Summary
Aquí, presentamos un protocolo para un estudio que compara la eficacia, seguridad y entrega de formulaciones de CoB a base de aceite de oliva 3CB y de aceite de soja en adultos que requieren nutrición parenteral. Los resultados revelaron que los 3CB a base de aceite de oliva no son inferiores y bien tolerados en comparación con las formulaciones de soja.
Abstract
Existen pruebas limitadas para estimar con precisión las diferencias de eficacia y seguridad entre la nutrición parenteral (PN) preparada con bolsas de tres cámaras a base de aceite de oliva (3CB) y bolsas compuestas a base de aceite de soja (CoB) en pacientes adultos hospitalizados. Diseñamos un protocolo multicéntrico, aleatorio, prospectivo, de etiqueta abierta y no inferioridad para comparar la eficacia, seguridad y distribución de 3CP a base de aceite de oliva y formulaciones de CoB a base de aceite de soja en pacientes chinos adultos que requieren PN durante la cirugía Intervención. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir cualquiera de los tratamientos de estudio utilizando un sistema interactivo de voz o reconocimiento basado en la web de acuerdo con el código de aleatorización. La aleatorización se estratificaron aún más en función del lugar de estudio y la categoría quirúrgica. Ambos grupos de tratamiento recibieron cantidades similares de calorías y proteínas. Además, los dos tratamientos de estudio contenían una composición similar del componente de aminoácidos. La única diferencia entre las dos formulaciones PN era la constitución de lípidos. La duración de la administración de los tratamientos de estudio fue de un mínimo de 5 días hasta un máximo de 14 días después del procedimiento quirúrgico. La variable de eficacia primaria fue los niveles séricos de prealbúmina en el día 5 del estudio. Se demostró la falta de inferioridad si el anti-log del límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 95% de la diferencia de tratamiento era de al menos 0,80. Otras medidas de eficacia incluyeron el tiempo de preparación del tratamiento; duración para lograr la tolerabilidad de la nutrición oral; complicaciones infecciosas asociadas; duración de la hospitalización; y evaluación de laboratorio de marcadores de nutrición, inflamación, metabolismo y estrés oxidativo. Un total de 458 pacientes fueron inscritos en el estudio. Los resultados mostraron que los 3CB a base de aceite de oliva no eran inferiores a los CoB a base de soja, además de ser bien tolerados. Se encontró que la tasa de infección era significativamente menor en el grupo 3CB a base de aceite de oliva. Por lo tanto, este estudio puede ser utilizado como referencia para futuras investigaciones sobre emulsión de lípidos y 3CBs.
Introduction
La nutrición parenteral es un componente esencial de la terapia general para un amplio espectro de indicaciones, tales como cirugía gastrointestinal mayor, intolerancia enteral transitoria, quemaduras graves, coma; o para su uso en pacientes en estado crítico. Las mejoras en las formulaciones nutricionales intravenosas (IV) y el avance del conocimiento con respecto a la implementación de la terapia permiten la administración segura y clínicamente eficaz de la nutrición intravenosa. Estas características son particularmente importantes en un paciente metabólicamente estresado1.
La nutrición parenteral se administra comúnmente a los pacientes mediante la mezcla de nutrientes que se componen en la farmacia del hospital. La composición de soluciones de nutrición parenteral total a partir de componentes individuales es un proceso de múltiples pasos y mucho tiempo asociado con un mayor riesgo de error humano. Recientemente, se han desarrollado sistemas de bolsas de triple cámara (3CB) en los que los componentes individuales están separados por sellos rompibles no permanentes. El contenido de un 3CB incluye una solución de glucosa, una solución de aminoácidos, una emulsión lipídica, con o sin electrolitos. Antes de la administración, se rompe el sello que separa los diversos componentes del 3CB, lo que permite admezclar los componentes de las cámaras. Las ventajas ofrecidas por el 3CB incluyen una mayor vida útil fisioquímica de los componentes, la reducción del grado de contaminación durante la preparación y la reducción de las medidas necesarias en la preparación de un producto PN2.
La emulsión de lípidos es un ingrediente importante en una fórmula PN; puede producir diferentes efectos clínicos, dependiendo de los ácidos grasos constituyentes. Las emulsiones lipídicas a base de aceite de soja consisten principalmente en ácido linoleico de cadena larga (ácido graso poliinsaturado -6 [-6 PUFA]), que es principalmente proinflamatorio. Los datos experimentales sugieren que las emulsiones lipídicas ricas en PUFA de 6 euros pueden amplificar la respuesta inflamatoria durante el estrés y las condiciones traumáticas, así como aumentar la tasa de infección3. Por otro lado, las emulsiones lipídicas a base de aceite de oliva, que consisten en ácido oleico de cadena larga (ácidos grasos monoinsaturados-9, [9 MUFA]), tienen una respuesta neutra en el sistema inmunitario3,4. La sustitución de las PUFA a base de soja-aceite a base de aceite de 6 por MUFAa a base de aceite de oliva a base de 9 MUFA puede hacer que el PN sea seguro y ampliar aún más su aplicación clínica5,6. Sin embargo, hay datos clínicos limitados en este sentido.
Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo evaluar la tasa de infecciones en dos emulsiones lipídicas diferentes que variaron en el contenido de ácido linoleico, además de tener el objetivo principal de evaluar la seguridad y eficacia de los 3 CB en comparación con los CoBs para la entrega de Pn. La evaluación se llevó a cabo en pacientes hospitalizados adultos programados para someterse a una cirugía para quienes la nutrición enteral no era posible, inadecuada o desaconsejable.
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Protocol
Para este ensayo prospectivo, aleatorio, multicéntrico, controlado activo, de grupo paralelo, los comités de ética del Hospital del Sexto Pueblo de Shanghái aprobaron el protocolo de estudio.
