Biomarcadores Digitales Dinámicos de la Función Motora y Cognitiva en la Enfermedad de Parkinson

Resumen

Este protocolo ofrece una digitalización de porciones de las tareas clínicas tradicionales comúnmente utilizadas para medir la cognición y el control motor en la enfermedad de Parkinson. Las tareas clínicas se digitalizan mientras que los ritmos biofísicos se registran de diferentes niveles funcionales de los sistemas nerviosos, que van desde voluntarios, espontáneos, automáticos a autonómicos.

Resumen

Como la enfermedad de Parkinson (PD) es un trastorno heterogéneo, la medicina personalizada es realmente necesaria para optimizar la atención. En su forma actual, las puntuaciones estándar de las medidas de papel y síntomas de lápiz utilizadas tradicionalmente para rastrear la progresión de la enfermedad son demasiado gruesas (discretas) para capturar la granularidad de los fenómenos clínicos considerados, frente a tremendos síntomas Diversidad. Por esta razón, los sensores, dispositivos portátiles y dispositivos móviles se incorporan cada vez más a la investigación de DP y a la atención rutinaria. Estas medidas digitales, aunque más precisas, producen datos menos estandarizados e interpretables que las medidas tradicionales y, en consecuencia, los dos tipos de datos siguen en gran medida en silo. Ambas cuestiones plantean obstáculos a la amplia aplicación clínica de las herramientas de evaluación más precisas del campo. Este protocolo aborda ambos problemas. Utilizando tareas tradicionales para medir la cognición y el control motor, probamos al participante, mientras co-registramos señales biofísicas discretamente usando wearables. A continuación, integramos las puntuaciones de los métodos tradicionales de papel y lápiz con los datos digitales que registramos continuamente. Ofrecemos un nuevo tipo de datos estandarizado y una plataforma estadística unificadora que permite el seguimiento dinámico del cambio en las firmas estocásticas de la persona bajo diferentes condiciones que sondean diferentes niveles funcionales de control neuromotor, que van desde de forma voluntaria a autonómica. El protocolo y el marco estadístico estandarizado ofrecen biomarcadores digitales dinámicos de la función física y cognitiva en PD que corresponden a escalas clínicas validadas, al tiempo que mejoran significativamente su precisión.

Introducción

La medicina deprecisión (PM) (Figura 1) ha surgido como una potente plataforma para desarrollar tratamientos personalizados dirigidos. En el campo de la investigación del cáncer, este modelo ha sido muy exitoso y sus principios están destinados a revolucionar el campo médico en un futuro próximo¹. PM combina múltiples capas de conocimiento, que van desde los autoinformes de los pacientes hasta la genómica. La integración de la información en todas estas capas da como resultado una evaluación personalizada que permite la interpretación de los datos y recomendaciones de tratamiento más precisas destinadas a considerar todos los aspectos de la vida de la persona.

Hay varios desafíos al tratar de adaptar la plataforma PM alos trastornos neuropsiquiátricos y neurológicos de los sistemas nerviosos 2,^3,y estos desafíos se han expresado recientemente⁴. Entre ellos se encuentran la disparidad en los datos que se adquieren, a saber, las puntuaciones discretas de los métodos clínicos de lápiz y papel guiadas por la observación, y los datos biofísicos continuos adquiridos físicamente de la salida de los sistemas nerviosos (por ejemplo, el uso de biosensores). Los datos de las puntuaciones clínicas tienden a asumir un modelo único que se ajusta a todos los modelos estáticos que aplica una única función de distribución de probabilidad (PDF) (teórica). Esta suposición a priori se impone a los datos sin una validación empírica adecuada, porque los datos normativos no se han adquirido ni se han caracterizado en primer lugar. Como tal, no hay criterios basados en métricas de similitud que describan los estados maturacionales neurotípicos del sistema nervioso humano, a medida que la persona sana envejece y los espacios de probabilidad utilizados para lanzar estas variaciones de parámetros cambian a algún ritmo. Sin datos normativos y métricas de similitud adecuadas, no es posible medir las salidas de los estados típicos, ya que cambian dinámicamente a lo largo de la vida de la persona. Tampoco es posible predecir las consecuencias sensoriales de los próximos cambios.

Figura 1: Plataforma de medicina de precisión: Llenar la brecha entre los comportamientos y la genómica para permitir el desarrollo del tratamiento específico en medicina personalizada, traducido a trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos de los sistemas nerviosos. La plataforma de medicina de precisión para el desarrollo de tratamientos personalizados dirigidos puede traducirse para diagnosticar y tratar trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos del sistema nervioso. Sin embargo, en la red de conocimiento, la capa de análisis de comportamiento necesita un cambio de paradigma para integrar nuevos resultados digitales emergentes a partir de datos biofísicos con criterios clínicos más tradicionales. Un desafío por delante es proporcionar métodos estadísticamente sólidos y nuevas herramientas de visualización intuitivas para dicha integración, al tiempo que se fomenta el uso de medidas de resultados digitales por parte de médicos, pacientes y cuidadores. Esta figura ha sido modificada de Hawgood et al.¹ con permiso de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

El enfoqueactual de "gran promedio" suaviza como ruido las fluctuaciones estocásticas en los datos, es decir, la variabilidad de la señal que se manifiesta a medida que la persona envejece naturalmente, a medida que avanza el trastorno, y como los sistemas nerviosos de la persona recibir y responder a los tratamientos. La falta de datos normativos (es decir, la evaluación de grandes partes transversales y longitudinales de la población sana) nos impide comprender la dinámica neurotípica del envejecimiento saludable. Como tal, se convierte en un reto saber anticipar más generalmente las consecuencias de una patología dada, ya que esa patología comienza a manifestarse sistémicamente en el individuo. Los enfoques predictivos son críticos para diseñar terapias regenerativas y/o terapias neuroprotectoras que ralentizan el proceso degenerativo. La enfermedad de Parkinson es un buen ejemplo de patologías por las que las manifestaciones del trastorno están precedidas por muchos otros síntomas medibles. Hoy sabemos que los trastornos motores visibles fueron precedidos por problemas sensoriales menos visibles como la disminución de la función olfativa^5,6, cambios en los patrones del habla, movimiento ocular rápido (REM) sueño⁷, y otros no motor síntomas relacionados con el funcionamiento de los sistemas nerviosos entéricos⁸. En el momento en que el trastorno se manifiesta, ya hay un alto agotamiento dopaminérgico en el sistema; sin embargo, los síntomas no motores podrían haber pronosticado algunas de las deficiencias motoras visibles, por las cuales el trastorno se evalúa actualmente principalmente.

Es necesario cambiar los modelos analíticos actuales y considerar la importancia de caracterizar adecuadamente los datos empíricos en todos los niveles de los sistemas nerviosos, por lo que los movimientos biorítmicos se manifiestan y pueden aprovecharse dinámicamente en forma de series temporales registrado sin multitud de sensores. Los datos de movimiento en su sentido más general no deben limitarse a los movimientos y los trastornos que emiten. Los datos digitales de todos los biorritmos de los sistemas nerviosos (incluidas las formas de onda no de movimiento) ofrecen el potencial de predicción que tal vez necesitemos para ayudar a prevenir o ralentizar la neurodegeneración rápida. Sin embargo, a medida que aumentamos nuestro repertorio de tipos de datos, debemos evitar la suposición inherente de modelos lineales paramétricos para la inferencia e interpretación estadística actualmente en uso para analizar dichos datos. Será fundamental evaluar la adecuación de estos modelos lineales para los tipos de problemas altamente no lineales que estudiamos en patologías de sistemas nerviosos sujetas a cambios estocásticos y cambios dinámicos. Las advertencias en los bucles actuales de la canalización de análisis de suposición están presentes en ambos tipos de datos que se están aprovechando: los de las puntuaciones clínicas discretas y los de las formas de onda biofísicas digitales continuas. Si bien permanecen desconectados, será importante diseñar nuevos marcos que permitan la integración adecuada de ambos tipos de datos de manera que se alineen los resultados digitales con los criterios clínicos para facilitar el uso de las tecnologías digitales emergentes por parte de los pacientes, cuidadores y médicos.

