Summary
Das vorliegende Protokoll beschreibt die Optimierung experimenteller Parameter bei der Verwendung der transösophagealen Vorhofstimulation zur Beurteilung der Anfälligkeit für Vorhofflimmern bei Mäusen.
Abstract
Mausmodelle genetischer und erworbener Risikofaktoren für Vorhofflimmern (AF) haben sich bei der Untersuchung der molekularen Determinanten von Vorhofflimmern als wertvoll erwiesen. Die programmierte elektrische Stimulation kann mittels transösophagealer Vorhofstimulation als Überlebensverfahren durchgeführt werden und ermöglicht so Serientests am selben Tier. Es gibt jedoch zahlreiche Pacing-Protokolle, was die Reproduzierbarkeit erschwert. Das vorliegende Protokoll zielt darauf ab, eine standardisierte Strategie zur Entwicklung modellspezifischer experimenteller Parameter bereitzustellen, um die Reproduzierbarkeit zwischen Studien zu verbessern. Vorstudien werden durchgeführt, um die experimentellen Methoden für das spezifische untersuchte Modell zu optimieren, einschließlich Alter zum Zeitpunkt der Studie, Geschlecht und Parameter des Schrittmacherprotokolls (z. B. Art der Stimulierung und Definition der AF-Empfindlichkeit). Wichtig ist, dass darauf geachtet wird, hohe Reizenergien zu vermeiden, da dies zu einer Stimulation des Ganglionplexi mit versehentlicher parasympathischer Aktivierung führen kann, die sich durch einen übertrioventrikulären (AV) Block während der Stimulation manifestiert und oft mit künstlicher AF-Induktion einhergeht. Tiere, die diese Komplikation aufweisen, müssen von der Analyse ausgeschlossen werden.
Introduction
Vorhofflimmern (AF) stellt einen letzten gemeinsamen Weg für mehrere erworbene und genetische Risikofaktoren dar. Für Studien, die die pathophysiologischen Mechanismen des AF-Substrats untersuchen, sind Mausmodelle vorteilhaft, da sie leicht genetisch manipulierbar sind und im Allgemeinen die beim Menschen beobachtete AF-Suszeptibilität für verschiedene klinische Phänotypenreproduzieren 1,2,3. Mäuse entwickeln jedoch selten spontane AF4, was die Verwendung provokativer atrialer Pacing-Studien erforderlich macht.
Die programmierte elektrische Stimulation (PES) kann durchgeführt werden, um die murine Vorhofelektrophysiologie und die Empfindlichkeit gegenüber Vorhofflimmern entweder intrakardial5 oder transösophageal6 zu beurteilen. Während der transösophageale Ansatz als Überlebensverfahren besonders vorteilhaft ist, wird seine Anwendung durch die zahlreichen veröffentlichten experimentellen Protokolle 7,8 und Variabilitätsquellen, die die Reproduzierbarkeit behindern können, erschwert9. Darüber hinaus machen begrenzte berichtete Protokollvergleiche die Auswahl eines geeigneten Pacing-Protokolls schwierig.
Das aktuelle Protokoll zielt darauf ab, mit einer systematischen Strategie modellspezifische transösophageale PES-Methoden zur Beurteilung der Empfindlichkeit von murinem Vorhofflimmern zu entwickeln, um die Reproduzierbarkeit zu erhöhen. Wichtig ist, dass erste Pilotstudien durchgeführt werden, um das Pacing-Protokoll zu optimieren, indem Alter, Geschlecht und Pacing-Modus-Variabilität berücksichtigt werden, wobei das Pacing darauf ausgelegt ist, eine versehentliche parasympathische Stimulation zu minimieren, die die Ergebnisse verfälschen kann9.
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Protocol
Dieses Verfahren wurde vom Vanderbilt Institutional Animal Care and Use Committee genehmigt und steht im Einklang mit dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren. Das Protokoll wurde sowohl unter Verwendung von genetischen9 als auchmit 10 (z. B. Bluthochdruck) Mausmodellen der AF-Empfindlichkeit entwickelt. Der Bediener war blind für den Phänotyp der untersuchten Maus.
1. Tierauswahl
- Für genetische Modelle unterziehen Sie Mäuse einer zweiwöchentlichen (d. h. alle zwei Wochen) atrialen Pacing, wie unten beschrieben (siehe Schritt 6.), um die optimale Periode der AF-Anfälligkeit zu bestimmen.