1. Reclutamiento e inscripción de pacientes
- Reclutar pacientes según los criterios de inclusión especificados en el protocolo. Busque el consentimiento informado de los pacientes y realice evaluaciones de detección no más de 3 días antes de la cirugía programada.
- Aleatorizar a los sujetos inscritos en uno de los dos tratamientos de estudio (CoBs a base de aceite de oliva 3CBsor a base de aceite de soja), basados en el calendario de aleatorización.
- Aleatorizar sujetos sometidos a cirugía que no fueron programados para PN preoperatorio después de un procedimiento quirúrgico(Figura 1). Aleatorizar a los sujetos sometidos a cirugía y que fueron programados para PN preoperatorio antes de la cirugía(Figura 2). Aleatorizar a los sujetos que no estaban programados para someterse a cirugía si cumplen con los criterios de inscripción(Figura 3).
- No cegue al personal de gestión de datos, bioestadístico y/o al personal del laboratorio central para la asignación de tratamiento de estudio.
- Desprendo al farmacéutico designado para la preparación del tratamiento del estudio. Introduzca los datos cegados en la base de datos. Revelar las asignaciones del grupo de tratamiento después del bloqueo de la base de datos.
NOTA: Para este estudio, la asignación de tratamiento del estudio se delegó al farmacéutico del sitio. - Realice la asignación de números de pacientes utilizando un sistema interactivo de reconocimiento de voz/sistema de reconocimiento basado en web interactivo (IVRS/IWRS) de acuerdo con el código de aleatorización contenido en la lista de aleatorización.
- Aleatorización estratificada por sitio de estudio y categoría quirúrgica (sin cirugía, complejidad media y alta complejidad, es decir, cada tipo de cirugía se clasifica en función de la complejidad y la duración de la cirugía) dentro de cada sitio de estudio. Además, especifique el tamaño de bloque en el algoritmo de código de aleatorización.
2. Estudiar la población
- Criterios de inclusión
- Inscribir temas en el estudio si se cumplen todos los criterios siguientes:
- Asegúrese de que el sujeto sea hombre o mujer de 18 a 80 años.
- Asegúrese de que el sujeto está hospitalizado pero hospitalizado por menos de 14 días antes de la inscripción en el estudio.
- Asegurarse de que el sujeto requiere PN porque la nutrición enteral no era factible, inadecuada o desaconsejable
- Asegúrese de que el sujeto sea capaz de completar al menos 5 días de tratamiento de estudio y tener una vena periférica visible funcional para la administración IV de PN.
- Inscribir temas en el estudio si se cumplen todos los criterios siguientes:
- Criterios de exclusión
- Excluya las asignaturas del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:
- Excluir si el paciente tiene una esperanza de vida de menos de 6 días desde el inicio del tratamiento de estudio, según lo determine el investigador.
- Excluir si el paciente ha establecido hipersensibilidad a los componentes individuales de cualquiera de los tratamientos de estudio.
- Excluir si el paciente ha utilizado medicamentos prohibidos (p. ej., glucocorticosteroides o agentes quimioterápicos antitumorales) dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio.
- Excluir a los pacientes con una afección grave clínicamente relevante confirmada que impida la inclusión en el estudio (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva con la clase IV de la Asociación del Corazón de Nueva York) o insuficiencia renal grave sin compensación adecuada (por ejemplo, hemofiltración, hemodiálisis o diálisis peritoneal), etc. o hepatitis activa crónica conocida, alanina aminotransferasa (ALT) >4x límite superior de normal (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) >4x LSN; bilirrubina sérica total >2x LSN; antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
- Excluir a los pacientes con anomalías innatas confirmadas relacionadas con el metabolismo de los aminoácidos (p. ej., fenilcetonuria, enfermedad de orina de jarabe de arce, homocistinuria, o tirosinemia, etc.), dislipidemia grave con nivel de triglicéridos >2x LSN o >4,52 mM ( >400 mg/dL).
- Excluir a los pacientes con hiperglucemia grave; niveles séricos de glucosa >20 mM (>360 mg/dL); y con anomalías clínicamente relevantes de los electrolitos plasmáticos, como sodio (<130 mM o >150 mM), potasio (<3.0 mM o >5.5 mM), magnesio (<0.70 mM o >1,10 mM), calcio (<2,0 mM o >3,0 mM) o fósforo (<0,96 mM o >1,62 mM ).
- Excluir a los pacientes embarazadas y lactantes.
- Excluir a los pacientes previamente inscritos en el estudio actual, o que participaron en un estudio de cualquier medicamento o dispositivo en investigación simultáneamente o dentro de los 30 días antes de la inscripción en este estudio.
- Excluir por cualquier motivo, según la opinión del investigador, que haga que el sujeto no sea adecuado para el juicio.
- Excluya las asignaturas del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:
- Extirpación de pacientes de la terapia o evaluación
- Interrupción del tratamiento del estudio/liberación temprana del estudio
- Excluir a los pacientes que no continúen cumpliendo con los criterios de inclusión y exclusión después de la cirugía (evaluados en la sala de recuperación o justo después de la transferencia a la sala quirúrgica).
- Excluir y considerar al paciente descontinuado si algún paciente inscrito que.continuó el estudio después de la cirugía, y para quien el tratamiento del estudio fue terminado prematuramente (es decir, la finalización de <5 días completos de tratamiento de estudio post-cirugía).
- Retiro del estudio
- Retirar al paciente si el paciente no continuó cumpliendo con los criterios de inclusión o exclusión.
- Retirar al paciente si el paciente experimentó un evento adverso (AE) o desarrolló una enfermedad, condición o complicación de procedimiento intercorriente que interferiría con la participación continua
- Retirar al paciente si el paciente retiró voluntariamente el consentimiento/autorización para el estudio
- Retirar al paciente si se determinó que el paciente viola baqueela el protocolo y para quien el médico consideró que en su mejor interés médico terminara la participación en el estudio
- Interrupción del tratamiento del estudio/liberación temprana del estudio
3. Método y parámetros clínicos
- Evaluaciones de eficacia
- Evaluar la medida del resultado de eficacia primaria del nivel sérico de prealbúmina en el día 5.
