Artículo de método

TMS-EEG guiado por neuroimagen para el mapeo de redes corticales en tiempo real

DOI:

10.3791/67339

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13 de junio de 2025

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1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

En este artículo

Resumen

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Un protocolo novedoso para la estimulación magnética transcraneal personalizada en combinación con el mapeo de redes corticales por electroencefalografía (TMS-EEG), informado por múltiples modalidades de datos de imágenes de resonancia magnética (IRM).

Resumen

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La corteza cerebral está organizada en redes segregadas estructural y funcionalmente, lo que permite al cerebro humano procesar la información de manera altamente eficiente. La estimulación magnética transcraneal (EMT), en combinación con la electroencefalografía (EEG), ofrece un enfoque no invasivo para sondear las redes cerebrales, revelando la excitabilidad cortical y la conectividad causal. Sin embargo, este método se enfrenta a dos retos importantes: (a) garantizar la calidad de los potenciales evocados por TMS (TEP) para maximizar la ganancia de información, lo que a menudo requiere un mapeo cortical completo, y (b) provocar la respuesta de la red de interés y no de los sitios corticales adyacentes.

Los enfoques de focalización de TMS existentes con frecuencia no estimulan con precisión las áreas corticales funcionalmente relevantes, lo que dificulta la eficacia del tratamiento y la identificación de biomarcadores. El protocolo presentado integra un mapeo cortical preciso para adquirir TEPs libres de artefactos, lo que permite mediciones fiables y reproducibles de los componentes tempranos de la TEP. Esta precisión mejora la sensibilidad a las variaciones neurofisiológicas sutiles y fortalece las correlaciones con los fenotipos clínicos, lo que respalda el descubrimiento de biomarcadores en los trastornos neuropsiquiátricos.

El protocolo propuesto utiliza imágenes de resonancia magnética (RM) estructurales, funcionales y de difusión para identificar parches corticales pertenecientes a la red de interés. La parcelación anatómica, la conectividad funcional y la tractografía en tiempo real se aplican para localizar áreas con una fuerte conectividad con otras regiones del cerebro asociadas con la red objetivo. Los grupos corticales personalizados resultantes definen los objetivos de estimulación iniciales.

A continuación, se emplea el mapeo TMS-EEG para optimizar los parámetros de TMS mediante la localización de áreas corticales con alta excitabilidad, lo que mejora la magnitud de la respuesta neuronal y reduce el ruido no neuronal, incluidos los artefactos musculares, la descomposición y otros factores de confusión que afectan a las respuestas tempranas de TMS-EEG. Se lleva a cabo una exploración sistemática del manto cortical, ajustando la ubicación, la orientación y la intensidad de la estimulación, con un monitoreo continuo de la calidad de los datos a través de la visualización en tiempo real de los TEP promedios. Para la recopilación de datos se seleccionan los parámetros TMS que producen respuestas sin artefactos con componentes TEP tempranos claramente discernibles.

Este artículo presenta la técnica de mapeo TMS-EEG guiada por neuroimagen y destaca los avances metodológicos y los beneficios alcanzables a través de su aplicación.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El cerebro humano se caracteriza por distintas redes estructurales y funcionales a gran escala. Las intrincadas interacciones dentro y entre las redes permiten el notable poder de procesamiento de información del cerebro, apoyando procesos cognitivos, sensoriales y motores complejos. Las interrupciones en estas redes, ya sea debido a daños estructurales, desregulación funcional o deterioro de la conectividad, pueden conducir a una amplia gama de afecciones neurológicas y psiquiátricas 1,2,3,4,5,6, incluidos déficits motores, deficiencias cognitivas y trastornos del estado de ánimo. El seguimiento preciso de la progresión de estos trastornos relacionados con la red y la identificación de estrategias de tratamiento óptimas requieren métodos que puedan perturbar selectivamente redes específicas y cuantificar de forma fiable su integridad funcional.