- Beginnen Sie mit dem zweiwöchentlichen Tempo im Alter von 8 Wochen. Verwenden Sie Wildtyp-Wurfgeschwister als Kontrollen, um die Variabilität zu reduzieren. Untersuchen Sie beide Geschlechter, da man möglicherweise keinen AF-Phänotyp9 entwickelt.
- Führen Sie für erworbene Modelle ein Pacing durch, nachdem Mäuse die körperliche Reife erreicht haben (~ 12 Wochen alt)10. Wie oben erwähnt, studieren Sie beide Geschlechter.
- Führen Sie während dieser Vorstudien sowohl Burst Pacing8 (unter Verwendung einer festen Schrittzykluslänge [CL]) als auch Dekrement-Pacing7 (mit einer progressiv kürzeren Pacing-CL) durch, um den optimalen Pacing-Modus zu bestimmen. Trennen Sie jeden Vorgang um mindestens 24 Stunden.
HINWEIS: Wenn eine zunehmende Anzahl von Mäusen untersucht wird, überprüfen Sie die gesammelten Daten, um das optimale Alter, Geschlecht und den optimalen Schrittmachermodus zu bestimmen, der Vorhofflimmern bei AF-anfälligen Mäusen, aber nicht bei Kontrollen fördert.- Analysieren Sie die Daten unter Verwendung mehrerer Definitionen der AF-Suszeptibilität (z. B. Anzahl der AF-Episoden8, Gesamtdauer des Vorhofflimmerns 9, AF-Inzidenz4 und anhaltende AF-Inzidenz, üblicherweise definiert als 10 s 11 oder 15 s 12 und sogar bis zu 5 min13,14), da einige Modelle einen AF-Phänotyp für eine, aber nicht für alle Definitionen anzeigen können 9.
HINWEIS:Die Definition einer AF-Episode und die AF-Empfindlichkeit unterscheiden sich zwischen den veröffentlichten Studien 4,7. AF-Episoden8 werden üblicherweise als schnelle Vorhofaktivität mit einer unregelmäßig unregelmäßigen ventrikulären Reaktion definiert, die für mindestens 1s auftritt (Abbildung 1). Zusätzlich zu AF kann die Vorhofstimulation auch Vorhofflattern mit regelmäßiger oder unregelmäßiger ventrikulärer Reaktion induzieren.
- Analysieren Sie die Daten unter Verwendung mehrerer Definitionen der AF-Suszeptibilität (z. B. Anzahl der AF-Episoden8, Gesamtdauer des Vorhofflimmerns 9, AF-Inzidenz4 und anhaltende AF-Inzidenz, üblicherweise definiert als 10 s 11 oder 15 s 12 und sogar bis zu 5 min13,14), da einige Modelle einen AF-Phänotyp für eine, aber nicht für alle Definitionen anzeigen können 9.
- Verwenden Sie die optimierten modellspezifischen Parameter und die Definition der AF-Suszeptibilität für nachfolgende Studien an weiteren Mäusen.
2. Tierische Zubereitung
- Betäuben Sie die Maus in einer Induktionskammer mit 3% Isofluran (siehe Materialtabelle) in 1 l/min 100% Sauerstoff.
HINWEIS: Isofluran ist schädlich. Es kann die Haut oder das Auge reizen und Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen verursachen, neben anderen Toxizitäten des zentralen Nervensystems. Verwendung in einem gut belüfteten Bereich mit einem geeigneten Spülverfahren (z. B. Aktivkohlekanister). - Nach dem Verlust des Pedalreflexes legen Sie die Maus in Rückenlage auf ein Heizkissen, das die Körpertemperatur auf etwa 37 °C hält, wobei die Hinterbeine an die Pad-Oberfläche geklebt sind.
- Tragen Sie eine schmierende Augensalbe auf die Augen auf, um ein Austrocknen zu verhindern.
- Legen Sie eine Anästhesiemaske sicher über die Nase der Maus. Beginnen Sie mit der Aufrechterhaltung der Anästhesie mit 1% Isofluran in 1 l / min 100% Sauerstoff. Stellen Sie sicher, dass die Nasenlöcher frei von Obstruktion sind, da Mäuse obligatorische Nasenatmer sind.