Para superar algunos de estos desafíos, recientemente hemos adaptado la plataforma PM en la Figura 1 para proporcionar fenotipado de precisión para condiciones neurológicas y neuropsiquiátricas³. Para ello, hemos diseñado una nueva forma de recopilar, analizar e interpretar datos de comportamiento en conjunto con las pruebas de puntuación clínicas tradicionales que determinan relaciones complejas entre fenómenos cognitivos y motores. Más precisamente, hemos digitalizado los métodos de lápiz y papel. Los datos de estos métodos por sí solos son demasiado gruesos para capturar información importante que escapa a simple vista. Pero su uso en combinación con los datos digitales de los sensores biofísicos ofrece una nueva vía para conectar nuevas tecnologías digitales emergentes con criterios clínicos susceptibles de animar a los médicos a adoptarlas en un futuro próximo.

Aquí, introducimos el uso de datos digitales en el contexto de las evaluaciones clínicas. A saber, a medida que la persona realiza la tarea clínica, por ejemplo, dibujando un reloj en la prueba de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), los biorritmos que emiten los sistemas nerviosos se registran co-registrados a través de diferentes capas funcionales. Estos incluyen electroencefalografía (EEG), electrocardiografía (ECG o EKG), patrones de voz y cinemática del cuerpo, y la salida cinemática de la pluma de mano que la persona utiliza para dibujar el reloj en una tableta digitalizada. También recopilamos datos de vídeo de la cara a medida que la persona dibuja, para realizar análisis de sentimiento predictivo de estados emocionales. Estos datos se analizan a través de la óptica de una nueva plataforma estadística para el análisis de comportamiento individualizado (SPIBA) e interpretan de acuerdo con los criterios clínicos subyacentes a tales pruebas. Más específicamente, las puntuaciones discretas se utilizan para mediana-clasificar la cohorte de pacientes y de esta manera, estratificar el grupo en base a ese criterio clínico. A continuación, podemos examinar los datos biofísicos continuos de los grupos así identificados, en busca de criterios estocásticos impulsados digitalmente que separan fundamentalmente un subconjunto de pacientes de otro, a través de más de una dimensión paramétrica. Además, examinando los datos biofísicos continuos por derecho propio, de acuerdo con las fluctuaciones inherentes de cada persona dentro de la cohorte y cegado de los criterios clínicos, podemos buscar grupos autoemergentes dentro de la cohorte, y comparar la hasta qué punto estos grupos se asignan a aquellos que los subtipos informados por los criterios clínicos revelaron.

Este enfoque ofrece una nueva forma de identificar parámetros dentro de la riqueza de datos digitales biofísicos, que capturan de la manera más efectiva las diferencias entre subtipos y hacen que esas diferencias como candidatos potencialmente buenos para estratificar a los pacientes con Parkinson (PWP) en ciegos, es decir, a través de un sorteo aleatorio de la población general. La relevancia de este método es doble. Realmente podemos personalizar los tratamientos, al tiempo que integramos adecuadamente tipos de datos dispares a partir de biosensores y criterios clínicos; es decir, datos biofísicos digitales continuos en forma de series temporales, y puntuaciones clínicas discretas de las pruebas tradicionales.

Aunque se trata de un enfoque general, aplicable a todos los trastornos del sistema nervioso, enmarcamos el trabajo en el contexto de la PWP y ofrecemos nuevas formas de hacer inferencias estadísticas sobre los datos digitales continuos co-registrados durante la realización de pruebas clínicas teniendo en cuenta el sistema de puntuación clínica discreta. Como tal, el trabajo permite la interpretación clínica de los resultados digitales susceptibles de ser utilizado en entornos clínicos. Por último, proporcionamos recomendaciones para comenzar a diseñar nuevas formas de visualizar estos resultados individuales para integrarlos en nuevas aplicaciones para facilitar su uso en el hogar y los entornos clínicos tanto por parte de los pacientes, los cuidadores y el personal clínico.

Protocolo

Todos los métodos descritos aquí han sido aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad rutgers.

1. Participantes y sistema de adquisición establecido

1. Obtener el consentimiento informado de los participantes.
   NOTA: Los participantes deben ser diagnosticados con el trastorno de Parkinson, o no deben ser diagnosticados con ningún trastorno neurológico para servir como participantes de control saludables. Los participantes sanos deben ser de género y edad emparejados con los participantes del paciente. Todos los participantes deben tener la movilidad para caminar continuamente durante 5 minutos.
2. Mida la dimensión del cuerpo del participante (altura del cuerpo, longitud del pie, amplitud del brazo, altura del tobillo, altura de la cadera, anchura de la cadera, altura de la rodilla, ancho del hombro, altura del hombro; Figura 2A) para crear más tarde su avatar corporal en el sistema de captura de movimiento.
   NOTA: Esta información se utiliza en el sistema de captura de movimiento para registrar con precisión los datos posicionales del cuerpo del participante.
3. Configure el sistema de captura de movimiento, incluidos los 17 sensores inalámbricos de seguimiento de movimiento y el software de seguimiento de movimiento.
   1. Coloque sensores en las siguientes partes del cuerpo: cabeza, esternón, pelvis, hombro derecho, brazo derecho, brazo derecho, mano derecha, hombro izquierdo, brazo superior izquierdo, brazo izquierdo, mano izquierda, pierna superior derecha, pierna derecha, pie derecho, pierna superior izquierda, pierna inferior izquierda, pierna izquierda, izquierda pie(Figura 2B). Asegure estos sensores con correas para permitir un movimiento discreto.
   2. Una vez que todos los sensores se colocan en lugares adecuados, calibra la posición del participante para crear su avatar.
      NOTA: Los detalles sobre el método de calibración se pueden encontrar en Roetenberg et al.⁹.
4. Configure el dispositivo EEG y el software de grabación EEG.
   1. Coloque 31 sensores en el cuero cabelludo y el dispositivo de grabación en la parte posterior de la cabeza del participante. Coloque los sensores de canal en las siguientes ubicaciones: P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 (Figura 2C).
   2. Conecte el sensor de canal restante (Oz) a un conector para medir la señal cardíaca, colocando ese sensor conectado en el estómago del lado izquierdo del participante (Figura2C).
   3. Coloque dos sensores de canal de referencia detrás del oído izquierdo del participante y, a continuación, inserte gel de electrodo en los sensores de la tapa del EEG utilizando una jeringa (Figura2C).
   4. Una vez completado, comience a transmitir las actividades eléctricas en el software de grabación durante unos minutos hasta que se estabilice.
      NOTA: La Figura 2D muestra los rastros de muestra de las señales EEG aprovechadas del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso autónomo (ANS).
5. Configure el micrófono para capturar la voz del participante. Coloque el micrófono delante del participante y conéctelo al equipo donde se estará ejecutando la capa de flujo de laboratorio (LSL) (consulte LSL a continuación) (Figura2E).

Figura 2: Establézalo para digitalizar las pruebas clínicas tradicionales, al tiempo que integra múltiples formas de onda de biosensores portátiles inalámbricos discretos. (A) Configurar para las tareas de dibujo: paciente real que lleva sensores portátiles discretos y avatar prestado en tiempo real de la cinemática que se está recogiendo. (B) Ubicaciones del sensor de un conjunto de sensores de seguimiento de movimiento pequeños y ligeros (60 Hz), desde los cuales los datos de movimiento se registran conjuntamente de forma sincrónica en todo el cuerpo. (C) Mapa EEG y ubicación de referencia. (D) Muestra formas de onda EEG de los 31 cables y la señal cardíaca extraída del cable Oz. (E) Ejemplo de forma de onda de la voz del participante durante una tarea de conteo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