NOTA: Los parámetros secundarios de eficacia incluyen:- Tiempo de preparación del tratamiento de estudio (Tabla 1)
- Duración para lograr la tolerabilidad de la nutrición oral
- Complicación infecciosa
- Duración de la hospitalización
- Marcadores nutricionales: Albúmina y ácidos grasos (incluyendo linoleico, ácido oleico, ácido araquidónico y ácido eicosapentaenoico)
- Marcadores inflamatorios y de infección: incluyendo procalcitonina, proteína C reactiva, interleucina-6 y molécula de adhesión intercelular-1
- Marcadores de estrés oxidativo: Incluyendo malondialdehído y F2-isoprostano
- Marcadores de metabolismo: Incluyendo marcadores de orina del metabolismo (nitrógeno de urea urinaria, urinario 3-metilhistidina); marcadores hormonales del metabolismo (panel tiroideo, cortisol, hormona de crecimiento, insulina-como factor de crecimiento-1 [IGF-1], y testosterona)
- Extraer sangre venosa a través de una vena periférica en un apéndice contralateral de la administración del tratamiento de estudio IV periférico en los puntos de tiempo indicados en el calendario de evaluación (Tabla 1).
- Transfiera las muestras a un laboratorio central para el análisis de los parámetros de eficacia. Utilice tubos anticoagulantes EDTA para la prueba de hematología. Utilice tubos séricos comunes que estén libres de aditivos para las pruebas bioquímicas y serológicas séricas.
- Recoger 2-3 ml de sangre por muestra. Si el examen se realizó 4 horas después de la recolección, guarde la sangre en el refrigerador de 4 oC.
- Recoger la orina durante un período de 6 horas, de acuerdo con el calendario de evaluación (Tabla 1). Registre el volumen recogido de la orina para el día de tratamiento aplicable y guárdelo en el frigorífico de 4oC. Tome una alícuota de la colección de orina y transfiérala a un laboratorio central para el análisis de los parámetros de eficacia.
- Evaluar la medida del resultado de eficacia primaria del nivel sérico de prealbúmina en el día 5.
- Evaluaciones de seguridad
NOTA: Las evaluaciones de seguridad de este estudio incluyeron:- Eventos adversos y eEA
- Evaluación de signos vitales y hallazgos de examen físico, incluyendo el peso corporal y la calificación en el lugar de inyección por el investigador
- Evaluaciones clínicas de laboratorio: Hematología, química sérica, análisis de orina y otras evaluaciones de laboratorio requeridas por el investigador
4. Tratamientos de estudio
- Formas de dosificación y administración
NOTA: Para este estudio, los tratamientos estaban destinados a proporcionar 25 kilocalorías por kilogramo por día (kcal/kg/día) utilizando una mezcla PN que contenía 910 kcal/1.5 L, con una relación dextrosa a lípido de 62:38 y 5,4 gramos (g) nitrógeno/1,5 L. El tratamiento del estudio se realizó durante 12 a 22 horas.- Para el tratamiento A (tratamiento de ensayo) que comprende 3CB a base de aceite de oliva, utilice solución de dextrosa (D-glucosa) (concentración mixta final 80 g/L) con calcio (concentración mixta final 2 mmol/L); una cámara media que contiene una solución de 15 aminoácidos (concentración mixta final 22 g/L), con electrolitos incluyendo sodio (concentración mixta final 21 mmol/L), potasio (concentración mixta final 16 mmol/L), magnesio (concentración mixta final 2.2 mmol/L) y fosfato (concentración mixta final 8,5 mmol/L); y una cámara exterior más pequeña que contiene una emulsión lipídica que comprende un 80 % de aceite de oliva y un 20 % de aceite de soja (concentración mixta final 20 g/L).
- Para el tratamiento B (tratamiento de control), utilice una mezcla de PN ternaria compuesta que tenga el mismo volumen, energía, nitrógeno y proporción de dextrosa a lípido que el tratamiento A. Comprende CoBs a base de aceite de soja, aminoácido compuesto, y intralípido compuesto como una mezcla de 1.5-L en la farmacia.
- Dé a cada sitio de investigación una tabla que contenga la composición exacta de diferentes pesos para asegurar la consistencia de las recetas. Se permitió recetar electrolitos, vitaminas, minerales y oligoelementos para su adición a cualquiera de los grupos de tratamiento de acuerdo con los requisitos clínicos de diferentes pacientes.
- Administrar los tratamientos a través de un catéter IV periférico a través de una bomba de control. Si la perfusión no es posible o desaconsejable a través de la vía IV periférica debido a la integridad de la vena periférica, infunda el tratamiento de estudio a través de un catéter central insertado periféricamente o una línea IV central. Aumente el caudal gradualmente durante la primera hora.
- Proporcione un volumen diario de 46,6 ml/h y limite la duración de la administración entre 12-22 h. Aumente gradualmente el caudal durante la primera hora (50-100 ml/h a la primera hora). Ajuste la tasa de administración teniendo en cuenta la dosis que se administra, la ingesta diaria de volumen y la duración de la perfusión. No aumente la tasa de ingesta de más de 150 ml/h.
- Administrar los tratamientos durante un mínimo de 5 días hasta 14 días. En los días 1 a 5, administrar sólo el tratamiento de estudio (es decir, PN). En el día 6 y hasta el final del período de estudio, permiten la adición de nutrición oral líquida al tratamiento de estudio con el fin de cumplir con los requisitos de nutrición diaria calculados.
- Detener el tratamiento de estudio una vez que el sujeto recibe al menos el 80% de los requisitos de nutrición diaria calculados por la nutrición oral líquida administrada o la finalización del tratamiento de estudio día 14, lo que ocurra primero.
