Method Article

Insuficiencia cardíaca de infarto post-miocárdico en el modelo de oclusión coronaria/reperfusión coronaria de pecho cerrado en Göttingen Minipigs y Cerdos Landrace

DOI:

10.3791/61901

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April 17th, 2021

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1Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Semmelweis University, 2Pharmahungary Group, 3Diagnostic, Radiation Oncology, Research and Teaching Center, Moritz Kaposi Somogy County Teaching Hospital, 4Faculty of Agricultural and Environmental Sciences, Kaposvar University, 5Heart and Vascular Center, Semmelweis University, 6Quark Pharmaceuticals, Inc, 7Heart Institute, Medical School, University of Pécs

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El objetivo general del estudio actual es presentar las técnicas de inducción del infarto de miocardio (MI) y la insuficiencia cardíaca de infarto post-miocárdico (post-MI HF) en minipigs Göttingen de pecho cerrado y la caracterización del modelo HF post-MI en minipigs de Gotinga en comparación con los cerdos Landrace.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El desarrollo de la insuficiencia cardíaca es el predictor más potente de mortalidad a largo plazo en pacientes que sobreviven al infarto agudo de miocardio (MI). Existe una necesidad clínica insatisfecha de prevención y terapia de insuficiencia cardíaca post-miocardio (HF post-MI). Los modelos porcinos clínicamente relevantes del HF post-MI son requisitos previos para los estudios finales de prueba de concepto antes de entrar en ensayos clínicos en el desarrollo de fármacos y dispositivos médicos.

Aquí queríamos caracterizar un modelo porcino de pecho cerrado de HF post-MI en minipigs Göttingen adultos con seguimiento a largo plazo incluyendo imágenes de resonancia magnética cardíaca en serie (CMRI) y compararlo con el modelo de cerdo Landrace comúnmente utilizado.

Mi fue inducido por la oclusión de globos intraluminales de la arteria coronaria descendente anterior izquierda durante 120 min en minipigs de Gotinga y durante 90 minutos en cerdos Landrace, seguido de reperfusión. Cmri se realizó para evaluar la morfología cardíaca y la función al inicio en ambas razas y a los 3 y 6 meses en Göttingen minipigs y a los 2 meses en cerdos Landrace, respectivamente.

Los tamaños de las cicatrices eran comparables en las dos razas, pero el MI resultó en una disminución significativa de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) sólo en las minipigs de Gotinga, mientras que los cerdos Landrace no mostraron una reducción del LVEF. La fracción de eyección ventricular derecha (RV) aumentó en ambas razas a pesar de los insignificantes tamaños de cicatriz de RV. En contraste con el aumento significativo de la masa ventricular ventricular izquierda (LVED) en cerdos Landrace a los 2 meses, las minipigs de Gotinga mostraron un ligero aumento de la masa LVED sólo a los 6 meses.

En resumen, esta es la primera caracterización del HF post-MI en minipigs de Gotinga en comparación con los cerdos Landrace, mostrando que el modelo de minipig Göttingen refleja parámetros posteriores al FOMIN comparables a la patología humana. Llegamos a la conclusión de que el modelo Göttingen minipig es superior al modelo de cerdo Landrace para estudiar el desarrollo del HF post-MI.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A pesar de la disminución de la mortalidad por infarto agudo de miocardio (MI), la incidencia de insuficiencia cardíaca post-miocardio (post-MI HF) no ha cambiado con el tiempo1. La insuficiencia cardíaca (HF) es uno de los predictores más potentes de la muerte en pacientes con MI2. Hasta la fecha, el tratamiento con reperfusión es la única opción de tratamiento disponible para limitar el tamaño del infarto de miocardio y reducir el riesgo de un HFposterior 3,4,5. La HF y otras complicaciones pueden ocurrir como consecuencia de una lesión por reperfusión; por lo tanto, todavía hay una necesidad insatisfecha para el desarrollo de terapias cardioprotectoras más allá de la reperfusión oportuna6,7,8. Numerosas terapias cardioprotectoras eficaces incluso en modelos animales grandes se han descrito, pero sólo el acondicionamiento isquémico remoto (RIC) parecía mejorar los resultados clínicos de post-MI HF en un pequeño ensayo clínico9. Sin embargo, este resultado alentador sobre la eficacia de la RIC fue cuestionado en un ensayo controlado aleatorizado y único ciego (CONDI-2/ERIC-PPCI) realizado en 33 centros de toda Europa en pacientes con STEMI, donde la RIC no mejoró los resultados clínicos10. Las posibles razones de la traducción fallida de los datos preclínicos podrían ser el uso de modelos animales post-FOM subóptimos con baja relevancia clínica11.

La morfología cardiovascular (patológico) y la fisiología (patológica) de los modelos porcinos se asemejan a las condiciones humanas; por lo tanto, es ampliamente utilizado y aceptado en la investigación cardiovascular traslacional12,13,14. Las razas de cerdo utilizadas en la investigación cardiovascular pertenecen a las muy diversas especies de cerdos domésticos (Sus scrofa domestica) que incluyen cerdos que varían en tamaño, apariencia y antecedentes genéticos15,16. Aunque el HF post-MI ha sido investigado extensamente en cerdos, no se publicó ningún estudio con el objetivo de caracterizar y comparar el efecto de la MI en el resultado del HF post-MI en cerdos Landrace y minipigs de Gotinga. La tasa de crecimiento intensivo de los cerdos Landrace puede afectar los resultados morfofuncionales cardíacos; sin embargo, las minipigs de Gotinga con patrones de crecimiento restringidos pueden superar estas preocupaciones y pueden servir como un modelo factible para el seguimiento a largo plazo en la evaluación del HF posterior al MI. Además, una directriz sobre la relevancia del rigor y la reproducibilidad en los estudios preclínicos sobre cardioprotección recomienda el uso de imágenes de resonancia magnética cardíaca (CMRI) como modelo clínicamente relevante para la medición de la función ventricular en cerdos12.