6. Configure el sistema LSL para sincronizar las secuencias de señales de eEG, movimiento y audio, junto con las marcas de tiempo del clic del ratón (figura3A).
   1. Abra la aplicación Lab Recorder.
   2. Abra Aplicaciones LSL para mouse y Xsens construido internamente sincronizando la aplicación y vincúlelos a la aplicación Lab Recorder marcando las casillas Mouse Buttons y Tracker Kinematics en la sección Record from Streams.
      NOTA: La aplicación Mouse se utilizará para hacer una marca de tiempo de los eventos durante el experimento.
   3. Vincule secuencias de eEG, movimiento y audio a la aplicación Lab Recorder marcando las casillas AudioCaptureWin, LSL-EEG, Position en la sección Grabar desde secuencias.
      NOTA: El sistema LSL permite una colección unificada de series temporales de medición en experimentos de investigación que gestiona la sincronización de tiempo, junto con las redes y el acceso en tiempo real, y la recopilación centralizada, la visualización y la grabación de discos de los datos. En el contexto de este protocolo, el sistema LSL se transmite sincrónicamente desde el SNC, el sistema nervioso periférico (PNS) y el ANS, ya que la persona realiza naturalmente tareas clínicas tradicionales.
7. Configurar la grabación para el movimiento de la pluma, incluyendo la tableta de lápiz y el software de análisis de movimiento (Figura3B).
   1. Coloque la tableta de dibujo y la pluma de la tableta delante del participante.
   2. Conecte la tableta al ordenador desde el que grabará el software de análisis de movimiento.
   3. Coloque un papel blanco en la tableta y fíjelo con una cinta adhesiva.
      NOTA: Prepare con antelación los papeles para mostrar un cuadro para indicar el espacio donde el participante estaría dibujando.
8. Empieza a grabar.
   1. Pulse la grabación en LSL, el software de captura de movimiento y el software de grabación EEG.
   2. Al principio y al final de cada tarea, marca de tiempo con clics del ratón pulsando el botón de marca de tiempo en el software de captura de movimiento.
      NOTA: De esta manera, las marcas de tiempo se registrarán tanto en los datos de flujo LSL como en los datos de captura de movimiento. Esto garantizará que haya una marca de tiempo de copia de seguridad, en caso de que se produzca un error en una de las funciones de marca de tiempo durante la grabación.

Figura 3: Digitalización y sincronización de señales a través del sistema Lab Stream Layer (LSL) de una unidad de procesamiento central común. (A) El sistema LSL permite sincrónicamente el registro automático de movimiento (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), marca de voz y hora a través de clics del ratón. (B) Cinemática digitalizada de la tableta y la pluma (posición) de la punta de la pluma, durante las tareas de dibujo a partir de pruebas cognitivas estandarizadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

2. Procedimiento experimental

1. Realizar tarea 1 — Copia de figura compleja de Benson (inmediata)¹⁰ (1 min).
   1. Indique al participante que copie la figura de Benson en el papel y que recuerde el diseño porque se le pedirá al participante que lo extraiga de nuevo de la memoria más adelante.
      NOTA: Esta prueba está diseñada para evaluar la función de memoria visual y visuo-construcción del participante (Figura4A).
2. Realizar las tareas 2 y 3 — Trail Making Test Part A (3 min).
   1. Indique al participante que dibuje una línea entre círculos numerados en orden ascendente.
      NOTA: Hay dos tareas en esta sección, donde la primera (tarea 2) es completar una prueba de muestra (que consta de 8 números), y la siguiente (tarea 3) es completar la prueba real (que consta de 25 números). Esta prueba fue un componente de la batería de prueba individual del ejército^11,y evalúa la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva y depende de las habilidades de visuomotor y escaneo perceptivo (Figura4B).
3. Realizar las tareas 4 y 5 — Trail Making Test Part B (5 min).
   1. Indique al participante que dibuje una línea entre círculos que contengan números o letras, en orden ascendente, mientras alterna entre números y letras. Por ejemplo, la secuencia sería: A a 1; 1 a B; B a 2; 2 a C.
      NOTA: Hay dos tareas en esta sección, donde la primera (tarea 4) es completar una prueba de muestra (que consta de 4 números y 4 letras), y la siguiente (tarea 5) es completar la prueba real (que consta de 13 números y 12 letras). Trail Making Test Part B es similar a Trail Making Test Part A, pero requiere más flexibilidad cognitiva a medida que el participante cambia de número a conjunto de letras. (Figura 4B).
4. Realizar tarea 6 — Dibujo del reloj (1 min).
   1. Indique al participante que dibuje un reloj analógico con los números del 1 al 12 y establezca la hora en 10 pasado1.
      NOTA: Esta prueba es parte del MoCA¹² y evalúa las habilidades visuo-construcciones del participante. (Figura 4C).
5. Realizar tarea 7 — Copia de figura compleja de Benson (retrasada)¹⁰ (1 min).
   1. Indique al participante que extraiga la figura compleja de Benson de la memoria en una hoja de papel en blanco.
      NOTA: Esta prueba evalúa la función de memoria visual y visuo-construcción del participante. (Figura 4A).
6. Realizar tareas 8 y 9 — Prueba de intervalo de números (adelante y atrás)¹³ (10 min).
   1. Indique al participante que repita los números que el experimentador lee en voz alta.
   2. Para la tarea 8 (adelante), indique al participante que repita los números en el mismo orden, y para la tarea 9 (hacia atrás), que los repita en el orden inverso. Para ambas pruebas, hay dos pruebas por longitud de secuencia que van de 3 a 9 dígitos para el avance, y de 2 a 8 dígitos para la prueba hacia atrás. Continúe probando hasta que se produce un error en dos cadenas numéricas con la misma longitud.
      NOTA: Ambas pruebas miden la capacidad de contener brevemente la información, pero la prueba hacia atrás (tarea 9) también mide la capacidad de manipular los números e invertir la secuencia. Como tal, en el contexto del protocolo actual, esta tarea mide una memoria y un componente cognitivo en relación con la salida de biorritmos de voz.

Figura 4: Hacia biomarcadores digitales clínicamente informados y tarjetas de puntuación: Digitalización de pruebas clínicas tradicionales para permitir la integración de criterios clínicos y datos biofísicos digitales. Muestra los rastros de las pruebas cognitivas estandarizadas. (A) Figura compleja de Benson proporcionada al participante para reproducirinmediatamente (centro), o después de un retraso de 10 minutos de la memoria (derecha). (B) Trail Una tarea que implica que los números se conecten por una línea en orden ascendente (arriba) y la tarea Trail B que implique alternar entre letras y números (abajo). (C) Dibujar un reloj con instrucciones para ajustar la hora a 10 pasadas las 11. Para todos los trazos de muestra, las líneas grises representan la trayectoria de los levantamientos de plumillas durante la tarea de dibujo y las líneas azules representan los dibujos de plumilla reales. Para el análisis, examinamos ambos tipos de trayectorias. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

7. Realizar las tareas 10, 11 y 12 — Señalar (10 min).
   1. Coloque un objetivo delante del participante para que apunte y toque.
   2. Para la tarea 10 (control), instruya al participante que apunte al objetivo 40 veces a una manera autodidásta con la mano dominante.
   3. Para la tarea 11 (metrónomo), instruya al participante para que apunte al objetivo 40 veces de una manera autodidácseta, mientras que establece el ritmo del metrónomo en 35 bpm en el fondo, pero no instruya nada sobre el ritmo del metrónomo.
   4. Para la tarea 12 (apuntar con ritmo), instruya al participante que apunte al objetivo 40 veces al ritmo que sigue al ritmo del metrónomo establecido en 35 bpm.
      NOTA: La tarea de apuntar permite separar el movimiento del participante por deliberado (movimiento hacia adelante, desde el momento en que la mano está apoyada hasta que la mano alcanza el objetivo) y espontánea (movimiento hacia atrás, desde el momento en que la mano está tocando el objetivo hasta que la mano está mano vuelve a su posición de reposo), analizando así las señales biofísicas cuando el participante está ejerciendo un control voluntario (movimiento deliberado), y cuando el participante está ejerciendo poco control (movimiento espontáneo) (Figura5A ). Al introducir los ritmos del metrónomo y exigir al participante que apunte hacia el ritmo del metrónomo, se puede comparar las señales biofísicas cuando el participante se mueve de manera autodidácita, y cuando el participante está controlando activamente el ritmo de movimiento a un ritmo externo.
8. Realizar las tareas 13, 14 y 15 — Caminar (25 min).
   1. Indique al participante que camine naturalmente durante 5 minutos bajo tres condiciones diferentes.
   2. Para la tarea 13 (control), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la sala.
   3. Para la tarea 14 (metrónomo), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras establece el metrónomo a batir en el fondo para 12 bpm.
   4. Para la tarea 15 (respiración acelerada), instruya al participante a caminar naturalmente alrededor de la habitación mientras camina la frecuencia respiratoria al ritmo del metrónomo establecido en 12 bpm.
      NOTA: Al introducir el ritmo del metrónomo, se puede hacer comparación de las señales biofísicas mientras el participante está utilizando todo el cuerpo para moverse y respirar a su propio ritmo, y cuando el participante está controlando activamente el ritmo respiratorio (que por lo general se produce automáticamente) mientras se mueve todo el cuerpo (Figura5B).