- Terminar el tratamiento para los pacientes que cumplieron con los criterios de interrupción o abstinencia. Una vez completado o finalizado el tratamiento, realice los procedimientos de fin de tratamiento para los sujetos.
- Medicamentos y terapias contraindicados
- No administre lípidos o aminoácidos adicionales durante el ensayo clínico (desde el cribado hasta la finalización del período de tratamiento del estudio, inclusive), hasta los sujetos del estudio. No permita el uso de glucocorticosteroides dentro de los 30 días antes de la inscripción.
- Administrar glucocorticosteroides durante el ensayo clínico (desde la inscripción hasta la finalización del período de tratamiento del estudio, inclusive) solo si es médicamente necesario. Del mismo modo, no permita el uso de agentes quimioterápicos antitumorales, ya sea para el tratamiento del cáncer o para otras enfermedades, dentro de los 30 días antes de la inscripción.
- Administrar agentes quimioterápicos antitumorales durante el ensayo clínico (desde la inscripción hasta la finalización del período de tratamiento del estudio, inclusive) solo si es médicamente necesario. Registre los medicamentos concomitantes administrados en los formularios de informe del caso (CRF).
- Permitir el uso de soluciones intravenosas que contienen dextrosa para el mantenimiento del estado de los fluidos desde la aleatorización hasta que se interrumpa el tratamiento del estudio.
- Medicamentos y terapias aceptables
- Diluir los medicamentos que deben administrarse a través de la vía IV en soluciones basadas en solución salina; sin embargo, limite el volumen a 50 ml por medicamento si un medicamento se diluye en una solución intravenosa que contenga dextrosa.
- Registre estos medicamentos en los CCR, incluyendo detalles sobre el tipo de solución intravenosa utilizada como diluyente. Administrar soluciones de dextrosa para el tratamiento de la hipoglucemia, y registrar detalles en los CRF.
- No restrinja el uso de otras terapias concomitantes (por ejemplo, medicamentos, productos de transfusión de sangre y plasma, albúmina y otros tratamientos) si estos tratamientos están disponibles comercialmente. Mantener un registro detallado (incluyendo la dosis y la duración) de los tratamientos médicos, incluyendo vitaminas, electrolitos y oligoelementos.
5. Métodos estadísticos
NOTA: La suposición para el cálculo del tamaño de la muestra en este ensayo de no inferioridad se hizo de tal manera que la relación verdadera fue 1, el coeficiente de varianza fue de 0,5 y el margen de no inferioridad fue del 20 %. Un tamaño de muestra de 98 pacientes por tratamiento de estudio salió de todos los supuestos, proporcionando un 90% de potencia para reclamar la no inferioridad entre los grupos para la variable de eficacia primaria (es decir, los niveles de prealbúmina en el día 5).
- Para lograr un total de 400 sujetos, necesarios para la evaluación de la eficacia primaria, aleatorizar aproximadamente 500 sujetos. Determinar el tamaño de la muestra en función de la suposición de que hasta el 20% de los sujetos aleatorizados abandonarían el estudio antes del análisis del día-5.
- Dado que la población de intención de tratar (ITT) es la población de análisis primario para características demográficas y otras características de referencia, extraiga inferencias estadísticas para los 2 grupos de tratamiento.
- Utilice el análisis de varianza (ANOVA) para comparar datos continuos y utilice la prueba chi-cuadrada/Prueba exacta de Fisher para comparar datos categóricos. En el caso de desequilibrios significativos para ciertas variables, revise los resultados utilizando ajustes de covariables y análisis de subgrupos.
- Utilice el modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) para analizar el punto final de eficacia primaria transformado en registro. Para el modelo indicado, el tratamiento y el sitio de estudio fueron los principales efectos y la prealbúmina sérica basal fue la covariable.
- Pruebe la interacción entre los 2 efectos principales y elimine del modelo si era estadísticamente insignificante. Determinar la relación media geométrica menos cuadrada de la diferencia de tratamiento para 3CB a base de aceite de oliva a coBs a base de aceite de soja, así como el IC del 95% de 2 lados.
NOTA: La hipótesis principal de la comparación era que los 3CRI a base de aceite de oliva no eran inferiores a los CoB a base de aceite de soja para aumentar o mantener los niveles séricos de prealbúmina. Se comprobó la falta de inferioridad si el antilog del límite inferior del IC del 95 % de la diferencia de tratamiento era de al menos 0,80. - Utilice la prueba Kruskal-Wallis para analizar las diferencias entre los grupos de tratamiento para determinar el tiempo de preparación del tratamiento de estudio (días 1 a 5).
- Utilice el método Kaplan-Meier para resumir el tiempo necesario para lograr la tolerabilidad de la nutrición oral, y el parámetro se comparó utilizando una prueba de rango de registro. Los ácidos grasos, como los ácidos linoleico y oleico; infecciones y marcadores inflamatorios; marcadores de estrés oxidativo; marcadores de nutrición; y los marcadores del metabolismo se analizaron de la misma manera que la variable principal - utilizando el modelo ANCOVA con el sitio de tratamiento y estudio como los principales efectos. Se determinó la relación media geométrica menos cuadrada de las diferencias de tratamiento para los 3CD a base de aceite de oliva a coBs a base de aceite de soja, así como el IC del 95% de 2 lados.
- Para las variables de seguridad, realice comparaciones estadísticas entre los dos grupos de tratamiento. Utilice el método ANOVA para comparar datos continuos; utilizar la prueba chi-cuadrada/prueba exacta de Fisher para comparar datos categóricos. Utilice la prueba Cochran-Mantel-Haenszel con puntuaciones ridit modificadas para comparar la relación y la gravedad de aE.
- Análisis estadísticos completos utilizando software de análisis estadístico. Se consideró que un valor p <0.05 era estadísticamente significativo.