Para analizar el interés científico en el HF post-MI en cerdos realizamos una búsqueda literaria en PubMed utilizando la siguiente cadena de búsqueda: "(cerdo O cerdo O cerdo o porcino O sus-scrofa O mini-cerdo O mini-cerdo O cerdo en miniatura O miniatura porcino) Y (infarto* O ischem* O ischaem* O reperfus*) Y (corazón O cardi* O miocard*) Y (LAD O left-anterior* O LCX O left-circunflexo O RCA) Y (insuficiencia cardíaca O lvef O eyección-fracción O infarto-tamaño O infarto)" y encontró que los modelos de cerdo de isquemia cardíaca / perfusión se utilizan con frecuencia para estudiar MI y post-MI HF, pero sólo el 17% (71 de 425 artículos) de estudios participaron minipigs y el 7% (30 de 425 artículos) utilizaron minipigs de Gotinga. Sólo alrededor del 1% (5 de 425) de los estudios utilizaron minipigs de Gotinga y protocolos clínicamente relevantes con seguimiento a largo plazo (1-9 meses de reperfusión) y CMRI para analizar la función cardíaca. El pequeño número de estudios clínicamente relevantes pone de relieve la brecha traslacional entre la investigación básica y los ensayos clínicos. Por lo tanto, se requiere una caracterización completa de los modelos HF post-MI de pecho cerrado en minipigs de Gotinga y cerdos Landrace con evaluación repetida de la función ventricular izquierda y derecha y anatomía utilizando CMRI durante el seguimiento a largo plazo. Aquí nos proponimos centrarnos en la viabilidad técnica y la relevancia clínica de dos modelos de HF post-MI para describir protocolos experimentales estandarizados y reproducibles para estudios posteriores al FOMIN que pueden utilizarse para evaluar terapias cardioprotectoras de medicamentos y/o dispositivos médicos.

El presente estudio es el primero en la literatura en caracterizar un modelo clínicamente relevante de HF post-MI utilizando minipigs Göttingen adultos y comparar parámetros funcionales morfológicos y cardíacos de la izquierda y la derecha ventricular con el de los cerdos landrace adolescentes.

Protocol

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13 minipigs hembras sanas y sexualmente maduras de Gotinga (de entre 12 y 14 meses) y 10 cerdos landrace hembras sanas y sexualmente inmaduras (edades comprendidas entre los 2 y los 3 meses) se alojaban en puestos de cerdos conformes a las recomendaciones de tamaño de la guía más reciente para el cuidado y uso de animales de laboratorio DHEW y las Directrices 63/2010 de la UE. Los animales no estaban castrados. La temperatura de las salas de animales estaba controlada, y los animales se mantenían en un ciclo de 12 horas de luz /oscuridad y sin alimañas. La alimentación ad libitum conduce a un aumento de peso excesivo tanto en los minipigs de Gotinga como en los cerdos Landrace, por lo tanto, los cerdos de ambas razas fueron alimentados con un régimen de dieta restringida. Las minipigs de Gotinga se sometieron a una dieta restringida tan pronto como llegaron a las instalaciones de animales y durante toda la duración del estudio. Los servicios especiales de dieta comen cerdos 180-220 g/comida/animal se administraban dos veces al día de acuerdo con la directriz "Cuidando bien a Ellegaard Göttingen Minipigs" (fecha de revisión: 13 de marzo de 2013) en los primeros 2 días. Entre el día 3 y 12 los animales fueron alimentados con un 50% de comida para cerdos de servicios de dieta especial y un 50% de dieta de minipig de mantenimiento. Desde el día 14 hasta el final del estudio los animales fueron alimentados con una dieta de minipig de mantenimiento. Los cerdos landrace recibieron sopa de cerda embarazada, 1,5% del peso corporal dado dos veces al día según PIC Wean to Finish Manual 2008 y 2013. Todos los animales recibieron alimentos dispensados individualmente y se monitoreó la ingesta de alimentos para evitar la competencia por la comida. Los animales con dificultades de alimentación fueron alimentados individualmente por personal de atención. Todos los animales recibieron agua del grifo ad libitum. El protocolo experimental de las minipigs post-MI HF en Göttingen y en los cerdos Landrace se muestra en la Figura 1.

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Figura 1. Protocolo experimental para insuficiencia cardíaca inducida por infarto post-miocárdico en cerdos Landrace y minipigs de Gotinga. CMRI - resonancia magnética cardíaca. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

1. Línea de base CMRI

  1. Retire los alimentos de los animales al menos 12 horas antes del inicio de la anestesia, pero asegure el acceso al agua para evitar la deshidratación.
  2. anestesia
    1. Inducir anestesia de los animales con clorhidrato de ketamina (12 mg/kg), xilazina (1 mg/kg) y atropina (0,04 mg/kg) como inyección intramuscular a la región del cuello.
    2. Mida el peso corporal y la longitud de los animales. Itok et al describió el cálculo de las fórmulas de las áreas de superficie corporal (BSA). para minipigs de Gotinga (BSA [m2]= (7,98 × BW [kg]2/3)/100)17 y por Swindle et al. para cerdos Landrace (BSA [m2]= (7,34 × BW [kg]0,656)/100)18.
    3. Intubar animales, mantener la anestesia con isoflurano (2% isoflurano, 2 L/min de oxígeno). El tamaño del tubo endotraqueal depende de las características anatómicas individuales de cada animal y oscila entre 6,0 y 7,5 mm.
    4. Cannilar la vena del oído con aguja de 18 G e iniciar la administración de 5% de glucosa en solución Ringer (1 L/hora).
  3. CMRI
    1. Transfiera animal a las instalaciones de CMRI y administre 0,4-0,5 mg/kg de atracurium besylate i.v.. El atracurio besilato es un relajante muscular esquelético no despolarizante que se utiliza para evitar artefactos respiratorios durante las mediciones de CMRI. Inicie la ventilación de presión positiva (frecuencia de 16/min, volumen de 350 ml, presión positiva de 25-30 mmHg).
    2. Coloque a los animales en posición supina. Coloque bobinas flexibles en el pecho y las bobinas de 32 canales se colocan en la cama CMRI. Realice resonancias magnéticas cardíacas sin contraste con un escáner de 1,5T, utilizando una bobina de matriz por fases y un sistema de electrocardiograma vectorial (ECG) para evaluar la función cardíaca y la morfología (fracción de eyección (EF), salida cardíaca (CO), dimensiones de cámara y pared). Adquiera imágenes de resonancia magnética cine utilizando una técnica de RESONANCIA magnética cine libre de precesión retroactiva y sin estado estacionaria en vistas de eje corto y eje largo del corazón utilizando tiempo de eco de 1,2 ms, tiempo de repetición de 40 ms, ángulo de volteo de 50 grados, campo de visión de 300 mm, espesor de corte de 8 mm y al menos 256x256 matriz de imagen.
    3. Cuantificar los volúmenes ventriculares de extremo-distólico ventricular izquierdo y derecho (LVEDV y RVEDV) y los volúmenes sistólicos finales (LVESV y RVESV), los volúmenes de trazo (LVSV y RVSV), EF-s (LVEF y RVEF) y las masas por planimetría manual de imágenes cine de eje corto (masa LVED) y sistólica final (masa RVED). Cuantificar el volumen auricular izquierdo mediante trazados en las imágenes de cine de dos y cuatro cámaras. Corrija los volúmenes auriculares izquierdos a BSA para obtener el volumen auricular izquierdo indexado a la superficie del cuerpo (LAVi). Evaluar la presencia de edema pulmonar en las imágenes del localizador.
    4. Para el cálculo del índice cardíaco (CI) utilizar BSA y salida cardíaca.
    5. Terminar la anestesia mediante la retirada de isoflurano. Cuando vuelva la respiración espontánea, extuba al animal, retira la cánula i.v. y devuélvela a su jaula.