La estimulación magnética transcraneal, cuando se administra de manera eficiente, puede perturbar de manera no invasiva poblaciones neuronales e incluso redes corticales enteras 7,8,9,10,11,12,13,14,15, permitiendo su evaluación a través de medidas como respuestas motoras o cambios de comportamiento. La EMT en combinación con la electroencefalografía (EEG) permite medir los potenciales evocados por la EMT (TEP), es decir, las respuestas de EEG promediadas por el ensayo y bloqueadas en el tiempo con el pulso de la EMT. Las formas de onda TEP registradas debajo de la bobina capturan la excitabilidad cortical inmediata del área estimulada, mientras que las respuestas de regiones distantes proporcionan información sobre la conectividad efectiva entre las áreas cerebrales, lo que establece TMS-EEG como una herramienta valiosa para investigar las redes corticales. Los TEP ya han mostrado un potencial significativo como biomarcadores para diversas afecciones neurológicas 9,16,17 y psiquiátricas 18,19,20,21,22,23. Además, la EMT-EEG concurrente permite decidir intensidades de estimulación personalizadas en función de la reactividad cortical local del individuo medida por EEG 24,25,26,27,28. Sin embargo, el desafío de este método, especialmente cuando se utiliza para el desarrollo de biomarcadores22,24, es doble: a) para maximizar la ganancia de información, la calidad de los TEPs recolectados debe ser alta, lo que requiere un mapeo de las áreas corticales para localizar un objetivo con artefactos mínimos y buena reactividad, y b) la respuesta debe provenir de la red de interés y no de los sitios corticales adyacentes. La baja calidad de la TEP es un problema común, que a menudo se manifiesta como ruido, artefactos, respuestas multisensoriales o respuestas tempranas que no superan la potencia de la actividad oscilatoria en curso. Por lo general, esta mala calidad de la señal se identifica solo después del procesamiento fuera de línea, a menudo mucho después de la recopilación de datos, lo que dificulta o imposibilita su tratamiento.

La EMT navegada (nTMS)29, que utiliza imágenes de resonancia magnética estructural para dirigirse a áreas específicas del cerebro, ha estado disponible para la práctica clínica y la investigación durante más de 20 años. Ha sido crucial en el mapeo de las áreas corticales motoras y del habla para la evaluación prequirúrgica 30,31,32 y para apuntar a áreas que no involucran respuestas motoras, visuales o conductuales combinándolo con EEG 9,33,34,35. Sin embargo, puede ser inespecífica neuroanatómicamente (es decir, los límites entre las regiones corticales no están claras) y funcionalmente, ya que la variabilidad individual en la función cerebral no se puede detectar mediante la resonancia magnética estructural. Como tal, los enfoques actuales de focalización de TMS, que comúnmente dependen de la ubicación de la corteza motora u otros puntos de referencia anatómicos, a menudo no logran estimular áreas corticales funcionalmente relevantes, lo que limita tanto la eficacia del tratamiento como el descubrimiento de biomarcadores confiables. Para superar estos desafíos, se ha desarrollado un marco integral que integra el uso de otras modalidades de resonancia magnética, como la resonancia magnética funcional y de difusión, con un mapeo cortical preciso para la adquisición de TEP sin artefactos. Este enfoque permite realizar mediciones fiables y reproducibles, en particular de los componentes tempranos de la TEP, que son muy sensibles a los cambios neurofisiológicos sutiles. Al mejorar la sensibilidad del análisis de TEP, este marco facilita correlaciones sólidas con los fenotipos clínicos, estableciendo una base sólida para la exploración de biomarcadores en trastornos neuropsiquiátricos.