Figura 5: Tridimensional (3D) y su salida de series temporales de amplitud de velocidad durante losmovimientos voluntarios de la parte superior del cuerpo. Comportamiento señalador dirigido a objetivos para sondear el control volitivo usando una versión de la tarea de temblor cinético de la Sociedad de Trastorno del Movimiento – Escala unificada de clasificación de la enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS). (A) Participante y avatar en posición sentada realizando la parte superior del cuerpo, tarea de señalar dirigida a objetivos (arriba); Trayectorias posicionales 3D de movimiento hacia adelante (al objetivo) y hacia atrás (a la posición de reposo) (abajo a la izquierda); y los perfiles de velocidad lineal correspondientes que muestran la serie temporal de fluctuaciones en la amplitud de velocidad (m/s) y los tiempos de intervalo entre picos (ms), derivados del flujo vectorial de velocidad lineal (abajo a la derecha). (B) Participante y avatar en la tarea de caminar (arriba); Trayectorias 3D-posicionales de diferentes partes del cuerpo (abajo a la izquierda) y los perfiles de velocidad correspondientes (abajo a la derecha). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

9. Realizar tareas 16 y 17 — Face Video (10 min).
   1. Indique al participante que se sente cómodamente y configure una cámara delante del participante.
   2. Para la tarea 16 (control), instruya al participante a mirar un espacio sin estímulos durante 5 minutos.
   3. Para la tarea 17 (sonrisa), instruya al participante a ver un video divertido durante 5 minutos.
      NOTA: La configuración tarda aproximadamente 30 minutos, y todo el protocolo tarda aproximadamente 60 minutos y 10 minutos adicionales para PWP.

Resultados

Parámetros de interés

Hay muchos parámetros de movimiento que podemos extraer de las trayectorias de las señales digitales biofísicas generadas por los sistemas nerviosos de la persona. Aquí nos centramos en las formas de onda del electroencefalograma EEG (representativa de los sistemas nerviosos centrales, salida del SNC), los movimientos corporales (representativos de los sistemas nerviosos periféricos, la salida PNS) y las señales cardíacas (representativas de la sistemas nerviosos, salida ANS).

Para las señales relacionadas con CNS y ANS, utilizamos las fluctuaciones en la amplitud máxima de las formas de onda EEG y ECG (V) convertidas en los picos de micromovimiento (MMS) sin unidad (estandarizados) (ver más abajo). Para las señales relacionadas con PNS, utilizamos las trayectorias del centro de masa (COM) y la serie temporal de sus perfiles de velocidad (m/s), para derivar el MMS sin unidad correspondiente. Una vez que reunimos el MMS, podemos integrarlos en un gráfico ponderado no dirigido, basado en un conjunto de análisis de señal esparlar a través de sensores y niveles de función de sistemas nerviosos. Este paso nos permite utilizar análisis de conectividad de red en las señales combinadas. A continuación, producimos gráficos interpretables^14,15 que representan los cambios en la topología de red autoemergente. En particular, cuando comparamos estos gráficos a través de las tres tareas de apuntar y/o caminar, podemos observar cómo las señales biofísicas responden a un ritmo externo de manera pasiva (es decir, cuando los latidos del metrónomo entrenan espontáneamente el biorritmo) y en un manera activa (es decir, cuando el participante deliberadamente intenta caminar la mano apuntando o los movimientos de caminar al ritmo del metrónomo). También podemos estudiar patrones de transmisión de información a través de los nodos de red que representan el SNC, el PNS y los niveles de función ANS.

Análisis estocásticos en el MMS a partir de capas multifuncionales de señales biofísicas

Las señales biofísicas aprovechadas por la red portátil de sensores en todo el cuerpo, dan lugar a series temporales de picos y valles, que varían en amplitud y tiempo. El MMS de estas señales biofísicas¹⁶ son las fluctuaciones en la amplitud y la temporización de los picos, por lo que las amplitudes se normalizan a un valor sin unidad que va en el intervalo real [0,1], permitiendo así la integración y comparación entre las señales de diferentes capas funcionales de los sistemas nerviosos: SNC, PNS y ANS. Estas capas dispares de funcionalidad requieren diferentes niveles de control neuromotor y poseen diferentes rangos de amplitud entre individuos. También tienen diferentes tiempos entre intervalos. Mientras que la normalización MMS conserva la sincronización de los picos originales, también captura las variaciones en la amplitud. Dicha normalización se obtiene dividiendo cada amplitud de pico local por la suma de la amplitud máxima y el promedio de las señales muestreadas dentro de los dos mínimos locales vecinos que rodean el pico:

Estos picos continuos en el intervalo de números reales [0,1] conservan la información sobre las fluctuaciones de sincronización y amplitud, al tiempo que nos permiten tratar la serie temporal como un proceso aleatorio. Luego adoptamos un proceso Gamma bajo la rúbrica general de los procesos aleatorios de Poisson, comúnmente utilizado en el campo de la neurociencia computacional para analizar picos binarios.

Estos métodos analíticos se han explicado en otra parte en detalle^3,14,17,18 y ver figura 6 para la explicación de la tubería analítica y la visualización propuesta para ayudar a la Interpretación. Aquí, usamos el plano del parámetro Gamma abarcado por los parámetros de forma y escala de los PDF gamma que estimamos empíricamente de las formas de onda MMS. También trazamos los puntos de los momentos Gamma correspondientes en un gráfico de cuatro dimensiones, por lo que la media, varianza y asimetría abarcan tres de las dimensiones y la kurtosis se representa en el tamaño del marcador que usamos para denotar el estocástico de la persona Firmas.

Para cada tarea, los datos de pico MMS derivados de la serie temporal biofísica se recopilan y ajustan a un PDF gamma utilizando la estimación de máxima verosimilitud (MLE) con intervalos de confianza del 95% para cada parámetro gamma: la forma que denota la forma de la distribución, y el escala que denota la dispersión (relación ruido-señal). Como tal, estimamos con alta confianza, la mejor familia continua de archivos PDF que captura las fluctuaciones de biorritmos de los sistemas nerviosos de la persona a través de los diferentes niveles de funcionalidad que estas tareas exigen. Estas capas funcionales abarcan desde habilidades cognitivas abstractas de alto nivel y habilidades de memoria, hasta el control neuromotor voluntario y movimientos espontáneos consecuentes derivados de las tareas dirigidas a objetivos. También examinamos los movimientos automáticos y la capacidad del sistema para la formación física con los latidos del metrónomo por minuto.

Figura 6: Tubería analítica estadística para el desarrollo de biomarcadores digitales dinámicos y aplicaciones para el desarrollo futuro de aplicaciones (APP). (A) Centro de la trayectoria posicional 3D de masa (COM) mientras la persona camina alrededor. (B) Fluctuaciones de velocidad del COM con picos de amplitud resaltados con un punto rojo. (C) MMS estandarizado a partir de las fluctuaciones en los picos de velocidad COM (puntos rojos) en el intervalo de valor real [0,1]. (D) Histogramas de frecuencia de los picos MMS (puntos rojos en MMS). (E) Funciones de densidad de probabilidad (PDF) que ajustan el histograma de frecuencia evolucionando en el tiempo desde la distribución menos aleatoria, exponencial (rojo) de memoria (rojo) a alguna distribución sesgada de transición (azul), a la gaussiana (predictiva) con baja dispersión (GOAL, círculo verde). Esta distribución ideal (verde) aparece en los atletas jóvenes y establece el objetivo para los casos predictivos, de alta relación señal-ruido. (F) Estimación de máxima verosimilitud (MLE) utilizada para ajustar el mejor PDF (con 95% de confianza) a los datos empíricos. Los valores de parámetros resultantes localizan en el plano del parámetro Gamma las firmas estocásticas en evolución (proceso Gamma) de las fluctuaciones de velocidad COM: "forma de registro" representa la forma de la distribución que va desde exponencial a sesgada a simétrica (ideal Gaussiano); "escala de registro" es la relación ruido-señal (dispersión) que implica el tipo de retroalimentación cinestésica que el cerebro (muy probablemente) obtiene^22,23. Los colores representan estados estocásticos a medida que evolucionan dinámicamente con el tiempo. (G) Distancia de probabilidad (Wasserstein distancia métrica⁷) del GOAL ideal de baja relación ruido-señal (baja dispersión) y alta previsibilidad (distribución simétrica) que se encuentra en los neurotípicos; lejos de la mala retroalimentación (ruido aleatorio) encontrado en pd más avanzado, pacientes desconcertados^24,25,26,27, esquizofrenia²⁸ y individuos autistas^{3 , 18 , 22 , 29}. (H) La visualización simplificada para representar estos estados estocásticos que evolucionan en el tiempo se basa en la relación de la ley de potencia entre los parámetros de forma y escala. Tales imágenes para el desarrollo futuro de aplicaciones pueden proporcionar retroalimentación clínica en tiempo real, fácil de entender, a PWP y al equipo de atención médica con el fin de mejorar la precisión en la evaluación y la planificación del tratamiento. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Resultados de diferentes modos de datos