2. Premedicación, acceso vascular y oclusión arterial coronaria

  1. premedicación
    1. Un día antes del procedimiento quirúrgico administrar 500 mg de ácido salicílico acetil y 300 mg de clopidogrel por vía oral.
    2. Aplicar analgesia (meloxicam 0,4 mg/kg de peso corporal) y cóctel antibiótico (benzilpenilina-procaína (24,8 mg/ml), benzilpenilina-benzatina (83,16 mg/ml), dihidrostreptomicina-sulfato (156,3 mg/ml), 3 ml/50 kg de peso corporal) por inyecciones intramusculares el día de oclusión arterial coronaria.
    3. Repita los pasos descritos en las secciones 1.2.1-1.2.4.
    4. Utilice la cánula de la vena del oído para el reemplazo de líquidos y la administración de medicamentos. Administrar 1 g de sulfato de magnesio durante todo el procedimiento a través de la vena del oído cada 30 minutos para prevenir la taquicardia ventricular (VT) y la fibrilación ventricular (VF).
  2. Acceso vascular
    1. Coloque al animal en la mesa de operaciones, fije las extremidades y aplique cuñas para inmovilizar al animal en la posición supina.
    2. Desinfectar el sitio quirúrgico con povidone-yodo. El sitio quirúrgico está alrededor del pliegue de la piel entre los gracilis y el músculo sartorius.
    3. Retire el cabello en el sitio quirúrgico con una navaja.
    4. Coloque electrodos ECG superficiales en el triángulo de Einthoven. Este triángulo está formado por las dos extremidades anteriores y la extremidad posterior izquierda y los electrodos se colocan en las extremidades.
    5. Inicie la ventilación de presión positiva (frecuencia de 16/min, volumen de 350 ml, presión positiva de 25-30 mmHg).
    6. Aísle el área quirúrgica desinfectada con una cortina quirúrgica.
    7. Acérquese a la región femoral como se describe detalladamente por K. S. Ettrup et al.19. En resumen, hacer una incisión longitudinal a la piel entre los músculos gracilis y sartorius. Separe el tejido subcutáneo y la fascia. Aísle la arteria femoral y coloque dos suturas quirúrgicas debajo de ella para controlar la hemorragia.
    8. Punción y cancione la arteria femoral con un introductor 6F-ACT utilizando la técnica Seldinger20,21.
    9. Fija la esloa a la piel.
    10. Utilice la arteria para el muestreo de sangre para más análisis bioquímicos.
    11. Administrar 5000 UI de heparina a través de la vaina femoral para asegurar una anticoagulación adecuada y prevenir la trombosis durante la intervención quirúrgica. Readminister 2500 UI heparin cada 60 minutos a lo largo del procedimiento. Los animales recibieron aproximadamente 370-440 UI/kg de heparina durante toda la intervención.
    12. Conecte un sensor de presión al vaso femoral para controlar la presión arterial durante toda la intervención quirúrgica.
    13. Para la calibración de la presión coloque el sistema de grabación de presión en el nivel del corazón de cada animal. Después de eliminar las burbujas de aire, la calibración de presión cero se realiza cuando el stopcock de tres vías se abre a la dirección del aire libre.
  3. Oclusión de arteria coronaria, reperfusión y administración de drogas intracoronarias
    1. Tenga en cuenta que esta intervención debe ser realizada únicamente por cardiólogo intervencionista capacitado. A través de la enlata femoral, introducir y avanzar el cable guía al arco aórtico e introducir el catéter guía 5F sobre el cable guía. En primer lugar, avance el cable guía para acercarse atraumáticamente a la raíz aórtica. Realice una intubación profunda mediante un catéter guía delgado de 5F para evitar una obstrucción significativa del flujo sanguíneo.
    2. Coloque el fluoroscopio en posición antero-posterior.
    3. Asegúrese de que no haya trombo ni burbuja de aire dentro del catéter con la aspiración de al menos 5 ml de sangre, el volumen del catéter, con la jeringa conectada al catéter.
    4. Conecte la parte externa del catéter a una jeringa llena de agente radiocontrast (iobitridol 1,1 ml/50 kg de peso corporal).
    5. Cuidado de que la jeringa se mantiene elevada para evitar la infusión de burbujas de aire en la arteria coronaria.
    6. Para realizar la angiografía basal, intuba por separado y llene con agente de contraste selectivamente la ostia de la arteria coronaria derecha y la arteria coronaria principal izquierda. Para obtener más información técnica, consulte los libros de texto de cateterismo20,21.
    7. Realice la puntuación BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) después de la angiografía basal. Se asigna una puntuación a todas las arterias terminales (parte terminal de la arteria coronaria anterior izquierda, circunflexa izquierda y derecha, así como al ramus, diagonales, marginales obtusos, ramas descendentes posteriores y posterolaterales) en función de su longitud y calibre según criterios específicos22,23. Un valor de 0 representa un tamaño de recipiente casi insignificante. Por el contrario, un valor de 3 define una arteria de gran tamaño con una longitud de dos tercios de la distancia entre la base y el ápice cardíaco. No tenga en cuenta los marginales ventriculares correctos y las ramas septales posteriores de las arterias descendentes.
      1. Calcule la puntuación BARI final (% del ventrículo izquierdo en riesgo) dividiendo el valor total de la arteria relacionada con el infarto por los valores totales de todas las arterias (Figura 2A-D) que suministra el LV. Elija el sitio de oclusión en la arteria coronaria descendiente anterior izquierda (LAD) para lograr aproximadamente 25-30% miocardio en riesgo según lo evaluado por la puntuación BARI.
    8. Inserte el cable guía de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) a través del catéter guía. Colóquelo de forma desagradable en el sitio planificado de la oclusión bajo orientación fluoroscópica y compruebe la angiografía en busca de posibles complicaciones (por ejemplo, disección coronaria, perforación).
    9. Determine por estimación visual el tamaño óptimo del globo en función del diámetro de la arteria coronaria.
    10. Coloque el catéter del globo (diámetro del globo 2,5 mm y longitud del globo 12 mm) sobre el cable guía PTCA y avance hacia la posición planificada.
    11. Llene el globo con agente de contraste y compruebe la posición del catéter del globo mediante angiografía.
    12. Inflar el globo por debajo de la presión nominal (7-9 atmósferas) del globo para desarrollar el toque suave entre la pared lateral del globo y la superficie del recipiente. El tacto suave se define como interacción de la pared lateral del globo que es suficiente para ocluir el recipiente sin causar lesiones en la pared del recipiente.
    13. Confirme la oclusión (TIMI 0) con angiografía visualizando la parada del flujo de contraste. Mantenga en su lugar el cable guía y el globo y tire hacia atrás del catéter guía del ostium de la arteria coronaria para evitar la isquemia cardíaca difusa.
    14. Instrumentos de cinta a la cortina quirúrgica para evitar la dislocación del globo intracoronario.
    15. Registre y documente el signo ecg de oclusión por elevación ST.
    16. Durante todo el procedimiento, supervise cuidadosamente los signos vitales, la frecuencia cardíaca (HR), la presión arterial, la temperatura del núcleo mediante sonda rectal y la oximetría del pulso.
    17. Cubra al animal con un dispositivo de calefacción para mantener la temperatura del núcleo.
    18. Administrar 1 g de sulfato de magnesio como un bolo intravenoso si se produce VT o VF sin pulso e iniciar compresiones torácicas con una frecuencia de 100/min inmediatamente. Aplicar choque de CC 300J y lidocaína 2-4 mg/kg como un bolo intravenoso. Tratar la asistole con 1 mg de epinefrina como un bolo intravenoso.
    19. Compruebe la presión del balón cada 30 minutos durante la oclusión coronaria. Si hay una disminución de más de 0,5 bar en la presión del globo, vuelva a colocarla en los valores iniciales.
    20. Realice una angiografía justo antes del final de la oclusión coronaria para verificar la colocación mantenida del globo y la ausencia de flujo de forma desagradable al sitio de oclusión.
    21. Administrar 2500 UI de heparina y 1 g de sulfato de magnesio por vía intracoronar como un bolo lento para prevenir trombosis y arritmias.
    22. Iniciar la reperfusión con deflación de globos después de 120 min isquemia cardíaca en Göttingen minipigs y después de 90 min en cerdos Landrace.
    23. Retire el globo desinflado.
    24. Confirme el éxito de la reperfusión con angiografía coronaria para demostrar el flujo sanguíneo en la parte distal del vaso coronario (TIMI 3).