La tubería propuesta está diseñada para mapear áreas corticales completas, combinando la parcelación anatómica36 (Figura 1A), la conectividad funcional basada en RMN funcional (fMRI)37,38 (Figura 1B) y la tractografía en tiempo real39 (Figura 1C). La parcelación anatómica permite la delineación de áreas corticales correspondientes a una red cerebral específica para un individuo, utilizando una plantilla anatómica predefinida o un atlas cerebral registrado de forma no lineal para la anatomía cerebral individual. La conectividad funcional proporciona métricas estadísticas que miden la correlación entre la actividad fisiológica de diferentes regiones del cerebro, tal como se refleja en la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD)40. Por último, la tractografía en tiempo real es un método basado en la resonancia magnética de difusión (dMRI) que estima y muestra líneas de corriente que describen las posibles conexiones estructurales del cerebro en tiempo real. Con la combinación de estos métodos, las áreas corticales se pueden identificar en función de su conectividad estructural y funcional durante el mapeo TMS-EEG. Esto permite el refinamiento de los parámetros de estimulación en tiempo real para garantizar la adquisición de TEP sin artefactos.

La novedosa metodología propuesta aborda los desafíos combinados de la focalización de TMS y la adquisición de TEP, allanando el camino para una identificación más precisa de biomarcadores y estrategias de neuromodulación efectivas en entornos clínicos y de investigación.

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Figura 1: Información derivada de la resonancia magnética de un sujeto representativo. (A) Parcelación anatómica que delinea la corteza prefrontal dorsolateral dirigida (DLPFC). (B) Mapa de conectividad funcional que muestra la anticorrelación con la corteza cingulada subgenual (los colores más claros indican una anticorrelación más fuerte). (C) Tractografía en tiempo real que muestra las líneas de corriente sembradas desde el área objetivo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Protocolo

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Este estudio fue aprobado por el Distrito Hospitalario de Helsinki y el comité de ética de Uusimaa. Antes del procedimiento, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada sujeto para participar.

1. Requisitos de hardware y software

  1. Requisitos para la configuración experimental
    1. Asegúrese de que el sistema de EEG sea compatible con TMS y sea capaz de registrar a una frecuencia de muestreo de 5000 Hz o superior.
    2. Equipe el gorro de EEG con al menos 60 electrodos en forma de C sinterizados de Ag/AgCl u otros electrodos que minimicen la inducción de corrientes de Foucault por el pulso TMS28.
      NOTA: El protocolo propuesto requiere el uso de electrodos pasivos. Aunque los electrodos activos son menos sensibles a los niveles de impedancia, son susceptibles a los artefactos de desintegración28, que pueden oscurecer los componentes tempranos de la TEP.
    3. Confirme si el sistema EMG tiene un algoritmo incorporado para la determinación del umbral del motor. De lo contrario, se debe utilizar el enfoque 10-20 (consulte el paso 3.5.5).
    4. Permite la fluctuación del intervalo entre estímulos TMS dentro del rango de 2-2,4 s como mínimo.
    5. Configure el tiempo de recarga del TMS para que se retrase lo suficiente después del pulso del TMS (por ejemplo, 900-1000 ms después del pulso) para garantizar que el artefacto de recarga no contamine la ventana de tiempo de interés.
    6. Asegúrese de que el sistema de neuronavegación en línea admita la importación de superposiciones en imágenes anatómicas.
      NOTA: Si bien se puede utilizar software externo para visualizar superposiciones y transferir manualmente las coordenadas al sistema de neuronavegación, este enfoque aumenta la complejidad de la configuración y extiende la duración del experimento.
    7. Adquiera auriculares de inserción audiométrica especializados para enmascarar el ruido.
  2. Requisitos de software
    1. Para la visualización en tiempo real de los TEP durante el experimento, instale rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), una herramienta basada en MATLAB que traza casi instantáneamente los datos de EEG transmitidos, promediándolos alrededor del pulso TMS.
      NOTA: Algunos sistemas de EEG permiten la creación de visualizaciones similares directamente dentro del software de adquisición. Asegúrese de que la herramienta sea fiable y permita manipulaciones mínimas de datos, como el corte del artefacto TMS y el filtrado: el éxito del experimento depende en gran medida de la visualización en línea.
    2. Instale el visualizador de tractogramas en tiempo real (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 en una PC Linux para permitir la visualización en tiempo real de los tratados.
    3. Instale el enmascaramiento de ruido41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Para el análisis de resonancia magnética, instale los siguientes paquetes de software (o sus alternativas): FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, así como un entorno Python con la biblioteca nilearn (https://nilearn.github.io).

