايرة لتحديد المحتوى المخدرات في أقراص سيناكالسيت التجارية. الوزن يعتمد على كثافة المسحوق. في حالة سيناكالسيت HCl، أوزان API حول 7.2، 3.5، 1.0 0.3، 0.1، و 0.07 ز عند ملء ارتفاع اللولب 25-18-، 10-، 5-، 3-و 2.5 ملم أنابيب الرنين المغناطيسي النووي، على التوالي. - تزن عينات المخدرات وضعت المنتج (حبوب أو كبسولات) في أنابيب الرنين المناسب حتى خط الوسم (ارتفاع اللولب للتحقيق الرنين المغناطيسي)، أو حوالي 30 مم في الارتفاع، كما هو مبين أعلاه-
ملاحظة: أنابيب 25 أو 18 ملم المناسبة لأقراص/كبسولات كبيرة الحجم، أو عندما يتوفر ما يكفي المخدرات وضعت المنتج. لأقراص أصغر/كبسولة أو عندما يتوفر المنتج وضعت المخدرات غير كافية ولكن قد يكون كافياً لقياس نسبة الإشارة إلى الضجيج، استخدام أنابيب 10 ملم. قياس الأقراص مباشرة، أو سحق إذا رغبت في ذلك. وقد لوحظت لا مراقبة التغيرات في القياسات هنا، كما هو مذكور في المناقشة.- عند إعداد أقراص التجارية من سيناكالسيت، تزن حوالي خمسة عشر 90 ملغ أقراص في أنبوب الرنين المغناطيسي النووي 25 مم (حوالي 9.2 g)، أقراص 30 ملغ خمسين في أنبوب الرنين المغناطيسي النووي 25 مم (حوالي 9.6 g)، اثنان وعشرون 30 ملغ أقراص في الرنين المغناطيسي 18 ملم أنبوب (حوالي 4.2 ز) ، وثلاثة وعشرون 60 ملغ أقراص في أنبوب الرنين المغناطيسي النووي 25 مم (حوالي 8.8 ز)-
2. إعداد الصك الرنين المغناطيسي لقياس
- ضبط الصك الرنين المغناطيسي إلى 19 و
- تحمل جميع قياسات في درجة الحرارة للمغناطيس الدائم في الرنين المغناطيسي النووي الصك. وهنا، استخدم 40 درجة مئوية؛ يتوفر لا التحكم في درجة الحرارة للمسبار "الرنين المغناطيسي النووي و" 26 ملم 19 المستخدمة هنا. القيام بكافة القياسات في تواتر ميغاهيرتز 22.0 19 و استخدام الصك الرنين المغناطيسي النووي 23-ميجاهرتز (ل 1 ح)- ضع العينة القياسية تفلون داخل أنبوب الرنين المغناطيسي النووي 25 أو 26 مم
- ووضعه في التحقيق داخل المغناطيس. السماح للموازنة لحوالي 5-10 دقيقة وضبط هذا الصك إلى 19 حدد واو " O1 السيارات " تحت " الأوامر " القائمة في البرنامج رينمر. كرر القياس 3 مرات على الأقل واتخاذ آخر قيمة المعلمة 1 س (الإزاحة التردد)-
- المعايرة لنبض 90 درجة و 19
- معايرة نبض 90 درجة ل F-19 مع العينة تفلون القياسية باستخدام تسلسل المعايرة التلقائية القياسية المتوفرة في الصك. حدد " P90 السيارات " تحت " الأوامر " القائمة في برنامج رينمر.
ملاحظة: عادة، نبض 90 درجة لا تحتاج إلى قياس غالباً ما لا تؤدي بالصك أو أن التحقيق لم يتم استخدامه لبعض الوقت. 90 درجة القيمة التي تم الحصول عليها تفلون مع المسبار "الرنين المغناطيسي النووي و" 26 ملم 19 المستخدمة هنا هي المايكروثانيه 7.05.
- معايرة نبض 90 درجة ل F-19 مع العينة تفلون القياسية باستخدام تسلسل المعايرة التلقائية القياسية المتوفرة في الصك. حدد " P90 السيارات " تحت " الأوامر " القائمة في برنامج رينمر.