3. Administración intracoronaria de drogas

  1. Para prevenir la embolización de las arterias coronarias, llene el microcatéter de perfusión terapéutica con solución salina.
  2. Coloque el microcatéter sobre el cable guía PTCA.
  3. Avance y confirme la posición del microcatéter. La punta del microcatéter debe colocarse en el nivel de oclusión.
  4. Retire el cable guía PTCA.
  5. Conecte el microcatheter con la bomba de perfusión e inicie la administración intracoronaria 5 minutos después del inicio de la reperfusión.
  6. Después de la administración de drogas eliminar el microcatéter.
  7. Hacer angiografía de control para comprobar el flujo TIMI de 3 grados del contraste y excluir que la intervención condujo a la embolia del aire o disección coronaria.

4. Cierre de heridas y atención postoperatoria

  1. Retire la enlata arterial y ate la arteria femoral proximal al lugar de la punción. La oclusión de la arteria femoral después de la intervención angiográfica no tiene ningún efecto sobre la función de las patas en los cerdos, según lo evaluado por las observaciones veterinarias diarias.
  2. Cierre la herida con suturas continuas y aplique recubrimiento antiséptico.
  3. Terminar la anestesia mediante la retirada de isoflurano.
  4. Vigilar de cerca a los animales en el período de recuperación e inspeccionarlos cada 12 horas hasta el día 3 posterior a la operación, luego cada 24 horas hasta el final del estudio. Se debe prestar especial atención al comportamiento de comer y beber, letargo, signos de infección, condición dolorosa, cambio de peso, movilidad y estado de salud general. Tras el procedimiento, los animales fueron transportados con una furgoneta en pequeños grupos en jaulas para evitar tensiones innecesarias en el período postoperatorio temprano.

5. CMRI post-MI y su evaluación

  1. anestesia
    1. Utilice el protocolo anestésico descrito en las secciones 1.2.1-1.2.4.
  2. CMRI
    1. Administrar un bolo intravenoso de agente de contraste, 0,2 mmol/kg de gadobutrol a una velocidad de 4 ml/seg, utilizando un inyector manual.
    2. Tome imágenes de mejora retrasadas mediante una secuencia de eco de degradado preparada para la recuperación de inversión. Obtenga imágenes de eje corto y eje largo de 10 a 15 minutos después de la administración del agente de contraste.
    3. evaluación
      1. Realice la evaluación utilizando el software de análisis MASS 7.6 de forma cegada.
      2. Evalúe el grosor de la pared segmentada diastólica final en imágenes cine de eje corto.
      3. Mida la transmuralidad de la cicatriz en imágenes de mejora retrasada de eje corto.
      4. Cuantificar la necrosis miocárdica con planimetría manual en las imágenes de mejora del contraste retardado delineando el miocardio con intensidad de señal 5 SDs por encima de la señal media obtenida en el miocardio remoto y no infarto.

6. Estadísticas

  1. Mostrar datos continuos como media ± error estándar.
  2. Evalúe la diferencia utilizando medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga y prueba t emparejada en cerdos Landrace. Las puntuaciones de BARI se compararon con las tasas de t-test y mortalidad sin apaired con la prueba de chi-cuadrado entre las dos razas.
  3. Utilice GraphPad Prism para la evaluación de datos. Se afirmó que las diferencias eran estadísticamente significativas si p<0.05.