2. Preparación de pruebas previas basadas en resonancia magnética para la focalización de TMS

  1. Selección de regiones de interés
    1. Seleccione al menos dos regiones de interés (ROI): una como el área cortical objetivo de TMS a estimular y otra como la semilla que se teoriza para contribuir significativamente a la red cerebral estudiada. Utilice las conexiones estructurales y funcionales desde el valor de inicialización hasta el destino para refinar la definición del objetivo de TMS.
      NOTA: Si bien el objetivo de TMS debe ser accesible para la estimulación, la semilla puede ser cualquier región del cerebro, incluidas las áreas de materia gris profunda como la amígdala.
  2. Adquisición de resonancia magnética
    1. Adquiera una imagen anatómica de alta resolución de eco de gradiente de adquisición rápida (MPRAGE) preparada para magnetización T 1 ponderada en T1 con vóxeles isótropos de 1 mm.
    2. Ejecute el protocolo de imágenes ecoplanares (EPI) para registrar 10 minutos de la señal BOLD de fMRI en estado de reposo. Indique al sujeto que mantenga los ojos abiertos y fijos en una cruz que se muestra en la pantalla durante la duración de la secuencia.
    3. Aplique el protocolo EPI para dMRI, adquiriendo imágenes en al menos 100 direcciones de gradiente diferentes en total (b = 1500 y 3000 s/mm2) y 12 volúmenes no ponderados en difusión (b = 0 s/mm2) con dirección de codificación de fase antero-posterior.
      1. Adquiera al menos 1 volumen no ponderado adicional con la dirección de codificación de fase inversa (posterior-anterior).
      2. Para mejorar la tolerancia a las distorsiones causadas, por ejemplo, por el movimiento del sujeto, adquiera varias imágenes no ponderadas por difusión en la dirección de codificación de fase inversa. Además, la repetición de la adquisición completa en la dirección de codificación de fase inversa puede ser útil para los nuevos métodos de corrección45,46.
  3. Análisis anatómico por resonancia magnética
    1. Preprocese la imagen T1w utilizando el comando42 recon-all de FreeSurfer. Inspeccione visualmente la máscara cerebral (brain.mgz) y las superficies pial (lh.pial y rh.pial) para asegurarse de que la duramadre se retire correctamente. Si se excluye el tejido neural o la superficie pial incluye tejido no neural, vuelva a ejecutar el reconocimiento con los parámetros de cuenca hidrográfica ajustados. Use la opción -wsthresh para establecer el valor de umbral (valor predeterminado: 25, rango: 0–50), o use -wsmore para expandir o -wsless para reducir la máscara cerebral.
    2. Con la parcelación multimodal del Proyecto Conectoma Humano 1.036 proyectada sobre la superficie fsaverage (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837) de FreeSurfer, vuelva a muestrear la parcelación del proyecto a la superficie cerebral del sujeto utilizando mri_surf2surf. Con mri_aparc2aseg, cree una parcelación volumétrica de las regiones corticales y subcorticales del sujeto. Para alinear la parcelación con la imagen T1w original, ejecute mri_label2vol, utilizando rawavg.mgz como plantilla.
    3. Seleccione parcelas de ROI utilizando la tabla de búsqueda HCPMMP 1.0 y extraiga mapas de ROI estructural de la parcelación volumétrica en el espacio nativo del sujeto utilizando mri_binarize.
      NOTA: Si el ROI de la semilla está definido por las coordenadas MNI de la literatura en lugar de la ubicación anatómica, utilice una matriz de transformación para mapear las coordenadas desde MNI hasta el espacio nativo del sujeto. Cree un ROI esférico en la ubicación resultante utilizando una herramienta como la función FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. Análisis de resonancia magnética funcional
    1. Preprocese los datos BOLD con fmriprep43. Se puede hacer antes del análisis anatómico de resonancia magnética, ya que la configuración predeterminada de fmriprep requiere recon-all o, alternativamente, proporcionar una salida de FreeSurfer lista a la tubería.
      NOTA: Para acelerar el preprocesamiento, restrinja el análisis al espacio específico del tema pasando el indicador --output-spaces T1w a fmriprep. En este caso, fmriprep no realizará el corregistro y el análisis consecuente en el espacio MNI.
    2. Siga los pasos a continuación para realizar un análisis de semilla a vóxel de cerebro completo con las herramientas preferidas, por ejemplo, utilizando Python y la biblioteca nilearn. Los mapas volumétricos resultantes cuantifican la correlación temporal entre la señal BOLD en la semilla y el resto del cerebro.