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Representative Results
Disposición del paciente
De los 480 pacientes que dieron su consentimiento, un total de 458 pacientes fueron inscritos y aleatorizados en el estudio. La población de ITT incluía a todos los pacientes aleatorizados, de los cuales 226 constituían el grupo de prueba y 232 el grupo de control. La población de seguridad incluía un total de 453 pacientes, de los cuales 222 pertenecían al grupo de prueba y 231 al grupo de control. La población modificada de intención de tratamiento (mITT) estaba compuesta por un total de 443 pacientes, de los cuales 219 estaban en el grupo de ensayo y 224 en el grupo de control(Figura 4).
Un total de 373 pacientes estaban compuestos por la población por protocolo (PP), de los cuales 183 estaban en el grupo de prueba y 190 en el grupo de control. Un porcentaje comparable de pacientes interrumpidos del estudio en ambos grupos. Además, para ambos grupos, las dos razones principales para la interrupción fueron las AE y la retirada del consentimiento por parte del paciente(Figura 4).
Características clínicas demográficas y de línea de base
Las características clínicas demográficas y basales de los pacientes en los dos grupos de tratamiento (población ITT) fueron comparables. El 61% del total de pacientes eran varones. La mayoría de los pacientes fueron identificados como Han chinos (95%) y tenía una edad media de 56 años. Un total de 62% de los pacientes se sometieron a una cirugía de alta complejidad de una duración media de 3 horas(Tabla 2).
Resultado del punto final
En relación con la variable principal del estudio, se encontró que los 3CD a base de aceite de oliva no eran inferiores a los CD a base de aceite de soja para aumentar o mantener los niveles de prealbúmina sérica en el día 5 tanto en la población de mITT (p-0.0002) como en la población pp (p-0.0006 ).
También se observó una tendencia similar cuando los análisis de edad, género, no cirugía, cirugía de complejidad media y cirugía de alta complejidad se realizaron para los dos grupos(Figura 5).
Se observaron mayores niveles de prealbúmina y albúmina para el grupo de prueba, mientras que el grupo de control mostró una disminución de los niveles de ambas proteínas. Se encontró que los niveles séricos de prealbúmina y albúmina en el día 5 del estudio eran significativamente más altos en el grupo de prueba en comparación con el grupo de control. No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en los niveles séricos de IGF-I en el día 5 entre ambos grupos. Sin embargo, en el día 14, niveles séricos de IGF-I fueron encontrados para ser significativamente más alto en el grupo de prueba en comparación con el grupo de control. No se observaron diferencias estadísticamente significativas durante el análisis entre grupos de nitrógeno de urea urinaria de 6 h y excreción urinaria de 6 h de 3-metilhistidina.
Puntos finales de lípidos
Se observó un aumento significativo en los niveles séricos de ácido oleico en ambos grupos; sin embargo, el aumento observado en el grupo 3CB a base de aceite de oliva fue mayor. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en ningún momento entre los grupos de tratamiento para los niveles séricos de ácido linoleico, ácido araquidónico y EPA.
Inflamación, oxidación e infecciones
Una pequeña pero estadísticamente significativa diferencia se observó en el día 5 en los niveles séricos de interleucina (IL)-6 entre los dos grupos de tratamiento. Hubo una disminución en el nivel de IL-6 en ambos grupos.
No se observaron diferencias significativas en los niveles séricos de cortisol, procalcitonina, proteína C reactiva o ICAM-1 entre los dos grupos de tratamiento. Además, para los niveles séricos de malondialdehído o F2-isoprostano, no se observaron diferencias significativas en el día 5 o el día 14 del estudio entre los dos grupos de tratamiento.
Se encontró que la tasa general de incidencia de infecciones era baja en el estudio. Los pacientes del grupo de control tuvieron una tasa de infección significativamente mayor en comparación con el grupo de prueba(Tabla 3). Las infecciones más comunes observadas en el estudio fueron infecciones pulmonares, seguidas de infecciones por incisión/herida. No se notificaron infecciones del torrente sanguíneo en el estudio7.
Tiempo de preparación
Se encontró que el tiempo de preparación para el tratamiento de estudio era significativamente menor para el grupo de ensayo en comparación con el grupo de control en todos los días de evaluación(Figura 6).
r: El período de tratamiento del estudio pre-cirugía se refiere al período de tiempo (hasta 3 días) cuando el sujeto recibió tratamiento de estudio antes de la cirugía. Si el sujeto no se sometió a cirugía, o si el sujeto se sometió a una cirugía sin tratamiento de estudio preoperatorio, este período de tiempo no se aplicó y el inicio del tratamiento de estudio fue hora 0.
b: Si un sujeto se sometió a una cirugía y comenzó el tratamiento de estudio preoperatoriamente, se realizaron los procedimientos de estudio durante el período de precirugía y el inicio del primer tratamiento de estudio después de la cirugía fue hora 0.
c: El consentimiento/autorización informado debe obtenerse antes de realizar cualquier evaluación específica del protocolo.
d: El peso corporal debe medirse y registrarse en el cribado y en el EOT. El peso corporal, si se mide para el estándar de atención de rutina, debe registrarse para cada día de tratamiento y, en particular, al inicio (hora 0) y el día 5.
e: Signos vitales: Incluye temperatura corporal, frecuencia de respiración, frecuencia de pulso y presión arterial sistólica y diastólica. La temperatura corporal se midió como una temperatura de axila y se obtuvo en posición supina o sentada; la frecuencia de respiración, la frecuencia del pulso y la presión arterial sistólica y diastólica se obtuvieron después de que el sujeto había estado en la posición supina durante un mínimo de 5 minutos. Los cambios clínicamente relevantes en las mediciones de signos vitales consistentes con el empeoramiento del estado clínico se registraron como eventos adversos (AE).
f: Examen físico completo que evalúa los principales sistemas del cuerpo.
g: Examen físico centrado.