Results

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mortalidad

De las 13 minipigs de Gotinga sometidas a infarto de miocardio, dos animales murieron (15,4% de mortalidad), uno durante el período isquémico debido a la VT irreversible y otro debido a la asistolia en la reperfusión. En las minipigs de Gotinga, un animal fue reanimado con éxito durante la isquemia cardíaca. La tasa de mortalidad fue del 0% en cerdos landrace, diez de cada diez animales sobrevivieron, dos de ellos requirieron reanimación debido a la FV en el período isquémico. La mortalidad no difirió significativamente entre las dos razas.

Los tamaños de cicatriz miocárdica eran comparables entre las dos razas

Para medir el alcance de la cicatriz cardíaca como consecuencia de la MI, se realizó CMRI. El tamaño de las cicatrices y las puntuaciones bari fueron comparables entre las dos razas medidas en el segundo mes de seguimiento en cerdos Landrace, y en el 3er y 6º mes en Göttingen minipigs (Figura 2E,F). No se observaron diferencias cuando el tamaño de las cicatrices estaba relacionado con las puntuaciones BARI en cerdos Landrace a los 2 meses (0,55 ± 0,1) y en las minipigs de Gotinga a 3 meses y 6 meses respectivamente (0,75 ± 0,12 y 0,57 ± 0,08). Las cicatrices fueron localizadas en los segmentos anterior, anteroseptal, septal, anteroapical y apical del corazón en ambas razas. La pared lateral sólo se vio afectada en las minipigs de Gotinga. El infarto ventricular derecho fue insignificante, afectó sólo a un animal de cada once minipigs Göttingen supervivientes y a uno de cada diez cerdos Landrace (2,11 ± 2,11 frente a 0,97 ± 0,97).

El aumento de la masa ventricular izquierda fue más pronunciado en los cerdos landrace durante el seguimiento

La tasa de crecimiento cardíaco se midió mediante CMRI. La masa LVED en las minipigs de Gotinga aumentó sólo moderadamente (8%) a 6 meses(Figura 3A). Por el contrario, en los cerdos Landrace, la masa LVED aumentó casi un 100% a los 2 meses(Figura 3B).

La fracción de eyección ventricular izquierda disminuyó sólo en las minipigs de Gotinga

LVEF, como el parámetro más utilizado de la función sistólica ventricular izquierda, fue medido por CMRI. El MI dio lugar a una disminución significativa del LVEF en las minipigs a los 3 meses y 6 meses(Figura 4A). En los cerdos Landrace, el LVEF no cambió después de 2 meses(Figura 4B).

El LVESV postinfarto y el LVEDV aumentaron significativamente en ambas razas(Tabla 1). El LVESV aumentó un 69% y un 80% en las minipigs de Gotinga después de 3 y 6 meses, respectivamente, y un 80% en los cerdos landrace después de 2 meses. LVEDV mostró un aumento del 28% después de 3 meses y un aumento del 42% después de 6 meses en las minipigs de Gotinga y un aumento del 82% en los cerdos Landrace después de 2 meses. Lvsv de cerdos Landrace aumentó en un 85% en 2 meses y LVSV de Göttingen minipigs no aumentó significativamente incluso a los 6 meses.

El volumen atrial indexado a la superficie corporal aumentó sólo en las minipigs de Gotinga, pero ambas razas desarrollaron edema pulmonar después del infarto de miocardio

Con el fin de examinar más a fondo los signos de HF, realizamos la medición del volumen auricular izquierdo indexado a superficie corporal (LAVi). LAVi aumentó un 34% en las minipigs de Gotinga después de 6 meses(Figura 5A)y no cambió significativamente en los cerdos Landrace después de 2 meses(Figura 5B). Las imágenes representativas muestran el trazado de la aria izquierda (Figura 5C-D). Además, cmri evaluó la presencia o ausencia de edema pulmonar en las imágenes del localizador (Figura 5E). Se observó edema pulmonar en ambas razas como resultado de la descompensación cardíaca. Diez de cada once minipigs de Gotinga y nueve de cada diez cerdos landrace mostraron signos evidentes de edema pulmonar.

El aumento del peso corporal fue más pronunciado en los cerdos Landrace durante el seguimiento

En Göttingen minipigs el aumento de peso corporal fue de sólo 8% después de 3 meses y 30% después de 6 meses(Figura 6A),mientras que el aumento del peso cardíaco fue acompañado por un aumento de casi 100% en el peso corporal en cerdos Landrace a los 2 meses (Figura 6B).

Las tendencias en los parámetros funcionales cardíacos difieren entre las minipigs de Gotinga y los cerdos Landrace

La oclusión de las arterias coronarias condujo a una disminución casi significativa de la presión arterial media (MAP) en las minipigs de Gotinga (57,9 ± 3,98 mmHg frente a. 49,89 ± 1,24 mmHg) y disminuyó significativamente en cerdos Landrace (65,4 ± 5,97 mmHg frente a 45,47 ± 4,79* mmHg) en la fase de reperfusión temprana en comparación con los valores basales (preinfarto).

Ci es un indicador fiable del rendimiento cardíaco, que relaciona el CO ventricular izquierdo con BSA. En las minipigs de Gotinga, el CI no cambió en los puntos de tiempo medidos(Figura 7A),mientras que en los cerdos Landrace se detectó una tendencia a aumentar en el índice cardíaco(Figura 7B).

Hr de Göttingen minipigs aumentó significativamente a 3 (20%) y 6 meses (22%) después de MI en comparación con los valores de línea base (Tabla 2).

Por el contrario, el RRHH de los cerdos Landrace no cambió significativamente durante el período de seguimiento. En Göttingen minipigs CO mostró un aumento significativo del 32% sólo a los 6 meses de seguimiento, mientras que el CO se incrementó en un 76% en los cerdos Landrace después de 2 meses debido a un aumento significativo de la LVSV (Cuadro 2). BSA aumentó significativamente en ambas razas en los puntos de tiempo medidos (Tabla 2). BSA aumentó un 4% y un 19% en las minipigs de Gotinga después de 3 y 6 meses, respectivamente, y un 54% en los cerdos landrace después de 2 meses.

Se observó un aumento de los parámetros morfofuncionales ventriculares adecuados tanto en las minipigs de Gotinga como en los cerdos Landrace

Mi afectó no sólo a la función ventricular izquierda, sino que también resultó en un aumento significativo de RVEF en ambas razas(Figura 8)medida por CMRI, a pesar del insignificante tamaño de la cicatriz ventricular derecha. La masa RVED aumentó sólo en cerdos landrace(Tabla 3).