- Sie erhalten ein Oberflächenelektrokardiogramm (EKG, Ableitung I) durch subkutane Platzierung von 27 G EKG-Nadelelektroden (siehe Materialtabelle), die mit einem biologischen Verstärker und einer Datenerfassungshardware verbunden sind, in die Vordergliedmaßen. Erdung des Signals, indem Sie eine Nadelelektrode in die linke Hinterbein stecken.
3. Katheterplatzierung
- Entfernen Sie kurz die Isofluranmaske von der Maus.
- Führen Sie einen 2-F-Oktoktopolelektrodenkatheter (Elektrodenbreite und -abstand = 0,5 mm), der mit einem Stimulator und Stimulusisolator (siehe Materialtabelle) verbunden ist, in die Speiseröhre ein (Abbildung 2).
- Führen Sie sie in eine Tiefe ein, die ungefähr dem Abstand vom Mund (mit gestrecktem Hals) bis knapp über dem Xiphoidknorpel entspricht.
- Positionieren Sie die Isofluranmaske über den Nasenlöchern der Maus.
- Beginnen Sie die Datenerfassung mit der kontinuierlichen Aufzeichnung der EKG-Ableitung I mittels Analysesoftware (siehe Materialtabelle).
- Stellen Sie den Stimulusisolatormodus auf bipolar ein. Verwenden Sie während der Stimulation das distalste Elektrodenpaar.
- Positionieren Sie den Katheter richtig in der Speiseröhre, um die Erfassung zu ermöglichen. Wenden Sie dazu einen 1,5 mA-Stimulus mit einer Pulsbreite von 2 ms bei einer CL an, die etwas kürzer als die Sinus-CL ist (z. B. verwenden Sie eine CL von 100 ms, wenn die Sinus-CL 120 ms beträgt). Positionieren Sie den Katheter vorsichtig, bis eine konsistente Vorhoferfassung erreicht ist.
4. Festlegung des Schwellenwerts
- Um die atriale diastolische Erfassungsschwelle (TH) zu bestimmen, initiieren Sie das Pacing bei 1,5 mA mit einer Pulsbreite von 2 ms an der CL, die für die Vorhoferfassung verwendet wird. Verringern Sie die Reizamplitude um 0,05 mA-Schritte bis zum Verlust der atrialen Erfassung, mit anschließender Erhöhung bis zur Erfassung.
HINWEIS: Die niedrigste Amplitude, bei der eine konsistente Vorhoferfassung erreicht wird, ist die atriale TH. Aufgrund der Besorgnis über die parasympathische Stimulation bei hohen Reizamplituden, die sich in einer übermäßigen AV-Blockierung während der Stimulation mit künstlicher AF-Induktion9 widerspiegelt, beträgt der maximal akzeptable TH 0,75 mA. Falls erforderlich, positionieren Sie den Katheter neu, um TH ≤0,75 mA zu erreichen. - Stellen Sie die Reizamplitude auf das Doppelte TH ein.
5. Bestimmung elektrophysiologischer Eigenschaften
- Messung elektrophysiologischer Parameter, einschließlich der Sinusknoten-Erholungszeit (SNRT), der Wenckebach-Zykluslänge (WCL) und der atrioventrikulären effektiven Refraktärperiode (AVERP) vor der schnellen Vorhofstimulation für die AF-Induktion15.
6. Anfälligkeit für atriale Arrhythmie
- Führen Sie das Pacing bei zweifachem TH mit einer Pulsbreite von 2 ms durch, wobei entweder Burst-Pacing an verschiedenen CLs oder abnehmendes Pacing verwendet wird, wie aus ersten Studien bestimmt (Schritte 1.1.-1.4.).
- Für die Burst-Geschwindigkeit bei einer anfänglichen CL von 50 ms für 15 s, wobei nachfolgende Züge bei CLs von 40 ms, 30 ms, 25 ms, 20 ms und 15 ms 8,10 auftreten. Pausieren Sie das Tempo nach jedem Zug für 30 s, um die Erholung zu ermöglichen, bevor Sie fortfahren. Wenn AF nach einem Schrittmacherzug auftritt, warten Sie 30 s nach der Beendigung, bevor Sie mit der nachfolgenden Taktung fortfahren.