h: Los criterios de inclusión/exclusión se confirmaron antes de la aleatorización. Para un paciente sometido a cirugía sin nutrición parenteral peroperatoria (PN), se realizaron confirmaciones y aleatorización de los criterios de inclusión/exclusión después de la cirugía.
i: Administrado utilizando una bomba de perfusión establecida en el volumen diario por órdenes de prescripción. Se registraron los volúmenes prescritos y administrados (reales) y la duración de cada tratamiento de estudio.
j: El cálculo de la proporción de la necesidad de nutrición diaria que se administró por nutrición oral líquida o enteral se realizó diariamente desde el día 6 hasta el resto del período de estudio.
k: Las evaluaciones de eficacia clínica incluyen: Tiempo para la preparación del tratamiento del estudio (día 1 a día 5, documentado en el registro de farmacia); evaluación de la incisión quirúrgica (día 1, día 5, y final del estudio [EOT]); evaluación intravenosa (IV) del sitio; duración de la hospitalización, ventilación mecánica (si corresponde) y UCI (si corresponde); fecha de la primera evacuación intestinal después de la cirugía.
l: Insulina: Hematología: Glóbulos rojos (RBC), hemoglobina, hematocrito, glóbulos blancos (WBC) con diferencial, recuento de plaquetas y tiempo de protrombina. Química sérica: glucosa, nitrógeno de urea en sangre (BUN), creatinina, bicarbonato (dióxido de carbono total), sodio, potasio, cloruro, fósforo, triglicéridos, colesterol total, bilirrubina conjugada, bilirrubina total, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y gamma-glufamila transferasa (GGT). Estos parámetros se midieron en el laboratorio clínico local. Se esperaba que el investigador revisara los datos del laboratorio en tiempo real, firmando y saliendo con impresiones de laboratorio (u otros medios). Los cambios clínicamente relevantes en los valores de laboratorio de seguridad consistentes con el empeoramiento del estado clínico se registraron como AE.
m: Se recogieron muestras de sangre venosa para la evaluación de la eficacia durante el cribado y en la hora 0 (justo antes del inicio del tratamiento de estudio el día 1) y dentro de las 3 a 4 horas posteriores al inicio del tratamiento de estudio el día 5 y el día 14 (si corresponde).
n: Se recogieron muestras de sangre venosa en un plazo de 3 a 4 horas desde el inicio del tratamiento de estudio el día 3, para la medición de las hormonas. Estas muestras fueron procesadas y enviadas al laboratorio central.
p: Se recogieron muestras de sangre venosa al menos 1 hora después del último tratamiento de estudio. Estas muestras fueron procesadas y enviadas al laboratorio central. Se extrajeron muestras para evaluar la prealbúmina sérica para todos los sujetos en EOT. Para todas las demás mediciones de laboratorio de eficacia, las muestras de sangre venosa se extrajeron sólo de sujetos que recibieron su tratamiento de estudio final el día 9 y posterior. Se obtuvo una recolección de muestras de orina antes del inicio del tratamiento de estudio, el día 5 y el día 14 (si corresponde), o EOT. El día 5 y el día 14 (si corresponde), la recolección comenzó al menos 1 hora desde el inicio del tratamiento de estudio y continuó durante 6 horas. Para los sujetos que recibieron su tratamiento de estudio final en el día 9 hasta el día 13, la recolección de orina EOT comenzó al menos 1 hora desde el final del último tratamiento de estudio y continuó durante 6 horas. Se registró el volumen de la recolección de orina, y luego se tomó una alícuota de la recolección de orina. Estas muestras fueron procesadas y enviadas al laboratorio central.
q: Los acontecimientos adversos graves (EAS) se recogieron desde el momento de la firma del consentimiento/autorización fundamentado a la EOT. Se recogieron AE desde el inicio del tratamiento de estudio a la EOT. Las AE que se producen después del inicio del tratamiento de estudio se consideraron emergentes en el tratamiento.
r: Cualquier día desde el día 6 hasta el día 13 fue el día final del tratamiento si el sujeto recibió al menos el 80% de su requerimiento de energía diaria de nutrición oral líquida o enteral. Al finalizar el tratamiento final, se realizaron procedimientos de EOT.
o: Se realizaron procedimientos de día-14 para sujetos que todavía requerían al menos el 20% de sus necesidades de energía diarias del tratamiento del estudio el día 14.
Tabla 1: Lista de evaluación— Período de tratamiento previo al estudio durante el período de tratamiento del estudio (día 1 a día 14) y fin del tratamiento Haga clic aquí para descargar este archivo.