3. قياس تي 1 أو "وقت الاسترخاء الطولي" "عينات قياسية API نقية"
- لأفضل نسبة الإشارة إلى الضجيج، ضع العينة API إعداد في أنبوب الرنين المغناطيسي النووي 25 مم داخل التحقيق F-19 المثبتة في المغناطيس واسمحوا أن حجته لمالا يقل عن 10 دقيقة
- قياس الوقت الاسترخاء تي 1، وبعد بناء على تعليمات من هذا الدليل أداة، لكل عينة API باستخدام تجربة قياسية لعكس-استعادة من البرنامج رينمر.
ملاحظة: المعلمات التجريبية الموصى بها فحص 16 التي تم جمعها مع وقت يسكن المايكروثانيه 0.1؛ نقاط البيانات 8؛ نبض 90 درجة، كما ورد أعلاه؛ ووقت المايكروثانيه 10 قتلى للمسبار F-19 26 ملم. صفيف تأخير من المايكروثانيه 100 إلى 8 s (مثلاً 100 المايكروثانيه, المايكروثانيه 500، 10 مللي ثانية، ومرض التصلب العصبي المتعدد 100، 300 ms، ms 700، 1 ق، 2 s، 5 s، و 8 s) للمخدرات مع CF 3 والتأخير من المايكروثانيه 100 إلى 20 s (مثلاً ، المايكروثانيه 100, المايكروثانيه 500، 1 مرض التصلب العصبي المتعدد، مرض التصلب العصبي المتعدد 100، 500 مللي ثانية، 1 ق، 5 ق، 10 ق، 15 s، و 20 s) ليوصي بالمخدرات مع مجموعة واحدة من الفلورين يعلق على حلقة عطرية.- "في رينمر" البرمجيات، وتحميل " invrec.exe " نبض تسلسل عن طريق تحديد " تحميل " تحت " تسلسل " والنقر فوق " المفتوحة. " التحقق من أن المعايير الأساسية على القيم الصحيحة بواسطة النقر فوق " A " أو تحديد " اقتناء " تحت " معلمات " القائمة.
- تحديد " البرامج النصية " تحت " أدوات " القائمة؛ وسوف يطفو على السطح نافذة. حدد " T1.ris " علامة التبويب وانقر فوق السهم الأخضر؛ وسوف نافذة منبثقة. حدد ملف قائمة التأخير مع التأخير المناسبة أو قم بإنشاء القائمة بعد النقر فوق " المفتوحة. " بمجرد تأخير قائمة مرضية، انقر فوق " موافق. "
ملاحظة: سيتم عرض نافذة موجه لإنشاء ملف لجميع الأطياف التي ستجمع في من أجل حساب قيمة T 1. مواقع وأسماء الملفات والمجلدات، بما يصل إلى المستخدم- - انقر فوق " حفظ " للصك للبدء في الحصول على البيانات وحفظ الملفات للتأخير تلقائياً في المجلد المحدد.
ملاحظة: سيتم إنشاء منحنيات الاسترخاء تي 1 البرمجيات ريمنر وحساب أوقات الاسترخاء تي 1 لكل حالة على حدة. وسوف نافذة منبثقة مع منحنى الاسترخاء تي 1 ووقت ثابت أو قيمة T 1 . هنا، كانت قيمة T1 سيناكالسيت HCl 2.4 س.
4. قياس "عينات المعايرة" مع API نقية
- قياس API عينات لبناء منحنى المعايرة
- مكان واحد معايرة العينة في المغناطيس لواجهة برمجة تطبيقات معينة. حجته عينات على الأقل لمدة 5 دقائق لأنابيب أصغر و 10 دقيقة لأنابيب أكبر.