- Um das Tempo zu verringern, beschleunigen Sie bei einer CL von 40 ms und verringern Sie die CL alle 2 s um 2 ms bis zum Abschluss bei 20 ms7. Führen Sie Tempozüge in dreifacherAusfertigung 16 oder fünffach17 durch, mit einer Pause von 30 s zur Erholung nach jedem Zug. Wie oben, wenn sich AF entwickelt, warten Sie 30 s nach der Kündigung, bevor Sie fortfahren.
HINWEIS: Wenn Sie Protokollparameter während vorläufiger Experimente (d. h. Schritte 1.1.-1.5.) optimieren, führen Sie ein abnehmendes Tempo mit fünf Zügen durch. Führen Sie eine Post-hoc-Analyse durch, um festzustellen, ob drei oder fünf Züge die größte Empfindlichkeit aufweisen. - Beenden Sie den Vorgang nach 30 s Sinusrhythmus nach dem letzten Schrittzug oder nach einer 10-minütigen Episode von AF, je nachdem, was zuerst eintritt.
7. Nach dem Verfahren
- Stoppen Sie die Datenerfassung.
- Entfernen Sie vorsichtig Katheter- und EKG-Elektroden.
- Stoppen Sie die Anästhesie.
- Setzen Sie die betäubte Maus in einen Käfig und beobachten Sie sie 10 Minuten lang, um die Genesung sicherzustellen.
- Speichern Sie die Datendatei. Warten Sie bei seriellen Tests mindestens 24 Stunden, bevor Sie den Schrittmachervorgang wiederholen.
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Representative Results
Transösophageale Vorhof-Pacing-Studien bewerten die elektrophysiologischen Eigenschaften der SA- und AV-Knoten durch Bestimmung der SNRT und AVERP sowie der AF-Suszeptibilität6 (Abbildung 1). Die EKG-Aufzeichnung ermöglicht Messungen der P-Wellendauer, des PR-Intervalls, der QRS-Dauer und der QT/QTc-Intervalle. Die kontinuierliche Aufzeichnung des EKGs während der schnellen Vorhofflimmer-Stimulation kann die folgenden Messungen der AF-Anfälligkeit liefern: die Anzahl der während der Studie induzierten Episoden, die kumulative und durchschnittliche Dauer der Episoden und die Anzahl der anhaltenden AF-Episoden. Episoden eines übermäßigen AV-Blocks während des Pacings können Perioden der Pacing-induzierten parasympathischen Stimulation zeigen (Abbildung 3), was bedeutet, dass der zugehörige AF ein Artefakt dieses Phänomens ist und nicht die Pathophysiologie des Modells selbst9.
Abbildung 1: Repräsentative Ergebnisse der Vorhofschrittbildung. Oberflächen-EKG-Aufnahmen, die (A) Sinusrhythmus und (B) Vorhofflimmern nach schneller Vorhofstimulation darstellen. Die Schrittfrequenz übersteigt Wenckebach CL, was zum Verlust der 1:1 AV-Knotenleitung während des Pacings führt. Das Basisartefakt hängt mit der Mausatmung zusammen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 2: Visuelle Darstellung des transösophagealen Katheters und seiner Nähe zum Ganglionplexi . (A) Ein Foto, das den 2-F-Oktapolarkatheter darstellt. (B) Darstellung der Nähe des Katheters zum hinteren linken Vorhofganglionplexi. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 3: Repräsentative Ergebnisse einer übermäßigen AV-Blockierung während der schnellen Vorhofschrittbildung. Oberflächen-EKG-Aufnahmen, die einen atrialen Rhythmus mit (A) und ohne (B) übermäßigen AV-Block zeigen, der während der Vorhof-Pacing auftreten kann, insbesondere während des Tempos mit höherer Reizintensität und bei kurzen CLs. Rote Pfeile kennzeichnen QRS-Komplexe. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
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Discussion
Die transösophageale Vorhofstimulation ermöglicht nicht nur serielle Studien am selben Tier, sondern ihre Dauer ist typischerweise kürzer als intrakardiale Studien (~ 20 min), wodurch der Einsatz von Anästhetika und ihre Auswirkungen auf elektrophysiologische Parameter minimiert werden.