A los efectos de este documento, examinamos tres datos de PWP y tres participantes sanos con los datos demográficos que se muestran en el Cuadro1. Los tres PWP fueron elegidos de 10 PWP que registramos, para representar un caso con DP leve (escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson [UPDRS] puntuación 16), un caso moderado (puntuación UPDRS 25), y un caso grave (puntuación UPDRS 44). Dos participantes sanos fueron elegidos entre 15 individuos sanos que registramos, ya que más se correspondían con el PWP en edad y género; un participante sano fue elegido del grupo de edad más joven para representar una referencia saludable ideal para la comparación.

Participante	Desorden	Sexo	Edad	UPDRSa
1	Pwp	F	64	44
2	Pwp	M	65	25
3	Pwp	M	64	16
4	Ninguno	M	26	n/a
5	Ninguno	F	65	n/a
6	Ninguno	M	67	n/a
a Puntuación máxima 108.

Tabla 1: Datos demográficos de los participantes.

En la prueba cognitiva y de memoria (movimiento de la pluma), se registraron las trayectorias posicionales de los movimientos de la pluma, y se extrajo la velocidad lineal para derivar la serie temporal de la amplitud de velocidad. A continuación, el MMS de las fluctuaciones en la amplitud de velocidad se derivaron para cada tarea de dibujo. Los pacientes se agruparon de acuerdo con las puntuaciones clasificadas de la Sociedad de Trastornos del Movimiento-UPDRS (MDS-UPDRS), con la mayor gravedad de pd indicada por la puntuación más alta clasificada por encima del valor medio de la cohorte. Tres participantes representativos de cada grupo que la clasificación media de las puntuaciones determinó se utilizan para mostrar los resultados en relación con tres controles representativos. Un control es joven (hombre de 26 años) que representa un estado ideal de control neuromotor durante la juventud. Los otros dos son controles de envejecimiento saludable; una mujer de 65 años y un hombre de 67 años. La Figura 7 representa las trayectorias de COM y la Figura 8 representa los procesos gamma correspondientes del MMS derivados de sus perfiles de velocidad de trayectoria.

Figura 7: Trayectorias de muestra del COM que resumen las trayectorias de 17 ubicaciones del cuerpo durante la realización de pruebas de dibujo cognitivo selecto con trazas digitalizadas reales. Ejemplo de rendimiento durante la compleja de Benson (tareas 1 y 7) y pruebas de Trail making (tareas 2 a 5). (A) Figura compleja de Benson utilizada en este protocolo. (B) Prueba de sendero con números y letras mediante la cual el objetivo es conectarlos en un orden prescrito dibujando una línea a lo largo de un camino ordenado (tarea 4 — Sendero B). (C) Muestra los rastros de la pluma de la figura compleja de Benson y la trayectoria COM 3D del control femenino de 65 años (azul) y PWP con puntuación MDS-UPDRS de 44 (rojo). El lado izquierdo muestra los resultados cuando el participante copió inmediatamente la figura (tarea 1), y el lado derecho es cuando el participante recordó la cifra después de 10 minutos de retraso (tarea 7). En ambos casos, el dibujo continuo junto con los elevadores de lápiz se capturan para mostrar variaciones de la vacilación, etc. (D) Rendimiento del control frente a PWP en las tareas Trail A (tarea 3) y Trail B (tarea 5). Observe los cambios en las trayectorias COM y los dibujos reales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

La Figura 8 muestra los resultados del mejor Gamma-PDF equipado con MLE con un 95% de confianza para los participantes sanos y los participantes del paciente. En cada tarea de dibujo, los pacientes se estratificaron aparte de los controles. Además, se estratificaron dentro de su grupo y diferenciaron de acuerdo con las puntuaciones medianas de MDS-UPDRS. Cada paciente se representa como los momentos del PDF estimado empíricamente en los paneles superiores, mientras que los paneles inferiores representan las curvas PDF para cada participante. En todos los paneles, el lector puede apreciar la familia de archivos PDF que abarcan cada persona a través de las tareas. Compare este enfoque con los modelos paramétricos de un solo tamaño para todos (supuestos). La Figura 8D muestra el dibujo continuo de la figura del reloj (tarea 6) tal como se captura en la punta de la pluma (incluidos los elevadores de pluma).

Figura 8: Los picos de micromovimiento (MMS) estratifican las cohortes y construyen biomarcadores digitales dinámicos personalizados interpretables para tareas cognitivas. Las fluctuaciones momento a momento (el MMS sin unidad) derivadas de las trayectorias 3D del COM durante las pruebas cognitivas localizan de forma única a cada participante a lo largo de un mapa estocástico. El COM resume 17 trayectorias de posición en todo el cuerpo co-registrando movimientos mientras la persona realiza tareas cognitivas y se basa en una tableta digital. (A) Los momentos Gamma se estimaron empíricamente durante la prueba de Trail B (tarea 5) conectando letras y números (eje x medio; eje Y de desviación estándar; eje z de asimetría y tamaño del marcador de kurtosis) de la estimación de máxima probabilidad con 95% de confianza en el panel superior. Cada marcador representa la ubicación única de la persona en el espacio de probabilidad. Cada punto denota un PDF separable único que se muestra en el panel inferior, estratificando así las puntuaciones clasificadas medianas de UPDRS del PWP (leyenda). (B) La tarea de copiar la compleja figura Benson (tarea 1). (C) Tarea de dibujo del reloj (tarea 6). (D) los dibujos de reloj reales capturados por la pluma digitalizada que muestra el trazado continuo (incluido el levantamiento de plumillas). Toda la cinemática de la pluma y el cuerpo completo en movimiento se registran sincrónicamente con EEG-EKG (no se muestra) para derivar empíricamente las firmas estocásticas multicapa (cognitivas, voluntarias, espontáneas, automáticas, autonómicas). Este enfoque personalizado (proceso Gamma) contrasta con el "modelo único" que asume un PDF teórico, y a través de grandes promedios, suaviza como "ruido" fluctuaciones importantes en la amplitud y el tiempo de las formas de onda. Los picos de micromovimiento (MMS) y el proceso Gamma se acercan a estratificar las cohortes y construir biomarcadores digitales personalizados interpretables para tareas cognitivas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

A continuación presentamos los resultados de los movimientos corporales (señalando voluntario vs. marcha automática). Los movimientos de dibujo no requieren el mismo nivel de objetivo-directividad que la tarea de apuntar a un objetivo (es decir, las tareas 10-12). Para poder evaluar los niveles de control volicional, a continuación usamos la tarea de apuntar a un objetivo espacial. Como antes, utilizamos las trayectorias del COM que resumen los movimientos cinemáticos de 17 posiciones del sensor (Figura 9). Primero tomamos la serie temporal de amplitud de velocidad y luego derivamos el MMS de las fluctuaciones momento a momento en la amplitud. El panel izquierdo de la Figura 10 muestra los resultados de los análisis estocásticos durante la tarea señalada en la línea de base (tarea 10). El panel central de la Figura 10 muestra los resultados de la tarea señaladora cuando un metrónomo se establece en 35 bpm, sin instruir al participante de su presencia (tarea 11). El panel derecho de la Figura 10 muestra los resultados del caso cuando se instruye a los participantes a seguir sus movimientos señaladores al ritmo del metrónomo (tarea 12).