- الحصول مجانية تعريفية تسوس (FID) أو صلبة (FID 90 x 90y) التجربة مع المعلمات المناسبة اتباع الإرشادات الموجودة في هذا الدليل أداة. في برنامج رينمر، تحميل " solid.exe " (أو " fid.exe ") نبض تسلسل عن طريق تحديد " تحميل " تحت " تسلسل " والنقر فوق " مفتوحة. "
ملاحظة: التجربة الموصى به هو صلب للمواد الصلبة التي يتم الاسترخاء سريعة مع قصيرة تي 2 s (مستعرضة وقت الاسترخاء). المعلمات التجريبية الموصى بها هي 128 الأشعة التي يتم جمعها، مع وقت يسكن المايكروثانيه 0.1، نقاط البيانات 1,024، نبض 90 درجة (المايكروثانيه 7.05 في هذه الحالة، كاليبرمؤرخة باستخدام تفلون)، ووقت المايكروثانيه 10 قتلى للتحقيق 19 و 26 ملم. تأخير سلة من 7.5 ثانية للمخدرات مع المجموعة 3 CF و 20 s للمخدرات مع الفريق و إرفاقه عطرية (بسبب أوقات أطول في الاسترخاء تي 1) قد استخدمت للحالات المعروضة هنا، استناداً إلى ما تي 1 القياسات- - قياس جميع العينات المعدة لكل API بعد أنها هي اكويليبراتيد إلى درجة حرارة المغناطيس لمدة 5-10 دقيقة لإنشاء منحنيات المعايرة لكل عينة API. حفظ البيانات في مجلد، وإعطاء اسم متميز لكل تشغيل تجريبي-
- حساب نسبة وزن العينات على أساس المبلغ في كل أنبوب والنظر في نقاء العينة API في أنبوب أكبر.
5. عينات قياس المنتج المخدرات كأقراص
- المكان الذي أعد مسبقاً وضعت المخدرات عينات المنتج (حبوب أو كبسولات) في المغناطيس لقياس هذه واحدة في وقت واحد. حجته العينة لمدة 5 دقائق لأنابيب الرنين المغناطيسي صغير أو 10 دقيقة للعينات في أنابيب الرنين المغناطيسي أكبر.
- الحصول على نفس الرنين المغناطيسي النووي التجربة (أي صلبة) مع نفس الشروط فيما يتعلق بالعينات معايرة لكل API معينة.
6. جيل المعايرة المنحنيات مع API عينات نقية وإضافة البيانات من نماذج منتج المخدرات كأقراص في منحنيات المعايرة
- وفي هذه الحالات، حدد منطقة الصلبة التجربة من 5 إلى 300 نقطة لإنشاء منحنيات المعايرة. ويمكن تحليل البيانات بثلاث طرق مختلفة، كما هو مبين أدناه.
- فتح برنامج "المعايرة ري". أذكر جميع البيانات الصلبة عن طريق النقر على رمز مشبك لفتح FID أو ملفات الصلبة من واجهة برمجة تطبيقات معينة. لجميع العينات المقاسة، قم بإدخال النسب المئوية وزن تحت “ الزيركونيم ” العمود والأوزان تحت “ كتلة ” العمود. تحديد المنطقة المناسبة (5-300 نقطة) باستخدام طريقة المتوسط لبناء منحنى المعايرة (فتح الرمز “ "الرنين المغناطيسي عرض" البيانات ” لتحديد مجموعة النقاط للحساب). حفظ منحنى المعايرة.
ملاحظة: سوف توفر عمود Cal النسبة المئوية للمخدرات في عينات قياس. - برنامج "في معايرة ري" مع نفس المنطقة المحددة (5-300 نقطة)، استخدم الأسلوب مناسباً لبناء منحنى المعايرة. حفظ منحنى المعايرة. اتبع الإرشادات التي تظهر نفسها كما في الخطوة 4-2-2-
- فتح البرنامج (مثلاً، منوبة). قم بسحب جميع البيانات الصلبة من واجهة برمجة تطبيقات خاصة وقم بإدخال النسب المئوية وزن العينات القياسية؛ ويمكن الاطلاع على دليل التعليمات بالنقر فوق “ محتوى ” تحت “ مساعدة ” القائمة. في “ متقدم ” القائمة، حدد “ "المجال الوقت" ” ومن ثم “ كوانتيتيشن؛ ” سوف يطفو على السطح نافذة. انقر فوق علامة الجمع الأزرق لتحديد منطقة التكامل. دمج المنطقة المناسبة (5-300 نقطة) استخدام وضع حجم بناء منحنى المعايرة.