    3. A menos que esté seguro de que el escáner de resonancia magnética incluye escaneos ficticios al comienzo de la secuencia que no se registran, elimine los primeros 4 a 6 puntos de tiempo de los datos. Esto asegurará que los datos no incluyan el período de estabilización de la señal al comienzo de la grabación.
      NOTA: Para nilearn, use el método .slicer , llamando a img.slicer[..., 4:], donde img es la resonancia magnética funcional importada.
    4. Para eliminar el ruido, utilice los factores de confusión estimados por fmriprep. Entre los factores de confusión, seleccione los correspondientes al movimiento de la cabeza (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), la señal promedio dentro del cerebro (global_signal), la sustancia blanca (white_matter) y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Utilice los valores seleccionados como regresores molestos en un modelo lineal general para eliminar partes no neuronales de la señal.
    5. Reduzca los falsos positivos con el filtrado de paso de banda de 0,01 a 0,08 Hz. Si utiliza nilearn, realice la regresión de confusión y el filtrado con nilearn.image.clean_img pasando la matriz de confusión y las frecuencias de corte a la función.
    6. Suaviza los datos con un kernel gaussiano de 6 mm de ancho completo medio máximo (FWHM). Pase el parámetro smoothing_fwhm=6 a nilearn.maskers.NiftiMasker para suavizar la imagen.
    7. Extraiga y promedie las series temporales de la máscara de semilla. Aplique la máscara de ROI de semilla con nilearn.maskers.NiftiMasker para extraer series temporales de los datos funcionales.
    8. Calcule el coeficiente de correlación de Pearson entre la serie de tiempo promediada de la semilla y todos los demás vóxeles dentro de la máscara cerebral. Convierta los coeficientes de correlación resultantes en la puntuación z de Fisher para transformar los coeficientes de correlación en una distribución normal.
      NOTA: Para calcular la correlación, tome el producto escalar entre el cerebro y las series temporales de ROI utilizando np.dot y divídalo por la longitud de la serie temporal. Aplique np.arctanh para convertir los coeficientes resultantes en la puntuación z de Fisher.
    9. Restrinja el mapa resultante a los ROI multiplicando el mapa de correlación por las máscaras de ROI, por ejemplo, utilizando nilearn.image.math_img. Las imágenes resultantes mantendrán los valores de correlación dentro de los vóxeles de la máscara y los ceros en el resto.
    10. Opcionalmente, umbral los mapas, por ejemplo, para incluir solo vóxeles correlacionados negativamente. Utilice nilearn.image.threshold_img con el parámetro de umbral correspondiente.
  5. Análisis de resonancia magnética de difusión
    1. Preprocese los datos de difusión con una tubería que incluye la eliminación de ruido47, la corrección del movimiento48, las distorsiones inducidas por la susceptibilidad49, el anillo de Gibbs50,51 y los artefactos de corrientes de Foucault52. Genere un mapa de densidad de orientación de fibras (FOD) y una máscara cerebral.
      NOTA: La caja de herramientas DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) ofrece una canalización de preprocesamiento totalmente automatizada. La estimación de FOD se puede realizar utilizando los comandos dwi2response dhollander y dwi2fod msmt_csd53,54,55 de la caja de herramientas MRtrix344 (https://www.mrtrix.org/). Asegúrese de que el FOD y las máscaras cerebrales estén registrados en el espacio T1 para que coincidan con el sistema de neuronavegación. Asegúrese de que las orientaciones de gradiente o FOD estén rotadas durante el corregistro56,57. Se recomienda el uso del comando mrregister de MRtrix3.
    2. Utilice mri_label2vol comando para mover la segmentación aparc+aseg.mgz de FreeSurfer al espacio de resonancia magnética nativo. A continuación, ejecute aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) en la segmentación en el espacio de resonancia magnética original para crear un archivo de tractografía anatómicamente restringida (ACT).
    3. Cargue los archivos T1, brain mask, FOD y ACT en el visualizador de tractogramas en tiempo real (consulte el paso 1.2.2.) y confirme cuidadosamente que los tractos visualizados parecen viables58.