Figura 9: Trayectorias tridimensionales de la COM durante las tareas señaladoras en tres contextos diferentes, señalando regularmente para tomar una medida de línea de base (tarea 10), señalando mientras un metrónomo late en el fondo a 35 bpm sin alertar al participante de la presencia del metrónomo (tarea 11), y señalando en presencia de la mismo ritmo metrónomo, pero después de instruir al participante para que repaso los movimientos al ritmo del metrónomo (tarea 12). (A) Rendimiento del participante del control. (B) Rendimiento del PWP en el grupo con la clasificación de gravedad más baja según la clasificación media de las puntuaciones MDS-UPDRS de toda la cohorte. (C) PWP en el grupo de rango de gravedad medio. (D) PWP en el grupo de mayor gravedad. Observe la degradación de la trayectoria COM con el aumento en las puntuaciones MDS-UPDRS. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Los resultados del proceso Gamma se muestran en la Figura 10, por la cual es posible distinguir cada subtipo de PWP y realizar un seguimiento del cambio en las firmas estocásticas de contexto a contexto.

La tarea señaladora reveló la sensibilidad de estos análisis a situaciones contextuales. Para la misma tarea señaladora, los cambios en la condición del metrónomo provocaron diferentes firmas estocásticas entre las condiciones. Particularmente, podemos observar el cambio en los biorritmos COM cuando espontáneamente (sin instrucciones) se entrenaron con el ritmo del metrónomo contra la condición por la cual el participante fue instruido para golpear deliberadamente los movimientos señaladores a los del metrónomo latido. Esta tarea demostró que, al basar los movimientos de la parte superior del cuerpo, los niveles de control voluntario difieren entre PWP de acuerdo con diferentes puntuaciones De MSD-UPDRS. Específicamente, cuanto menor sea la puntuación, menor será la relación ruido-señal (el valor del parámetro de escala) en el plano del parámetro Gamma es (Figura 10A), y más simétrica es el valor de la forma PDF. Esta relación ordenada entre las puntuaciones medias de UPDRS y los datos digitales se alteró con la presencia del metrónomo y se diferencia baña aún más entre las condiciones de apuntamiento espontáneas (no instruidas) y deliberadas (instruidas).

Figura 10: Evaluación digital dinámica de tres tareas señaladoras específicas. La salida del proceso gamma del MMS derivada de las fluctuaciones en la serie de tiempo de velocidad COM diferencia dentro y entre los grupos de PWP y controles durante las tres tareas señaladoras (tareas 10a12). (A) El plano del parámetro Gamma muestra las diferencias entre PWP y los controles. (B) Para cada condición señaladora, los momentos Gamma estimados empíricamente del proceso Gamma, distinguen entre PWP y controles; y dentro de cada grupo, las firmas estocásticas estratifican a los participantes en diferentes puntos. Cada contexto de tarea cambia la ubicación del punto en el mapa. (C) La familia de los PDF también distingue a cada participante, cada grupo y revela la diferenciación estadística entre contextos de tareas para la señalización dirigida a objetivos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Entonces preguntamos si estas influencias de las diferentes condiciones en el comportamiento de apuntamiento voluntario se extenderían a los movimientos automáticos a pie. Para ello, realizamos el mismo protocolo que el anterior, es decir, utilizando el metrónomo, mientras el participante entraba en la sala. El ritmo del metrónomo se estableció en este caso en 12 bpm. La Figura 11 muestra las trayectorias COM para los controles y la mediana de PWP clasificada por las puntuaciones MDS-UPDRS. Los resultados del análisis estocástico de la tarea de caminar se describen en la Figura 12.

Figura 11: Evaluación digital dinámica de tres tareas específicas para caminar. Tarea de caminar para determinar la relación ruido-señal de las fluctuaciones en la amplitud de velocidad, derivada de las trayectorias 3D de la COM de 17 lugares en todo el cuerpo. (A) trayectorias 3D del OCM en el participante de control, mientras que la persona camina de un lado a otro durante la marcha natural (tarea 13); caminando en presencia de un metrónomo sin instrucción, para medir la formación espontánea a los ritmos del metrónomo (tarea 14); y caminar mientras se pasea deliberadamente la frecuencia respiratoria a los ritmos del metrónomo, como se indica (tarea 15). (B) PWP con puntuación UPDRS clasificada más baja. (C) PWP con mayor puntuación UPDRS degrada la trayectoria COM 3D. (D) PWP con la puntuación UPDRS mejor clasificada muestra trayectorias COM muy perturbadas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 12: Capacidad para la formación física espontánea e instruida mientras se camina. Biomarcador digital informado por MDS-UPDRS de la tarea de caminar. (A) Estratificación de PWP durante la marcha natural en línea con puntuaciones medianas clasificadas. (B) El metrónomo cambia espontáneamente las firmas estocásticas. (C) Instruido caminando al ritmo del metrónomo de nuevo cambia de firma. (D-F) El plano de parámetro de registro gamma localiza grupos a lo largo de diferentes formas y escalas de ARCHIVOS PDF (relación ruido-señal) con fluctuaciones más ruidosas y aleatorias en PWP. (G-I) Los PDF estimados empíricamente representados en los paneles D-F anteriores abarcan una familia que cambia con el contexto de una manera que es única para cada persona. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Dado que todas las tareas cognitivas y de memoria se pueden realizar mientras la cámara web del ordenador registra la cara, es posible utilizar OpenPose, un software de aprendizaje automático de código abierto que está abiertamente disponible para los investigadores^35,y extraer la información facial, que se puede utilizar para inferir información relacionada con el sentimiento o el contenido emocional. A menudo en la DP las expresiones faciales disminuyen como el agotamiento de la dopamina eventualmente puede resultar en un tono muscular bajo. Aquí el Proceso Gamma también se puede utilizar para determinar las áreas de la cara que son más activas durante una tarea dada, o para sondear contenido emocional mediante la determinación de transiciones de área a través de las emociones. La Figura 13 muestra un ejemplo de estos análisis utilizando vídeo de la cara de un participante durante las tareas 16 y 17. Los 70 puntos utilizados para capturar micromovimientos de la cara se colocan en correspondencia con las áreas nerviosas trigéminos conocidas V1 (29), V2 (14), V3 (27)⁸ (Figura13A)para evaluar, por ejemplo, en este caso, qué área cambia al máximo cuando la transición de una cara neutral a una sonrisa. Este tipo de análisis se puede utilizar sistemáticamente para sondear otros aspectos no motores de la DP, incluyendo la depresión y la comunicación social en general.

Para compensar el zoom incierto de la cámara, el movimiento humano natural y el tamaño real de la cara, normalizamos la cara de la siguiente manera: Suponiendo que la cámara esté estacionaria, mapeamos cada cara a una "cara de unidad" con x', á 0 y varianza de la unidad. Para cada fotograma del vídeo, normalizamos cada punto x' x- x, y' , y- y- y, y escalamos cada coordenada por la varianza de la máscara general para el fotograma dado, para lograr la varianza de la unidad para cada máscara. A continuación, tratamos cada punto de la serie temporal de caras como desviaciones de la máscara anterior, ya que suponemos que la cara no se deforma plásticamente durante la grabación. El resultado es una serie temporal de 70 canales de coordenadas de posición (Figura13B). Las fluctuaciones en la amplitud de velocidad extraídas de los flujos posicionales y de velocidad que dan aumento a estas series temporales se convierten a MMS y la entrada al proceso Gamma, revelando así los archivos PDF y sus cambios con transiciones emocionales (Figura13C). Por ejemplo, la transición de una expresión neutra a una sonrisa parece imperceptible en la Figura 13B,sin embargo, los cambios estocásticos revelan la zona V2 como la más sensible, cambiando al máximo el PDF.