- حفظ منحنى المعايرة. في الجدول، قم بإدخال النسب المئوية للمخدرات كل عينة فقط للمعايير تحت “ تركيز (x) ” العمود والأوزان لجميع العينات تحت “ الكتلة (m) ” عمود؛ ينبغي أن تكون عينات المعايرة باللون الأحمر (محددة). تأكد من أن “ "الإشارات الدالة" ” هو “ y = s/m ” (تطبيع لإشارة/الكتلة).
- لقياس إمكانية تكرار نتائج والتكرار، كل عينة 3 مرات في أيام مختلفة وبناء منحنى المعايرة في حزم البرمجيات على حد سواء. حفظ ملفات منحنى المعايرة.
7. حساب المخدرات المفلورة API الوزن في وضع المخدرات المنتج باستخدام منحنيات المعايرة
- حساب الوزن النسبة المئوية ومتوسط مقدار الجرعة الواحدة اللوحي/كبسولة مفلورة API المخدرات في المخدرات وضعت المنتج طريقة
- استخدام الملف لمنحنى المعايرة من برنامج "معايرة ري" والمتوسط. قراءة البيانات الرنين المغناطيسي من أقراص قياس (أو كبسولات) وأدخل على الأوزان تحديد نسبة وزن المفلورة API في صياغتها أقراص أو كبسولات من منحنى المعايرة.
ملاحظة: “ كال ” سوف توفر عمود النسبة المئوية للمخدرات في عينات قياس (المعايرة وأقراص التجارية أو المجهولة). لاحظ أنه يجب أن تكون المعلمة O1 نفسها بالنسبة للعينات معايرة وأقراص أو كبسولات لبرنامج "معايرة ري"- - استخدام الملف لمنحنى المعايرة من برنامج "المعايرة ري" بطريقة ملائمة. قراءة البيانات الرنين المغناطيسي من أقراص (أو كبسولات) قياس وأدخل على الأوزان تحديد نسبة وزن المفلورة API في صياغتها أقراص أو كبسولات من منحنى المعايرة. اتبع الإرشادات التي تظهر نفسها كما في الخطوة 5.2.1. لاحظ أنه يجب أن تكون المعلمة 1 س نفسه بالنسبة للعينات معايرة وأقراص أو كبسولات لبرنامج "معايرة ري"-
- استخدام الملف منوفا واسحب البيانات المكتسبة بالرنين المغناطيسي ل API صياغتها (أو قياس لهم جميعا في نفس اليوم). اتبع الإرشادات التي تظهر في الخطوة 4-2-4. أدخل الأوزان تحديد نسبة وزن المفلورة API في صياغتها أقراص أو كبسولات من منحنى المعايرة.
ملاحظة: في الجدول، سوف تكون عينات المعايرة في الأحمر (محددة) والأقراص/الكبسولات غير معروف أو التجارية باللون الأزرق (غير محدد). “ تركيز (x) ” العمود سوف تظهر القيم المحسوبة لأقراص التجارية عينات غير معروفة باللون الأزرق على أساس القيم العينات المعايرة باللون الأحمر. لاحظ أن البرنامج لا يتطلب استخدام المعلمة O1 نفسه لحساب نسبة الوزن. - حساب كمية المخدرات المفلورة لكل قرص أو كبسولة كمتوسط قيمة من المعادلة أدناه (د = جرعة من API بملغ، ث الرنين المغناطيسي = نسبة وزن API التي تم الحصول عليها من منحنى المعايرة، w = إجمالي وزن صياغة المنتج من وزن المخدرات وضعت قادمة من قياس أقراص أو كبسولات و N = عدد من وضع أقراص أو كبسولات تستخدم للقياس) ومقارنتها بالقيم المحسوبة بالبرنامج على أساس منحنيات المعايرة:
- استخدام الملف لمنحنى المعايرة من برنامج "معايرة ري" والمتوسط. قراءة البيانات الرنين المغناطيسي من أقراص قياس (أو كبسولات) وأدخل على الأوزان تحديد نسبة وزن المفلورة API في صياغتها أقراص أو كبسولات من منحنى المعايرة.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
قد اختبرنا منخفضة-ميدان 19و TD-الرنين المغناطيسي النووي مع ثلاثة منتجات تجارية المخدرات (سيناكالسيت، لانسوبرازولي، وسيبروفلوكساسين) لقياس محتوى المنتجات الدوائية المفلورة المخدرات متوسط. ويبين الشكل 1 الهياكل لاختبار المخدرات، عرض مواقع ذرات الفلورين.