| Variable | OLIVE 3CBs (n.o 226) |
COBs SOYBEAN (n.o 232) |
valor p |
| Sexo, n (%) | 0.482 | ||
| masculino | 134 (59.3) | 145 (62.5) | |
| Mujer | 92 (40.7) | 87 (37.5) | |
| Raza, n (%) | 0.673 | ||
| Chino Han | 216 (95.6) | 220 (94.8) | |
| Chino (Otra minoría) | 8 (3.5) | 11 (4.7) | |
| Otro | 2 (0.9) | 1 (0.4) | |
| Se sometió a cirugía, n (%) | 195 (86.3) | 202 (87.1) | 0.805 |
| Complejidad de la cirugía, n (%) | 0.859 | ||
| Complejidad media | 49 (21.7) | 48 (20.7) | |
| Alta complejidad | 140 (61.9) | 143 (61.6) | |
| Falta | 37 (16.4) | 41 (17.7) | |
| Edad, años, media - SD | 55,8 a 13,1 | 56,3 a 11,7 | 0.656 |
| IMC, kg/m2, media - SD | 21,7 a 3,9a | 21,8 x 3,9 b | 0.667 |
| Duración de la cirugía, (horas) media - SD | 2,9 x 1,3 | 3,0 a 1,4 | 0.645 |
| IMC: índice de masa corporal;kg/m2: kilogramos por metro cuadrado; SD: Desviación estándar;valor p <0.05 se consideró estadísticamente significativo | |||
| a (n a 217) ;b o (n a 226); * Faltaba información sobre la complejidad de la cirugía | |||
Tabla 2: Demografía del paciente y características basales (población de intención de trato [ITT])
| Infección | OLIVE 3CBs (n-222) (%) |
COBs SOYBEAN (n.o 231) (%) |
| Infecciones totales | 8 | 26* |
| Total paciente infectado | 8 (3.60) | 24*(10.4) |
| Infecciones pulmonares | 2 (0.09) | 13 (5.62) |
| Infecciones por incisión/lugar de la herida | 5 (2.25) | 3 (1.29) |
| Infecciones del tracto urinario | 1 (0.04) | 2 (0.086) |
| Infecciones abdominales/gastrointestinales | 0 (0) | 2 (0.086) |
| Infecciones escrotales | 0 (0) | 1 (0.043) |
| Infecciones no especificadas (infección sistémica, sitio no identificado) | 0 (0) | 5 (2.16) |
| *P <0.01 |
Tabla 3: Infecciones por eventos adversos emergentes en el tratamiento en la población de seguridad
Figura 1 : Esquema representativo para sujetos sometidos a cirugía sin nutrición parenteral preoperatoria (PN). (El tratamiento A (tratamiento de prueba) son 3CC a base de aceite de oliva; Tratamiento B (tratamiento de control): CoBs a base de aceite de soja) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2 : Esquema representativo para sujetos sometidos a cirugía con nutrición parenteral preoperatoria (PN) (El tratamiento A (tratamiento de prueba) son 3CC a base de aceite de oliva; Tratamiento B (tratamiento de control): CoBs a base de aceite de soja) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3 : Esquema representativo para sujetos que no se someten a cirugía. (El tratamiento A (tratamiento de prueba) son 3CC a base de aceite de oliva; Tratamiento B (tratamiento de control): CoBs a base de aceite de soja) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4 : Diagrama de flujo para la disposición del paciente en estudio. (El tratamiento A (tratamiento de prueba) son 3CC a base de aceite de oliva; Tratamiento B (tratamiento de control): CoBs a base de aceite de soja) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5 : Representación de los análisis de eficacia del aceite de oliva en la población modificada de intención de tratar (mITT) y subgrupos de pacientes preespecificados. (La relación LSGM es el antígeno (log (GM) a 1,96SE); p<0.05 Abreviaturas: Intervalo de confianza CI, medios geométricos menos cuadrados de LSGM, intención modificarm-a-tratar mITT, nutrición parenteral PN, desviación estándar SD, error estándar SE) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6 : Tiempo de preparación de 3CBs a base de aceite de oliva (Clinomel N4) y CoBs a base de aceite de soja (mezcla PN) (día 1 hasta el día 5). (*p<0.05 por Kruskal-Wallis fue considerado estadísticamente significativo. Las barras de error indican desviaciones estándar.) Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
El protocolo de ensayo clínico aleatorizado es un documento multipropósito. No sólo proporciona orientación para la realización del juicio a los investigadores, sino que también hace que los comités de ética y las juntas de revisión institucional sean conscientes de las medidas apropiadas adoptadas para proteger la seguridad y los intereses de los participantes. Un diseño adecuado es crucial para el éxito de un ensayo clínico. A menudo se observa que el diseño de una prueba está relacionado con sus éxitos/fallos8.
Además, la selección de los grupos de intervención y control es un paso clave en el diseño del protocolo. La PN compuesta es el estándar actual para la administración de PN a pacientes que no pueden obtener una ingesta nutricional adecuada de dieta o nutrición enteral. Un placebo no representaría un tratamiento ético para los pacientes que requieren nutrición intravenosa para la prevención o el tratamiento de la desnutrición. Por lo tanto, el tratamiento activo (mezcla de PN compuesta) se utilizó como un control en lugar de un placebo en este estudio, para mantener el estándar de cuidado que los sujetos requerían. Otra razón por la cual se seleccionó la mezcla de PN compuesta es el objetivo de investigación declarado. Esto hizo posible entregar cantidades similares de calorías (principalmente de dextrosa y lípidos) y proteínaa a ambos grupos. Además, los dos tratamientos de estudio contenían un componente de aminoácidos similar. La única diferencia intencional en la fórmula PN fue la fuente de lípidos.
El diseño doble ciego es preferible para un ensayo clínico. Para este estudio, la ceguera no fue práctica porque, según la práctica clínica básica, el médico o la enfermera se aseguraron de que la integridad de los componentes combinados en la formulación de PN se mantuviera durante toda la duración de la perfusión. Aunque se trataba de un estudio de etiqueta abierta, el sesgo en la notificación de los efectos del tratamiento se redujo al implementar cegamiento para el personal de gestión de datos, los bioestadísticos y los investigadores del laboratorio central.
Inherente en todos los ensayos clínicos es el tema del con-fundador de la relación. La aleatorización es necesaria para distribuir por igual a los con-fundadores conocidos y desconocidos a los grupos de estudio y control; esto puede reducir el sesgo9. En este estudio, el patrocinador utilizó un sistema IVRS/IWRS para inscribir/aleatorizar a los pacientes en diferentes tratamientos de armas. Generó un número único de inscripción/aleatorización para cada paciente. Este sistema configurable y personalizable era accesible por teléfono o por la Web desde cualquier parte del mundo. Facultó al patrocinador para gestionar proactivamente aspectos clave de sus ensayos clínicos, incluyendo la inscripción/aleatorización, dosificación/dispensación de fármacos, suministros clínicos y desvinculación, etc. Además, ha eliminado el riesgo de sesgo en los sitios mediante la aleatorización automatizada, la dispensación y la desvinculación. Además, el sistema también tiene el potencial de reducir la carga de trabajo del personal de investigación10. La aleatorización estratificada incluye la construcción de estratos basados en varias variables, como grupos de edad, raza o práctica y aleatorización dentro de estos estratos desarrollados. En este estudio, la aleatorización se estratificaron por sitio de estudio para mantener aproximadamente las proporciones iguales de pacientes aleatorizados a cada tratamiento de estudio en cada sitio de estudio. La aleatorización dentro de cada sitio de estudio fue estratificada por la categoría quirúrgica. Este enfoque redujo el impacto de las diferencias operativas entre los sitios de estudio en las comparaciones estadísticas. La aleatorización estratificada garantiza que la aleatorización se logre de manera equilibrada para las importantes variables de confounder predefinidas. Además, ayuda a permitir a los investigadores analizar varios subgrupos11.