Figura 13: Análisis de sentimiento de datos de vídeo capturados mediante OpenPose. (A) Zonas faciales según el nervio trigémino, que transporta fibras aferentes somáticas generales (GSA). Estas fibras inervan la piel de la cara a través de las divisiones oftálmica (V1), maxilar (V2) y mandibular (V3) utilizadas aquí para estudiar las transiciones a través de expresiones faciales (neutral vs. sonrisa). (B) Utilizando unos minutos de vídeo capturado con cámaras de vídeo disponibles comercialmente, es posible extraer información de la cara con OpenPose y renderizar los 70 puntos a través de la cara de acuerdo con las áreas V1, V2, V3 (códigos de color como en el panel A). El MMS de estas series temporales se introduce a un proceso Gamma y los parámetros Gamma de escala y forma se estiman empíricamente para cada condición. (C) Los análisis revelan que el área V2 se ve en este caso afectada al máximo por la transición de neutral a sonrisa, para esta persona en particular, ya que el cambio en PDF es el más grande. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 14: Integración de señales biofísicas digitales de múltiples capas de los sistemas nerviosos utilizando gráficos ponderados no dirigidos y métodos teóricos de información. Conectividad de red de información mutua en pares entre todas las señales EEG, motion (magnetómetro) y EKG. (A) Medida de conectividad del participante sano representativo durante las tres tareas de marcha: tarea 13 control (izquierda), tarea 14 colocación espontánea de metrónomos (medio) y tarea 15 instruyó la respiración acelerada (derecha). Cada nodo representa la señal de un solo sensor; el color de la línea representa el nivel de MI, donde el color más brillante indica una mayor conectividad; el color del nodo representa el MI promedio de la señal de ese sensor con todos los demás sensores. La escala de color se establece para ser la misma en todas las tareas y todos los participantes y se establece arbitrariamente para tener el color más brillante para el valor máximo de MI en todas las tareas y participantes, y para tener el color más oscuro para el valor mínimo de MI en todas las tareas y participantes s. La conectividad del participante sano muestra la conexión más fuerte a través del cerebro y los nodos del cuerpo. (B) PWP con medida de conectividad UPDRS 16, con el mismo diseño esquemático que en el panel A, muestra menos densidad en su conectividad que la red del participante en buen estado. (C) PWP con medida de conectividad UPDRS 44, con el mismo diseño esquemático que en el panel A, muestra el patrón de conectividad más escaso en el cerebro y el cuerpo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

A continuación, determinamos la cantidad de información transmitida por estos biorritmos. Para ello, utilizamos el enfoque teórico de la información desarrollado por Shannon^19,utilizando información mutua (MI) entre cada par de señales de sensores (es decir, sensor EEG, sensor de movimiento, sensor ECG). Para ello, obtuvimos las amplitudes MMS de cada tipo de forma de onda.

MI entre dos sensores evalúa el nivel de incertidumbre reducido en la señal de un sensor introduciendo la información de la señal del otro sensor; cuando el MI es alto, esto implica que las dos señales están altamente conectadas, y cuando es baja, esto implica que las dos señales son sobre todo independientes. Específicamente, MI se calcula como:

donde está el valor del histograma normalizado de la distribución de valores para la señal X, y es el valor de histograma normalizado de la distribución conjunta de los valores para la señal X e Y. Las ubicaciones de muestreo se fijaron para incrementar se incrementaron en 0,05, que van desde 0,5 hasta el valor de amplitud máximo. Los detalles sobre la derivación de esta fórmula se pueden encontrar en muchas bibliografías sobre teoría de la información con aplicación en análisis clínicos^20,21.

En general, el participante sano exhibió una red más conectada durante las tres tareas a pie, mientras que los participantes del paciente tenían una conexión más escasa, como se muestra en la Figura 13. No sólo la transmisión de información a través de la red, mediante la que la información mutua se deriva de biorritmos autodetectados, es mucho menor en PWP; más importante aún, hay diferencias fundamentales en los patrones de transmisión de MI entre afecciones, que varían de un paciente a otro. Aquí podemos utilizar más métricas de conectividad de los análisis de red para resumir las características topológicas de estas redes en evolución y, como tal, proporcionar índices adicionales de capacidad de retención física, reflejando también los niveles de comunicación entre cerebro, cuerpo y corazón cuando se produce un enredo físico relacionado con el metrónomo frente a cuando no lo hace.

Discusión

Este trabajo introduce un nuevo protocolo que permite la integración de pruebas clínicas tradicionales con datos digitales a partir de señales biofísicas de salida por los sistemas nerviosos a medida que la persona realiza dichas pruebas. Introducimos el uso de SPIBA y el MMS como una plataforma unificadora para combinar tipos dispares de datos, como puntuaciones discretas de métodos de observación de lápiz y papel y datos digitales continuos de sensores biofísicos. Los métodos se ilustran utilizando una cohorte de Controles PWP y con coincidencia de edad y sexo, con un control joven adicional como la referencia saludable ideal para la comparación. Demostramos que las pruebas clínicas tradicionales (por ejemplo, las que pueden formar parte del MoCA y el MDS-UPDRS) se pueden utilizar para medianar la clasificación de la cohorte y extraer automáticamente, de la variabilidad inherente de las puntuaciones del grupo, información que según los niveles de gravedad clínicamente definidos. Tales niveles se alinean bien con los niveles de MDS-UPDRS clínicos y el rendimiento de la prueba cognitiva/memoria. En otra capa de implementación, entonces, examinamos los biorritmos de los sistemas nerviosos aprovechados a partir del SNC, el PNS y las capas de ANS, caracterizando así diferentes niveles de autonomía y control. Proporcionamos datos de muestra y firmas estocásticas derivadas de dichos datos, examinados a través de la óptica de los criterios clínicos. Bajo este enfoque, podemos diferenciar a los pacientes de los controles saludables; y a través de biorritmos digitales, diferenciar dentro del PWP, en sus niveles de gravedad clínicamente definidos.

Al alinear los datos digitales biofísicos con los criterios clínicos de esta manera, proporcionamos un conjunto interpretable de criterios que pueden realizar un seguimiento más dinámico de los cambios individualizados en los resultados. Acuñamos estos nuevos resultados y los biomarcadores digitales dinámicos, porque se basan en datos digitales, pero proporcionan resultados interpretables de acuerdo con criterios clínicos bien establecidos y validados. Se derivan de la serie temporal de procesos del sistema nervioso, y capturan la naturaleza dinámica de tales. En particular, podemos utilizar criterios motores y no motores. Como tal, podemos comenzar a cuantificar aspectos no motores de la DP que ahora se sabe que preceden al deterioro de los síntomas motores que convencionalmente han definido el trastorno hasta ahora. Por ejemplo, análisis faciales como los presentados aquí podrían utilizarse para examinar microgestos faciales espontáneos durante el sueño REM para construir un repertorio de aquellos que podrían pronosticar el deterioro de las actividades motoras. Del mismo modo, podríamos utilizar estos métodos para examinar los niveles de dolor durante las actividades diarias y evaluar sus posibles correlaciones con las actividades durante el tiempo de sueño REM. Esto es importante, porque tanto el sueño REM como la desregulación del dolor son conocidos por preceder a las cuestiones motoras que más adelante definen el nivel de gravedad de PD^5,6,7. Utilizando nuestra digitalización de las diversas tareas clínicas tradicionales, otras actividades no motoras incorporadas en las tareas clínicas utilizadas para sondear capacidades cognitivas y de memoria se caracterizaron aquí, y los índices de tales actividades mapeadas a los síntomas motores. Estos métodos son susceptibles de conectar la investigación básica y las prácticas clínicas en la enfermedad de Parkinson. También pueden extenderse a otros trastornos del sistema nervioso.

Además de la salida motora de la cara, durante el sueño REM, podemos examinar los gestos faciales durante situaciones sociales naturales dentro del marco de auto-detección o reaferencia kinestésica para medir los niveles de retroalimentación reafferent que el cerebro del paciente más probable obtiene. Aquí, a pesar de las diferencias muy sutiles en los microgestos a través de las áreas faciales correspondientes a las regiones aferentes trigéminos V1, V2, V3, fue posible identificar en el participante representativo, qué región de la cara cambió al máximo la firmas estocásticas al realizar la transición entre estados neutros y naturalmente sonrientes. Esto sugiere que utilizando el SPIBA y el MMS, podremos evaluar otros aspectos no motorizados (sensoriales) de PD relacionados con dificultades con la entrada sensorial de canales kinestésicos-táctiles. Estos se han encontrado para ser problemáticos en PD, incluso durante las primeras etapas del trastorno²⁴. Debido a que sensorial y motor van de la mano, esta información podría ayudarnos a pronosticar problemas motores más obvios que agrandan más adelante en la progresión de este trastorno^1,7. Pretendemos que estos canales cinestésicos a lo largo de las zonas trigéminos de la cara también pueden ayudarnos a disociar diferentes tipos de desregulación del dolor, incluidos los relacionados con las alteraciones del sueño^5,6.