اختبرنا الكثير عدة وأشكال الجرعة (أي 30 و 60 و 90 مجم) أقراص سيناكالسيت وشكل الجرعة (15 ملغ) لاسم العلامة التجارية والعامة والكثير من كبسولات لانسوبرازولي، وشكل جرعة واحدة (500 ملغ) وواحد من الكثير من أقراص سيبروفلوكساسين. إشارة الرنين المغناطيسي يضمحل سيناكالسيت (الشكل 2)، كمثال، ومنحنيات المعايرة للأدوية الثلاثة (الأرقام 3 -5) تم الحصول عليها من برنامج "منظمة الروتاري الدولية المعايرة" باستخدام المتوسط وتناسب الأساليب ومن منوبة استخدام وضع حجم. كما تم رسم البيانات من تلك المنحنيات للتحقق من إمكانية تكرار نتائج القياسات تريبليكاتيس (الأرقام 3 -5)، عبر عرض ممتاز الخطي، وإمكانية تكرار نتائج جيدة. هي نتائج القياسات للمخدرات ثلاثة جداول (الجداول 1-3) وإظهار اتفاقات جيدة مع مطالبات تسمية ثلاثة عقاقير.
لاختبار أثر على إعداد عينة، سحقوا نصف حبة سيبروفلوكساسين. ويبين الجدول 3 أن نتائج المخدرات متوسط المحتوى من حالها وعلى أقراص سحقت تتفق تماما مع المطالبة بالتعويض في التسمية، مشيراً إلى أنه ليست هناك حاجة لتدمير أقراص لأداء القياس. وباﻹضافة إلى ذلك، فإنه يوضح أن الأسلوب غير مدمرة، وأن العينات التي يمكن استردادها بأشكالها سليمة.
لتحديد أهمية قياس النماذج الفيزيائية والكيميائية، استخدمنا قاعدة الحرة سيبروفلوكساسين وهيدروكلورايد مونوهيدرات كمعايير المعايرة لتحديد متوسط المحتوى من هذه المخدرات في أقراص سيبروفلوكساسين سليمة وسحقت. ويبين الشكل 6 تلك النتائج. الرقم 6 أ يصور النتائج عند السيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات كمعيار المعايرة (النقاط الحمراء)، ويبين الشكل 6ب سيبروفلوكساسين مجاناً قاعدة (النقاط الحمراء). وتناظر النقاط الزرقاء في الشكل 6 أقراص سيبروفلوكساسين سليمة وسحقت. فقط في الشكل 6A لا متوسط المحتوى من سيبروفلوكساسين في الأقراص وأقراص سحقت اتفق أيضا مع المطالبة التسمية، مشيراً إلى أن المعايرة الصحيحة القياسية السيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات. الأشعة السينية مسحوق الحيود (إكسربد) بيانات عن حبوب سيبرو وقاعدة الحرة السيبروفلوكساسين السيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات سجلت لتأكيد تلك الأشكال المادية المختلفة استناداً إلى أنماط إكسربد (الشكل 7).
الشكل 1 . التركيبات الكيميائية lansoprazole، "سيبروفلوكساسين مونوهيدرات حامض الهيدروكلوريك"، و "حمض الهيدروكلوريك سيناكالسيت".
طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الرقم 2. تسوس إشارات الرنين المغناطيسي، قياس سيناكالسيت HCl، مع مرور الوقت، تظهر بيانات مختلف العلاجات.
(أ) "ري معايرة" البرمجيات طريقة المتوسط، برنامج معايرة ري (ب) تناسب الأسلوب، و (ج) منوبة برامج المجال الأسلوب. واستخدمت المنطقة من 5-300 نقطة لتحليل جميع البيانات العلاجات. طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 3. منحنيات المعايرة (إشارة الرنين المغناطيسي النووي مقابل نسبة من المخدرات) سيناكالسيت HCl، تحسب كقاعدة الحرة، التي تم إنشاؤها من القياسات التي أجريت في ثلاث نسخ.