RVESV no cambió durante el seguimiento en ninguna de las razas. El RVEDV aumentó significativamente un 37% sólo en cerdos Landrace(Tabla 3). Mientras que el RVSV en Göttingen minipigs aumentó significativamente en un 23% sólo después de 6 meses, en los cerdos Landrace se observó un aumento significativo del 80% en el RVSV a los 2 meses.

figure-results-1
Figura 2. Estimación del miocardio en riesgo basada en la puntuación BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) (A-D). El valor total de la arteria relacionada con el infarto se divide por la suma de los 3 valores totales de cada arteria coronaria, la arteria coronaria derecha (RCA), la arteria coronaria circunflexada izquierda (LCX) y la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD). Tamaños de cicatrices ventriculares izquierdas en minipigs de Gotinga y cerdos Landrace medidos por resonancia magnética cardíaca (E). El tamaño de la cicatriz se muestra como una proporción de masa de infarto a la masa del ventrículo izquierdo al final de la diastola (LVED). Puntuaciones BARI en minipigs de Gotinga y cerdos Landrace medidos antes de la oclusión coronaria (F). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

figure-results-2
Figura 3. Masa ventricular izquierda (LVED) (g) de minipigs de gotinga (A) y cerdos landrace (B) medidos por imágenes de resonancia magnética cardíaca. *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

figure-results-3
Figura 4. Fracción de eyección ventricular izquierda (LV) (%) de minipigs de Gotinga (A) y cerdos Landrace (B) medidos por imágenes de resonancia magnética cardíaca. *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Parámetro medidoMinipigs de GotingaCerdos landrace
referencia3 meses6 mesesreferencia2 meses
LVESV [ml]25.77 ± 1.7343.65 ± 4.53*46.28 ± 4.35*54.59 ± 2.0098.26 ± 8.60*
LVEDV [ml]55.49 ± 3.1471.08 ± 5.25*78.81 ± 5.46*93,99 ± 3,85171.20 ± 11.50*
LVSV [ml]29.71 ± 1.6527.44 ± 1.9732.52 ± 2.3739.40 ± 3.0572.94 ± 3.99*

Tabla 1. Volumen ventricular izquierdo -sistólico final (LVESV), volumen ventricular ventricular izquierdo (LVEDV) y volumen de trazo ventricular izquierdo (LVSV) en los puntos de tiempo medidos en cerdos Landrace y minipigs de Gotinga. *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace).

figure-results-4
Figura 5. Volumen auricular izquierdo indexado a superficie corporal (LAVi) en mL/m2 en minipigs de Gotinga (A) y cerdos Landrace (B) medidos por imágenes de resonancia magnética cardíaca. Imágenes representativas de volúmenes atriales izquierdos, se hicieron rastreos en las imágenes de cine de dos (C) y cuatro cámaras (D). Las flechas blancas muestran la presencia de edema pulmonar en la imagen representativa del localizador (E). *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (prueba t emparejada en minipigs de Gotinga y cerdos Landrace). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 6. Peso corporal (kg) de minipigs de Gotinga (A) y cerdos Landrace (B). *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 7. Índices cardíacos ventriculares izquierdos (LV) (L/min/m2)de los minipigs de Gotinga (A) y los cerdos Landrace (B). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Parámetro medidoMinipigs de GotingaCerdos landrace
referencia3 meses6 mesesreferencia2 meses
HR [1/min]79.64 ± 4.0395.55 ± 5.34*97.00 ± 4.46*93.44 ± 2.7388.00 ± 2,52
CO [L/min]2.37 ± 0.162.58 ± 0.203.12 ± 0.24*3,65 ± 0,256.41 ± 0.39*
BSA [m2]0.70 ± 0.010.73 ± 0.01*0.83 ± 0.03*0.70 ± 0.011.08 ± 0.03*

Tabla 2. Frecuencia cardíaca (HR), salida cardíaca (CO) y superficie corporal (BSA) de minipigs de Gotinga y cerdos Landrace. *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace).

figure-results-7
Figura 8. Fracciones de eyección ventricular derecha (RV) (%) de minipigs de Gotinga (A) y cerdos Landrace (B). *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Parámetro medidoMinipigs de GotingaCerdos landrace
referencia3 meses6 mesesreferencia2 meses
Masa RVED [g]8,64 ± 0,688.98 ± 0.767.94 ± 0.7716.49 ± 0.9023.61 ± 1.40*
RVESV [ml]18.27 ± 1.4716.91 ± 1.8014.57 ± 1.0243.59 ± 3.6842.65 ± 2.37
RVEDV [ml]44.16 ± 2.6142.14 ± 2.8346.27 ± 3.4583.03 ± 3.42113.72 ± 5.12*
RVSV [ml]25.82 ± 1.7225.25 ± 1.6731.71 ± 2.99*39.44 ± 3.5271.06 ± 3.38*

Tabla 3. Masa ventricular derecha de diastólica final (RVED), volumen ventricular derecho (RVESV), volumen ventricular derecho de diastólico final (RVEDV) y volumen de carrera ventricular derecha (RVSV) en minipigs de Gotinga y cerdos Landrace. *p<0.05 frente a la línea base correspondiente (medidas repetidas unidireccionales ANOVA seguidas de la prueba LSD de Fisher en minipigs de Gotinga; prueba en T emparejada en cerdos Landrace).

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Aquí describimos un protocolo detallado que destaca los pasos críticos de una técnica de inducción de MI aguda y la evaluación del HF post-MI en un modelo de pecho cerrado de minipigs Göttingen adultos. También describimos el método de administración de drogas intracoronarias, puntuación BARI, y reportamos cambios morfo-funcionales cardíacos ventriculares izquierdos y a la derecha en un modelo traslacional post-MI HF. Esta es la primera caracterización del HF post-MI en minipigs de Gotinga en comparación con los cerdos Landrace, mostrando que el modelo de minipig Göttingen refleja parámetros posteriores al FOMIN comparables a los humanos. Llegamos a la conclusión de que el modelo Göttingen minipig es superior al cerdo Landrace para dar seguimiento al desarrollo del HF post-MI. Los modelos porcinos clínicamente relevantes del HF post-MI son requisitos previos para los estudios finales de prueba de concepto antes de entrar en ensayos clínicos en la mayoría de los proyectos de desarrollo de fármacos cardiovasculares y dispositivos médicos6,7,12. De hecho, los modelos de cerdo se asemejan a los humanos en anatomía, fisiología y propiedades bioquímicas, en particular en el campo de la investigación de mi, ya que desarrollan infartos trans-murales debido a la falta de perfusión colateral14. Por lo tanto, los modelos porcinos pueden servir como modelos para el análisis de terapias cardioprotectoras y sus mecanismos24,25,26,27,28,29.