Los métodos actuales proporcionan una nueva forma de examinar las señales biofísicas obtenidas de los sistemas nerviosos central, periférico y autónomo en tándem, en diferentes condiciones que requieren diferentes habilidades cognitivas y diferentes niveles de autonomía y control neuromotor. Utilizando el marco SPIBA, donde los análisis estocásticos y los análisis de red en pares se aplican en los datos MMS estandarizados, también es posible caracterizar objetivamente las actividades cognitivas. Las quince tareas que se utilizaron en este experimento requieren diferentes tipos de habilidades cognitivas (por ejemplo, habilidades visuo-construcciones, memoria visual, habilidades de escaneo perceptivo) y diferentes niveles de control cognitivo (por ejemplo, ritmo deliberadamente el puntero velocidad, el ritmo de la frecuencia respiratoria según las instrucciones). Por esta razón, los patrones de estocasticidad y conectividad de la transmisión de información CNS-PNS-ANS de las señales biofísicas exhibidas durante estas tareas, se pueden utilizar para caracterizar diferentes niveles de cargas cognitivas y su impacto en la salida motora.

Si bien subrayamos las ventajas de nuestros nuevos métodos y protocolos analíticos, también señalamos advertencias y limitaciones prácticas que deben tenerse en cuenta al adoptar nuestra plataforma de registro para la recopilación sincrónica de datos. Esto se debe a que en esta configuración, hay varios tipos de software de grabación que se transmiten en un solo equipo con fines de sincronización, lo que requiere que la potencia computacional del equipo sea alta, o de lo contrario uno podría incurrir en pérdida de datos, congelación del equipo y / o exceso Ruido. En el diseño actual, dos software de streaming (EEG y captura de movimiento) y LSL se ejecutaron en un solo equipo. Como tal, teníamos que ser conscientes de la sobrecarga de procesamiento y la posible congelación del equipo. Esta fue una de las razones por las que utilizamos uno de los canales EEG para extraer las señales ecectos. Las computadoras con mayor capacidad de memoria y procesadores más rápidos pueden manejar un software ECG separado que transmite simultáneamente con el EEG y la cuadrícula de sensores de cinemática. Estas cuestiones son prácticas en la naturaleza e independientes de los métodos analíticos (SPIBA) y los tipos de datos estándar (MMS) que ofrecemos. Sin embargo, creemos que es importante alertar al usuario final de la necesidad de evaluar la potencia computacional antes de diseñar el protocolo para el registro de datos desde varias secuencias.

Otra advertencia que señalamos es que, las 15 tareas ilustradas en el protocolo son un subconjunto de lo que se puede utilizar para desarrollar biomarcadores digitales dinámicos. Para el propósito de este documento, nos limitamos a unas pocas tareas debido a la restricción de espacio, y elegimos las que implicaban diferentes niveles de control y movimiento corporal, y de hecho podemos agregar otras tareas no incluidas en este documento. Nuestro objetivo es derivar un subconjunto más pequeño de tareas que requieran menos tiempo y esfuerzo. De hecho, desde nuestro laboratorio, las tareas señaladoras (tareas 10-12) son un conjunto de tareas que encontramos como una manera eficaz y eficiente de caracterizar las firmas estocásticas de los biorritmos variadas por los diferentes niveles de control voluntario y trastornos neurológicos, incluyendo PD ^{24 , 30}.

Los resultados representativos mostrados en este estudio son un pequeño subconjunto de lo que se puede hacer con los conjuntos de datos MMS derivados de formas de onda de biosensores y la leyenda de movimiento de las cámaras, utilizando métodos SPIBA. Para fines ilustrativos, examinamos el MMS en amplitud y nos centramos en las fluctuaciones en la amplitud de velocidad lineal derivada de la COM de la persona. El COM es una señal de resumen de la cuadrícula de los 17 sensores corporales que hemos registrado. Sin embargo, podríamos extender los análisis a otros parámetros de rotación, y a otras variables cinéticas (por ejemplo, fuerzas y presión) que generan series temporales de parámetros fluctuantes (por ejemplo, como hicimos con los datos de la cara.) Además, debido a la restricción de espacio, solo ilustramos el análisis de los datos de EEG basados en su información de amplitud del cuero cabelludo, pero también podemos aplicar estos análisis a los datos derivados del espacio fuente^31. Para todos los modos de datos, también podríamos examinar la estocasticidad de los tiempos entre picos (en lugar de amplitud máxima), que también generan series temporales. Otras series temporales de parámetros se pueden derivar de tales formas de onda, y su MMS se puede utilizar para determinar la cohesividad y la conectividad de la red que se construyó^32,33,34. Además, estos análisis también pueden extenderse al dominio de frecuencia^34. Además del análisis mutuo de la red de información, podríamos habernos centrado en otras características topológicas de la red para diferenciar el PWP y los controles y estratificar el PWP. A los efectos de este documento, nos centramos en la utilidad de estos análisis como herramienta, pero a través de este tipo de caracterización, obtendremos conocimientos para proporcionar interpretaciones clínicamente informadas de los datos digitales que proporcionan estas herramientas analíticas.

Los métodos actuales descritos en este estudio sirven para introducir algunas de las muchas formas posibles en que SPIBA y el MMS se pueden aplicar a la integración de datos clínicos y digitales. Ofrecemos esta plataforma unificadora, tipo de datos estandarizado y protocolo experimental con la esperanza de informar finalmente los datos digitales de los criterios clínicos, y también añadir más precisión de los datos digitales a los métodos tradicionales de lápiz y papel. Dicha mejora 1) permitirá un seguimiento más preciso del cambio de síntomas en respuesta al tratamiento, 2) mejorar la comprensión de la progresión natural de la DP a lo largo del tiempo, y 3) facilitar la estratificación de la presentación de síntomas de DP (que puede dictar recomendaciones para cada subgrupo). Como tal, esperamos aplicar estos métodos para seguir investigando en PD, pero también vemos utilidad en la aplicación clínica. Utilizando dispositivos de grado comercial como teléfonos móviles, se pueden obtener datos biofísicos para realizar los análisis que ilustramos en este documento. Actualmente, hay esfuerzos en la recopilación de estos datos digitales a mayor escala, como el estudio de la aplicación mPower de la Universidad de Rochester (https://parkinsonmpower.org) y Kaggle. De hecho, utilizando estos repositorios de datos de acceso abierto, pudimos estratificar la DP y las personas con envejecimiento normal a partir de los datos del acelerómetro obtenidos de los teléfonos móviles, y clasificar automáticamente las actividades que se integran en las pruebas clínicas presentadas aquí ³⁵.

Como siguiente paso, nuestro objetivo es recopilar más datos de una gama más amplia de población de PWP y sus participantes de control coincidentes y registrarlos en diferentes momentos para poder realizar tanto un análisis transversal como longitudinal utilizando nuestros métodos. Anticipamos que estos datos digitales recopilados ofrecerían mucho más que la suma de sus partes, y realmente nos damos cuenta de los principios de la medicina de precisión en neurología y psiquiatría.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	sistema de sensores de electrofisiología inalámbrico portátil para el registro de EEG.
Bolígrafo de entintado	, Wacom	KP1302	bolígrafo
Intuos Pro	, Wacom	PTH451	bolígrafo, tableta
, Lab Stream, Layer System	, n/a	, n/a,	software de código abierto para sincronizar diferentes dispositivos
Micrófono	Zaffiro	B07BDFP6XC	micrófono de ordenador
MovAlyzeR	Neuroscript	versión 6.1.0.0.	software de subtítulos de movimiento de bolígrafo
Rastreador de movimiento inalámbrico MTw Awinda	Xsens Sistema de	captura de movimiento	MTw Awinda MVN
Analyze	Xsens	Versión 2019	software de seguimiento de movimiento
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) software de transmisión de EEG
OpenPose	n/a	n/a software	aprendizaje automático de código abierto para extraer información facial