(أ) برنامج "معايرة ري" في وضع متوسط، (ب) برنامج "معايرة ري" في احتواء الوضع، وأسلوب منطقة البرامج منوفا (ج) . طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 4 . منحنيات المعايرة (إشارة الرنين المغناطيسي النووي مقابل نسبة من المخدرات) لانسوبرازولي، المنشأة من "القياسات التي أجريت" في ثلاث نسخ.
(أ) برنامج "معايرة ري" في وضع متوسط، (ب) برنامج "معايرة ري" في احتواء الوضع، وأسلوب منطقة البرامج منوفا (ج) . طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 5 . منحنيات المعايرة (إشارة الرنين المغناطيسي النووي مقابل نسبة من المخدرات) HCl السيبروفلوكساسين ح2س، تحسب كقاعدة الحرة، التي تم إنشاؤها من القياسات التي أجريت في ثلاث نسخ.
(أ) برنامج "معايرة ري" في وضع متوسط، (ب) برنامج "معايرة ري" في احتواء الوضع، وأسلوب منطقة البرامج منوبة (ج) . طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 6. بيانات الرنين المغناطيسي النووي-
إشارة الرنين المغناطيسي النووي كدالة للنسبة المئوية لمادة المخدراتs مجاناً قاعدة سليمة وسحق حبة سيبروفلوكساسين (تكون هذه النقاط زرقاء) عند استخدام (أ) سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات (نقاط حمراء) و (ب) قاعدة الحرة سيبروفلوكساسين (النقاط الحمراء) كمعايير مرجعية. البيانات تم إنشاؤها باستخدام البرمجيات منوفا. طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الشكل 7 . بيانات حيود الأشعة السينية السلطة.
الأشعة السينية السلطة حيود بيانات السيبروفلوكساسين مجاناً قاعدة (العلوي)، سيبروفلوكساسين المخدرات المنتج سيبرو من أقراص (الأوسط)، ومادة سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات (أسفل). طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-
الجدول 1. محتسب "جرعات من سيناكالسيت الحرة قاعدة" في "أقراص التجارية"، مع على "الإحصاءات المحسوبة ري حزمة برامج المعايرة" باستخدام متوسط وأساليب تناسب والبرمجيات منوبة. طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده.
الجدول 2. حساب جرعات من لانسوبرازولي في اسم العلامة التجارية وكبسولات عامة، على "حساب الإحصاءات ري حزمة برامج المعايرة" باستخدام متوسط وأساليب تناسب والبرمجيات منوفا. طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده.
الجدول 3. حساب جرعة السيبروفلوكساسين عامة سيبرو أقراص وأقراص سحقت، على "حساب الإحصاءات ري حزمة برامج المعايرة" باستخدام متوسط وأساليب تناسب والبرمجيات منوفا. طبع من5، حقوق الطبع والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي & أولاده.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
كما المزيد من المخدرات المفلورة أصبحت متاحة في السوق، قمنا بتطوير منهجية محددة وبسيطة لقياس المخدرات متوسط محتوى المنتجات الدوائية المفلورة باستخدام الحقل منخفضة 19و TD-الرنين المغناطيسي النووي5. وقمنا باختبار هذا الأسلوب على ثلاثة منتجات تجارية المخدرات: أقراص تحتوي على سيناكالسيت HCl، كبسولات تحتوي على لانسوبرازولي، وأقراص تحتوي على مادة سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات. مزايا هذا الأسلوب هي التحديد نظراً لعدم وجود الفلور في سواغ وبساطته. وقمنا باختبار القياس قدرات على الصياغات سليمة (كبسولات أو أقراص) سيناكالسيت ولانسوبرازولي وضع المخدرات. ولكن في حالة المخدرات السيبروفلوكساسين صياغتها، اختبار سليمة وسحق أقراص لإعداد نموذج تقييم. جزء من تطوير أسلوب يركز على المقارنة بين اثنين من حزم البرمجيات، "ري المعايرة" (البرامج المشتركة كوانتيتيشن البيانات TD-الرنين المغناطيسي النووي) ونسخة الأخيرة متاحة تجارياً من برامج منوبة التي يمكن معالجة البيانات TD-الرنين المغناطيسي النووي (منوبة واحد من المشتركة حزم البرمجيات لمعالجة بيانات الرنين المغناطيسي عالية-حقل). نحن تقييم كلا حزم البرمجيات على قدرتها على الإبلاغ النتائج وتوافقها مع حزم البرمجيات المكتبية التجارية الموحدة5.