Aquí hemos encontrado que a pesar de los mismos tamaños de cicatriz, tasas de mortalidad, y puntuaciones BARI en las dos razas, la disfunción ventricular izquierda caracterizada por la disminución de la LVEF se observó sólo en las minipigs de Gotinga. Aquí observamos una mortalidad aguda del 15,4% en las minipigs de Gotinga y sin mortalidad en el período de seguimiento, esta última es comparable a la de los estudios clínicos. De hecho, un metanálisis a nivel de paciente de 10 ensayos clínicos aleatorizados encontró que el Kaplan-Meier estimó que la tasa de mortalidad por todas las causas a 1 año era tan baja como el 2,2% después del infarto de miocardio30. Los tamaños de cicatriz reportados aquí son comparables a los de los ensayos clínicos. En los ensayos clínicos realizados por Lonborg et al y Stone et al en pacientes que sobreviven al infarto de miocardio de elevación ST, los tamaños medios de cicatriz, medidos como % de masa miocárdica ventricular izquierda fueron del 9,5% y del 17,9%, respectivamente30,31. Además, el tamaño de las cicatrices del presente estudio coincide con los notificados en publicaciones anteriores en las minipigs de Gotinga (12-25 %)32,33,34,35,36,37 y en cerdos Landrace (14-18%)38,39,40. El presente hallazgo sobre el LVEF basal en porcinos de Landrace es según datos reportados por otros en grandes porcinos13,41,42. Estos valores en cerdos grandes son más pequeños en comparación con los rangos de referencia LVEF humanos saludables (58-61 %)43 y valores basales (preinfarto) en minipigs de Gotinga (55-73%)33,44,45. No obstante, vale la pena señalar que sólo los datos posteriores al infarto o los cambios delta del LVEF se notifican en la mayoría de las publicaciones46,47,48,49,50. De acuerdo con los resultados actuales, estudios previos de HF post-MI inducidos por oclusión de LAD de 45 a 90 minutos seguidos de reperfusión o por oclusión permanente de LAD no han demostrado ninguna reducción o reducción modesta de LVEF en Landrace o Yorkshire porcina después de 4-6 semanas de seguimiento en comparación con la línea de base (pre-infarto) LVEF51,52,53. Sin embargo, Schuleri et al. compararon los parámetros morfofuncionales entre las minipigs de Gotinga y los cerdos de Yorkshire y encontraron que ambas razas mostraron una disminución de LVEF 8 semanas después de la inducción de MI por 120 a 150 min LAD oclusión-reperfusión; sin embargo, los valores basales de LVEF en los cerdos de Yorkshire no fueron reportados54. En otros experimentos en cerdos dalland landrace hembras después de mi remodelación adversa fue inducido por oclusión lad 90 min, sin embargo, LVEF no se informó después de 4 semanas de seguimiento55. A diferencia de nuestros hallazgos, en un estudio de de Jong et al., lvef disminuyó notablemente en cerdos landrace sometidos a oclusión latiza de pecho abierto y seguido de un seguimiento de 12 semanas56. Esta diferencia puede atribuirse a un período isquémico sustancialmente más largo (150 min), que dio lugar a un mayor tamaño del infarto (23,4 ± 2,1% de LV). En otros lugares, la oclusión de pecho cerrado de 120 minutos de arteria coronaria circunflexada izquierda (LCX) en cerdos landrace alemanes condujo a una reducción significativa del LVEF después de ocho semanas de reperfusión, lo que sugiere que la diferente ubicación de la MI también puede afectar la función ventricular izquierda global57. Nuestros hallazgos actuales son consistentes con otros que muestran una reducción significativa del LVEF en el HF post-MI en las minipigs de Gotinga después del seguimiento a largo plazo33,44,45.

La reducción del LVEF en las minipigs de Gotinga después de la MI es consistente con los datos clínicos que muestran disfunción cardíaca como consecuencia de la remodelación ventricular en pacientes después de AMI58. En conclusión, las minipigs de Gotinga imitan mejor las condiciones humanas, ya que el LVEF previo al infarto, el tamaño de la cicatriz, el LVEF postinfarto y la mortalidad son todos comparables a estos parámetros que se encuentran en los seres humanos.

Aquí observamos un aumento del 8% en la masa LVED después de seis meses en minipigs de Gotinga y un notablemente mayor (97%) aumento de las masas LVED en cerdos Landrace después de dos meses. Datos similares fueron reportados por Schuleri et al. en cerdos de Yorkshire, donde se observó un aumento del 40% en el peso cardíaco después de dos meses. Por el contrario, en otros experimentos de HF post-MI de pecho cerrado en Göttingen no se observaron cambios significativos en las masas ventriculares izquierdas33,44. Por lo tanto, las diferencias entre las dos razas con respecto al LVEF pueden atribuirse a una tasa de crecimiento cardíaco intensivo en cerdos Landrace y, por lo tanto, a una remodelación cardíaca alterada.

En entornos clínicos, además del LVEF, el volumen ventricular izquierdo proporciona una valiosa visión del pronóstico a largo plazo y la tasa de mortalidad en pacientes post-MI59. El LVESV es el principal determinante de la mortalidad temprana y tardía en pacientes después de la AMI60,61. Aquí hemos demostrado que el volumen ventricular evaluado por CMRI aumentó significativamente en ambas razas. La remodelación post-MI indujo un aumento más pronunciado del LVESV que en el LVEDV en las minipigs de Gotinga, mientras que tanto el LVESV como el LVEDV se incrementaron en una tasa similar en los cerdos Landrace. En consecuencia, la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) se redujo significativamente a los 3 y 6 meses sólo en las minipigs de Gotinga, pero no en los cerdos landrace después de 2 meses. Estos resultados deben interpretarse con precaución en los cerdos Landrace, donde el aumento del LVESV, el LVEDV y el LVSV (calculado como la diferencia entre el LVESV y el LVEDV) son más probables relacionados con un aumento intensivo de la masa cardíaca. El aumento del LVESV y el LVEDV son coherentes con los datos clínicos de pacientes con HF62,63,64post-MI. Además, la remodelación ventricular izquierda adversa se definió como un aumento del 15% o más en el LVEDV en los estudios clínicos65,66 y encontramos aquí un aumento del 28% después de 3 meses y un aumento del 42% después de 6 meses en LVEDV en las minipigs de Gotinga que muestran una remodelación adversa clínicamente relevante. Además, aquí hemos demostrado que la LAVi aumentó sólo en minipigs de Gotinga, pero no en cerdos Landrace. El aumento del volumen auricular izquierdo es una alteración estructural clave adicional en el contexto de la HF y es un predictor independiente de la muerte y la hospitalización del FS en pacientes que sobreviven al MI67.