Entscheidend ist, die Methoden zunächst für jedes einzelne Mausmodell zu optimieren. Das Altern erhöht die AF-Induzierbarkeit bei normalen Mäusen18,19, und individuelle genetische Modelle können die AF-Induzierbarkeit über einen begrenzten Zeitraum zeigen. Die Durchführung von Pilotstudien alle zwei Wochen kann ein Altersfenster bestimmen, in dem die AF-Phänotyp-Maus induzierbar ist, Kontrollmäuse jedoch nicht. Das Geschlecht kann ein entscheidender Faktor sein, da entweder eines oder beide Geschlechter einen induzierbaren AF9 aufweisen können. Darüber hinaus können bestimmte Mäuse eine AF-Empfindlichkeit als Reaktion auf nur eine Art von Schrittmachermodus zeigen, während andere eine AF-Empfindlichkeit gegenüber einem anderen Modus oder mehreren Modi aufweisen9.
Während der schnellen atrialen Stimulation können Mäuse eine übermäßige AV-Blockierung erfahren, die oft mit der AF-Induktion zusammenfällt. Dieses Phänomen wird durch eine versehentliche Stimulation des Ganglionplexi im hinteren linken Vorhof verursacht, was zu einer parasympathischen Aktivierung führt9. Ein signifikanter AV-Block ist definiert als ventrikuläre Bradykardie, die ≥10% eines einzelnen Schrittzuges dauert und am häufigsten beim Tempo mit hohen Reizintensitäten und bei CLs mit kurzem Tempo auftritt. Diese Art der Arrhythmie-Induktion erhöht die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Kontrollmäusen und verursacht eine größere Arrhythmievariabilität innerhalb einer experimentellen Gruppe. Aufgrund dieser kontaminierenden Merkmale müssen Tiere, bei denen unter diesen Bedingungen Vorhofflimmern erleidet, von der Analyse ausgeschlossen werden.
Sollte während des Tempos trotz TH ≤0,75 mA eine tiefgreifende AV-Blockierung auftreten, ist es sinnvoll, die Pacing-Amplitude auf das 1,5-fache TH7 zu reduzieren. Wenn bei Vorversuchen kein AF-Phänotyp beobachtet wird, ist es außerdem denkbar, einen erneuten Versuch mit 10 ms als niedrigstem Pacing CL16 zu unternehmen. Wenn im Alter von 12 Wochen für ein erworbenes Modell kein AF-Phänotyp beobachtet wird, sollten zweiwöchentliche Vorstudien in Betracht gezogen werden, um die Auswirkungen einer zunehmenden Phänotypreife zu untersuchen20.
Eine Einschränkung dieses Ansatzes ist die Verwendung von Isofluran-Anästhesie. Es ist bekannt, dass Isofluran die autonome Funktion unterdrückt21, und dieser Effekt kann trotz einer relativ kurzen Exposition nicht ausgeschlossen werden. Dieses Protokoll stellt den ersten detaillierten Bericht einer optimierten Strategie zur Entwicklung transösophagealer PES-Methoden bei Mäusen dar. Während sich diese Studie auf die Anfälligkeit für Vorhofflimmern konzentriert, könnten zukünftige Anwendungen dieses Protokolls zur Beurteilung ventrikulärer Arrhythmienverwendet werden 22,23.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts offenzulegen.
Acknowledgments
Abbildung 2 wurde mit BioRender.com erstellt. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Heart, Lung and Blood Institute an den National Institutes of Health (HL096844 und HL133127) unterstützt; die American Heart Association (2160035, 18SFRN34230125 und 903918 [MBM]); und das National Center for Advancing Translational Sciences des National Institute of Health (UL1 TR000445).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 27 G ECG electrodes | ADInstruments | MLA1204 | |
| 2-F octapolar electrode catheter | NuMED | CIBercath | |
| Activated carbon canister | VetEquip | 931401 | |
| Analysis software | ADInstruments | LabChart v8.1.13 | |
| Biological amplifier | ADInstruments | FE231 | |
| Data acquisition hardware | ADInstruments | PowerLab 26T | |
| Eye ointment | MWI Veterinary | NC1886507 | |
| Heating pad | Braintree Scientific | DPIP | |
| Isoflurane | Piramal | 66794-017-25 | |
| Stimulator | Bloom Associates | DTU-210 | |
| Stimulus Isolator | World Precision Instruments | Model A365 |
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