سيناكالسيت8 HCl (الشكل 1) صيغت كأقراص في ثلاث جرعات (30 و 60 و 90 ملغ، شكلت كقاعدة مجاناً). قمنا باختبار عدة الكثير من تلك القوة التجارية الجرعة ثلاث استخدام لدينا 19منهجية و TD-الرنين المغناطيسي النووي لحساب متوسط مبالغ سيناكالسيت كقاعدة مجاناً في الأقراص. منحنيات المعايرة سيناكالسيت HCl تم إنشاؤها في ثلاث نسخ، كما هو مبين في البروتوكول، باستخدام اثنين من حزم البرامج التي قدمت منحنيات المعايرة الخطي مع إمكانية تكرار نتائج جيدة (الشكل 3). ويبين الجدول 1 النتائج التي تتفق تماما مع التسمية المطالبة لجرعات اختبارها، مع الانحراف المعياري جيدة ونسبة الانحراف المعياري النسبي قيم (RSD).
لانسوبرازولي9 (الشكل 1) يباع بجرعة 15 ملغ صياغتها، ونظام نموذجي لاختبار لدينا منهجية لتركيبات كبسولة جرعة منخفضة. لقد اختبرنا أسلوبنا، كما هو موضح أعلاه، وتستخدم عينات وتلقى. كما في حالة الأقراص HCl سيناكالسيت، كانت خطي منحنيات المعايرة، كما تريبليكاتيس، وإمكانية تكرار نتائج جيدة (الشكل 4). نتائج التحليل تبين أن الجرعة اختبار تتفق تماما مع التسمية المطالبة، مع الانحراف المعياري جيد وقيم تحديد وضع اللاجئ بالنسبة المئوية (الجدول 2). سيبروفلوكساسين هيدروكلوريد مونوهيدرات10 (الشكل 1) صيغ في أقراص يحتوي على سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات، مع جرعة 500 ملغ كقاعدة مجاناً. كما حدث في الحالات السابقة، كانت منحنيات المعايرة في ثلاث نسخ خطية، مع إمكانية تكرار نتائج جيدة (الشكل 5). نتائج التحليل تبين أن الجرعة اختبار تتفق تماما مع التسمية المطالبة، مع الانحراف المعياري جيد وقيم تحديد وضع اللاجئ بالنسبة المئوية (الجدول 3). وفي هذه الحالة، نحن أيضا تقييم طريقة استخدام أقراص سليمة وسحق لتحديد آثار إعداد عينة. وفي كلتا الحالتين، كانت النتائج في اتفاق جيد مع المطالبة التسمية (الجدول 3)، مما يدل على أن المخدرات متوسط محتوى النتائج تتأثر بالكاد إعداد العينة.
لدينا طريقة استخدام التدابير و TD-الرنين المغناطيسي النووي 19المحتوى المخدرات متوسط المفلورة في المنتجات الدوائية صياغتها، مباشرة من دولهم الصلبة كمساحيق، أقراص أو كبسولات، دون الحاجة إلى أي تلاعب أخرى (الحلمثلاً ، كما هو الحال أساليب اللوني السائل (ش)). ولذلك، يجب تقييم المادة الكيميائية الصحيحة والأشكال المادية الصحيحة للمعايير المرجعية لتحديد أثرها على نتائج التحليل. وللتدليل على هذه النقطة، وبنينا منحنيات المعايرة سيبروفلوكساسين مع سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات وقاعدته مجاناً كمعايير المعايرة. عندما كان المقياس المستخدم لمنحنى معايرة قاعدة مجانية، قياس حبوب سيبرو صيغت أشارت إلى 137.8% و 138.8 في المائة من المخدرات مضمون في أقراص كاملة وسحقت صياغتها، على التوالي (البيانات الممثلة في الرسم البياني ب من رقم 6 كنقط زرقاء). ومن الواضح أن هذه النتائج بعيدة عن مطالبة تسمية قاعدة مجاني السيبروفلوكساسين حوالي 64.7% (الجدول 3). يظهر الرسم البياني الشكل 6 نتائج الاتفاق مع المطالبة التسمية عند منحنى المعايرة يتم مع سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات (نقاط حمراء) لقياس سيبرو وسحقت أقراص (تكون هذه النقاط زرقاء). وتعزى الفروق بين النتائج النماذج الفيزيائية والكيميائية غير صحيحة كقاعدة مجانية للعينات المرجعية القياسية. وأكد هذا التقييم بمقارنة أنماط إكسربد قاعدة الحرة السيبروفلوكساسين، سيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات، وحبوب سيبرو عامة. قاعدة السيبروفلوكساسين الحرة قد شكل كريستال مختلفة من السيبروفلوكساسين هيدروكلورايد مونوهيدرات وسيبرو أقراص بسبب أنماط إكسربد مختلفة (الشكل 7).