La aleatorización de bloques divide a los participantes aleatorios dentro de diferentes subgrupos, llamados como "bloques", con el fin de garantizar la distribución equitativa de los participantes a cada grupo. La limitación del enfoque de aleatorización de bloques es la distribución predecible de los participantes, lo que conduce a un sesgo de selección en grupos de estudio desenmascarados. El sesgo de selección en el enfoque de aleatorización de bloques se puede reducir asegurando tamaños de bloque aleatorios y cegando al investigador con respecto al tamaño del bloque12. El tamaño de bloque se especificó en el algoritmo de código de aleatorización en este estudio.
Los criterios de elegibilidad de un protocolo de ensayo clínico deben garantizar que los participantes inscritos en el ensayo sean iguales al máximo y que los resultados obtenidos de los mismos sean aplicables a las poblaciones generales también9. En este estudio, seleccionamos pacientes quirúrgicos incapaces de recibir la nutrición requerida a través de la vía enteral u oral, representando a una población que puede beneficiarse de la terapia PN cuando la nutrición enteral no es factible, insuficiente o desafiante. También inscribimos pacientes no quirúrgicos, con el objetivo de hacer que los resultados sean aplicables a la población no quirúrgica también. El objetivo de los criterios de exclusión era reducir el ruido y garantizar la seguridad del ensayo. Para cumplir con estos, excluimos a pacientes gravemente enfermos y moribundos, pacientes con contraindicación a PN o alérgicos a los componentes de PN, y pacientes con antecedentes médicos que interferirían con el metabolismo.
La variable del estudio primario debe correlacionarse directamente con el producto de estudio en investigación, debe ser clínicamente acordeante y evaluarse convenientemente en un ensayo clínico. Los puntos finales suelen ser un biomarcador o un punto final estructural o funcional específico del paciente13. En este estudio, el nivel de prealbúmina fue seleccionado como el punto final principal, después de un debate en el que participaron varios expertos. El nivel de prealbúmina sérica, una de las variables nutricionales comúnmente utilizadas, sirve como un puntero compuesto para el suministro de aminoácidos, extensión de síntesis de proteínas, inflamación y catabolismo. Sin embargo, varias variables de confunción afectan a este punto final, incluyendo el estado de síntesis y degradación y el nivel de inflamación. Por lo tanto, para los puntos finales secundarios, niveles de albúmina y IGF-1 fueron seleccionados para evaluar el anabolismo; la excreción de nitrógeno y la 3-metilhistidina ayudaron a evaluar el catabolismo. Los niveles de oxidación, perfil lipídico, niveles de glucosa, insulina y electrolitos ayudaron a evaluar el estado metabólico; los resultados clínicos se evalúan en función de las infecciones, la estancia hospitalaria, las morbilidades, la mortalidad y el tiempo de preparación. Además de establecer la eficacia de 3CC y lípidos para apoyar la reclamación, el ensayo también debe probar el perfil de seguridad, que incluye la evaluación de parámetros de laboratorio, signos vitales y reacciones en el lugar de inyección.
Se están llevando a cabo cada vez más ensayos clínicos para evaluar si el nuevo tratamiento es tan eficaz como el tratamiento estándar. El nuevo tratamiento posee varias ventajas como un buen perfil de seguridad, facilidad de administración, y es económico, por lo que es fructífero establecer la no inferioridad con respecto al parámetro de eficacia. El ensayo de no inferioridad ofrece la ventaja de la significancia estadística de ser sólo 1 cola, ya que no hay suposición de que el análisis aborda si el tratamiento es mejor. La predefinición de un margen de no inferioridad para la medida de resultado primario es de suma importancia al diseñar un ensayo de no inferioridad14. En este estudio, el margen de no inferioridad se definió como -20%. La no inferioridad en el ensayo se justificó si el anti-log del límite inferior de la diferencia de tratamiento 95% IC fue de al menos 0,80.
En la mayoría de los pacientes hospitalizados, la capacidad de absorber nutrientes a través de la vía gastrointestinal volverá a los niveles normales dentro de 1 a 2 semanas del evento médico/quirúrgico que causó una interrupción en la alimentación. Por lo tanto, es práctico comparar el 3CB a base de aceite de oliva con un CoB (a base de aceite de soja) para un curso de terapia que es lo suficientemente largo como para evaluar una señal de la eficacia comparativa y la seguridad, pero no retrasa la readministración de la alimentación oral o enteral. Siempre es una decisión crítica especificar la duración del seguimiento, para llegar a un resultado significativo. La duración relativamente corta del seguimiento, es decir, un máximo de 14 días, puede considerarse como la principal limitación de este estudio. A pesar de la corta duración del seguimiento, es posible que con una mayor duración de PN, se hayan observado diferencias adicionales entre los grupos de tratamiento.
En resumen, varios aspectos del diseño del ensayo se seleccionan adecuadamente para garantizar que el valor del estudio se considere debidamente para este protocolo estándar que implica emulsión lipídica y 3 CBs. Este estudio puede ser utilizado como referencia para futuras investigaciones.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
El estudio fue patrocinado y financiado por Baxter Healthcare, fabricante/licenciatario de OliClinomel N4. ProScribe se utilizó de acuerdo con las directrices globales para buenas prácticas de publicación.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
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