La función ventricular derecha rara vez se estudia en modelos HF post-MI. Aquí hemos encontrado que la fracción de eyección ventricular derecha aumentó en ambas razas. Aunque la RV prácticamente no estaba involucrada en la necrosis miocárdica, RVEF aumentó significativamente en ambas razas indicando sobrecarga de volumen de RV y por lo tanto disfunción ventricular izquierda. Del mismo modo, un estudio clínico que inscribió a 2008 pacientes con HF sistólica crónica mostró que 733 pacientes (37%) pertenecía a la categoría normal de función ventricular derecha con RVEF≥40%68.

En conclusión, hemos demostrado aquí que el modelo adulto Göttingen minipig con seguimiento a largo plazo imita los parámetros funcionales y morfológicos del HF post-MI comparables a los humanos. Nuestros datos actuales también muestran que los cerdos Landrace no son aptos para la evaluación del HF post-MI principalmente debido a las consecuencias del rápido aumento del peso corporal y cardíaco que no permite el seguimiento a largo plazo e interfiere con la patología post-MI HF. Los cerdos landrace podrían ser adecuados para evaluar las consecuencias del infarto agudo de miocardio. La caracterización integral actual de los modelos de infarto de pecho cerrado en las minipigs Landrace y Göttingen será útil para elegir los modelos animales grandes óptimos para estudiar el HF post-MI y desarrollar terapias novedosas contra esta patología.

Limitaciones

El experimento actual se realizó sólo en cerdos hembra, por lo tanto, el efecto potencial de los diferentes sexos en el HF post-MI sigue siendo desconocido en estos modelos69. Cmri evaluó los signos de HF, de acuerdo con las recomendaciones de una directriz reciente sobre la pertinencia del rigor y la reproducibilidad en los estudios preclínicos sobre cardioprotección12. Sin embargo, el uso de una angulación más específica de los planos de imágenes cmri y una secuencia más específica puede resultar en una mejor estimación de los volúmenes auriculares izquierdos y el edema pulmonar. Aunque no hemos medido biomarcadores y signos histológicos de HF post-MI en este estudio, estos modelos son adecuados para el análisis de cualquier biomarcador desde la disponibilidad de muestras de plasma y tejidos. Debido a la diferente susceptibilidad de las 2 razas a la lesión por isquemia/reperfusión, aquí se seleccionaron diferentes duraciones de oclusión coronaria que aunque pueden limitar la comparación de los 2 modelos, sin embargo, con este enfoque logramos un tamaño infarto similar. El tiempo de seguimiento en las 2 razas fue diferente, ya que en los cerdos Landrace sólo 2 meses de tiempo de seguimiento se puede lograr debido a razones técnicas, es decir, rápido aumento en el peso corporal que muestra una limitación importante del modelo Landrace. Otra limitación es la falta de diferentes factores de riesgo y comorbilidades y, por lo tanto, los modelos animales grandes actuales no imitan completamente la situación clínica en términos de la presencia de múltiples factores de riesgo, incluyendo co-morbilidades y sus medicamentos. Sin embargo, actualmente, no existen modelos animales grandes establecidos con múltiples comorbilidades para uso rutinario. Estos grandes modelos animales no pueden ser impulsados para el análisis de la mortalidad debido a razones éticas animales y el alto costo de estos estudios.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PF es el fundador y CEO de Pharmahungary Group, un grupo de empresas de I+D

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio fue financiado por Quark Pharmaceuticals Inc, donde S.A. y E.F. son empleados. Este estudio también fue apoyado por la Oficina Nacional de Investigación, Desarrollo e Innovación de Hungría (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 Programa Nacional del Corazón), y por el Programa de Excelencia Institucional de Educación Superior del Ministerio de Capacidades Humanas en Hungría, en el marco del programa temático de Desarrollo Terapéutico de la Universidad semmelweis. GB.B. fue apoyado por EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 y Gedeon Richter Plc. Z.G. recibió el apoyo de las Becas de Investigación János Bolyai de la Academia Húngara de Ciencias y del Nuevo Programa de Excelencia Nacional ÚNKP-19-4 del Ministerio de Capacidades Humanas.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Servicios de Dieta Especial comida de cerdo  SDS, Witham, Inglaterra, distribuidor húngaro: Akronom Kft.
Dieta de mantenimiento de minicerdos nº 9023, Altromin
cerda preñada chowBonafarm-Bá bolna Takarmá ny Plc
clorhidrato de ketaminaRichter Pharma AG
xilacinaMedicus Partner
atropinaEgis
tubo endotraqueal  Portex
isofluranoAbbot
Drä ger Julian
18 G agujaAnhul Kangda Medical Products Co., Ltd.
Glucosa al 5% en solución de RingerB, Braun
besilato de atracurio,
Siemens Healthineers Medical GmbH
ácido acetilsalicílicoBayer
, clopidogrel,Zentiva
, meloxicam (meloxidil)Ceva
antibiótico coctail (tardomyocel) comp III.Norbrook
B Braun Melsungen AG
sulfato de magnesioWö rwag Pharma GmbH
povidona-yodoElectrodos
Leonhard Lang GmbH
6F-ACT introductorSt Jude Medical
heparinaTEVA
sensor de presión arterial y sistema de monitorizaciónGE Healthcare
guía PT2MS Boston Scientific
5F catéter guíaMedtronic Launcher,
, arco CSiemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix)Catéter balón Guerbet
Boston Scientific, EMERGE, 2,5 mm x 12 mm
dispositivo calefactor3M
sonda rectalVatner Kft
oxímetro de pulsoComen epinefrina médica
Richter Gedeon Rt.
lidocaínaMicrocatéter EGIS
Caravel ASAHI
GEMarquette Responder 1100
bomba de perfusión para el sistema
Friedrich Huber aeronova GmbH&
gadobutrolBayer
MASS 7.6 software de análisisMedis Medical Imaging Software, Leiden
Máquina anestésica , máquina de resonancia magnética cardíaca GSK, , , cánula de vena auricular de ECG Egis fluoroscopio 5F Desfibrilador Recubrimiento antiséptico TSECo

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