عند مقارنة حزم البرمجيات للمعايرة، معايرة ري ومنوفا ينتج نتائج مرضية. وقد منوبة ميزة كونها أكثر توافقاً مع حزم البرامج الأخرى مكتب تجاري للعلمية الإحصائية والرسوم البيانية وتحليل البيانات، وهو أمر مفيد لتقديم التقارير. البرنامج منوبة تنقيح وتحديث كل عام، بينما برنامج "معايرة ري" لا. فيما يتعلق بالاثنين أساليب تحليل البيانات المستخدمة في "معايرة ري"، الأسلوب "صالح" يوفر نتائج معقولة ولكن الأكثر فقراً من أسلوب "متوسط" للأسلوب "احتواء" تعتمد على الاستقراء إلى الصفر للبيانات المقاسة، إضافة المزيد من عدم اليقين النتائج النهائية.
وفي الختام، قمنا بتطوير منهجية بسيطة تستند إلى الحقل منخفضة 19و TD-الرنين المغناطيسي لقياس المخدرات متوسط محتوى المنتجات الدوائية التي تحتوي على الفلور. يوفر هذا البروتوكول بسيطة النتائج في اتفاق جيد مع المطالبات التسمية في وقت أقل من المنهجيات التقليدية (مثل LC). الأسلوب غير مدمرة، وليس مطلوباً من أي تلاعب عينة، مع استرداد عينة كاملة باستخدام أشكال سليمة أثناء التحليل (مثلاً، مسحوق، وأقراص، وكبسولات). المعايير المستخدمة لإنشاء منحنى المعايرة يجب أن يكون لديك نفس الأشكال الكيميائية والفيزيائية كالمخدرات في صياغة النموذج. وفيما يتعلق بحزم البرمجيات المستخدمة في التحليل (معايرة ري ومنوبة)، وكلاهما كافية، ولكن منوبة محدثة ومتوافقة تماما مع حزم برامج المكتب القياسية. وبناء على هذه النتيجة، ونتوقع هذه المنهجية التي يجري تنفيذها في مختبرات ومعامل التصنيع كأداة عملية بات في صناعة المستحضرات الصيدلانية.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
الكتاب ليس لها علاقة بالكشف عن.
Acknowledgments
وتستند هذه المخطوطة منشورة سابقا المادة5. طبع من5، حقوق التأليف والنشر عام 2015، بإذن من جون وايلي وأولاده.
ونحن ممتنون لادارتنا، الدكتورة جانيت تشيثام والدكتور فرانسيسكو ألفاريز، والدكتور ناجي أرويندير، والدكتور ديفيد سيمين، للدعم والاهتمام، والتشجيع تنفيذ هذا المشروع البحثي، والدكتور ميني Ma والسيد روبرت مونجر، لتقدم لنا مع سيناكالسيت HCl وأقراص صياغتها، ومعلومات عن المخدرات. كما نود أن نشكر الدكتور مايكل برنشتاين، والدكتور مانويل بيريز والدكتور سانتياغو دومينغيز لدعمهم البناءة والمناقشات المتعلقة بوضع النسخة التجارية حاليا من البرنامج منوفا كما ينطبق على كوانتيتاتيون البيانات TD-الرنين المغناطيسي النووي. وباﻹضافة إلى ذلك، أقراص خاص شكرا لك على السيد رينر مادارانج L. F.N.P. على تزويدنا سيبرو عامة لإجراء دراسات لدينا.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. Jr Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J.
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