3. Experimento TMS-EEG

  1. Preparación de EEG
    1. Asegúrese de que los geles abrasivos y conductores no contengan componentes metálicos que puedan inducir artefactos de descomposición.
    2. Siente al sujeto en una silla colocada lo suficientemente cerca como para que los cables de la tapa se conecten al sistema de EEG mientras dejas espacio a su alrededor para un movimiento sin restricciones.
      NOTA: Es posible realizar la preparación del electroencefalograma con el sujeto sentado en la silla TMS. Sin embargo, el reposacabezas de la silla y el volumen general pueden dificultar el acceso a la cabeza del sujeto, lo que hace que el proceso requiera más tiempo.
    3. Comience la preparación del EEG midiendo la circunferencia de la cabeza del sujeto. Seleccione un tamaño coincidente del gorro de EEG.
      NOTA: Si la circunferencia de la cabeza se encuentra entre los tamaños de gorra, elija el tamaño más pequeño, ya que un ajuste holgado puede crear espacios entre los electrodos y el cuero cabelludo.
    4. Ponte la gorra, empezando por la frente, manteniendo el pelo debajo de la gorra. Cuando la tapa esté más o menos en su lugar, mida las distancias de nasion a inion y de izquierda a derecha tragus. Ajuste la posición de la tapa, asegurándose de que Cz esté colocado a medio camino entre los puntos de referencia anatómicos.
    5. Prepare los electrodos de tierra y de referencia limpiando la piel del hueso mastoideo y cigomático opuesto al lado de la estimulación con toallitas con alcohol y cinta abrasiva para mejorar la conductividad. Coloque el electrodo de tierra en el hueso cigomático y la referencia en la mastoides utilizando arandelas de electrodos anulares.
      NOTA: La colocación de los electrodos varía de un laboratorio a otro (véase Hernández-Pavón et al., 202328). Si bien Cz se usa a menudo como referencia, puede ser subóptimo debido a la proximidad a la bobina. Se recomiendan colocaciones o posiciones mastoides y cigomáticas en la frente por debajo del gorro, dependiendo de la distancia del objetivo de estimulación y de la configuración de la neuronavegación.
    6. Prepare los electrodos de tierra y de referencia. Aplique primero una pasta abrasiva y frote ligeramente la piel debajo de los electrodos con una aguja roma o con un bastoncillo de algodón. A continuación, llene el electrodo con gel conductor.
    7. Fije la tapa en su lugar con sujetadores de velcro debajo de la barbilla. Asegúrese de que las ranuras de las orejas estén ubicadas correctamente, permitiendo el acceso a las orejas para la neuronavegación y colocando auriculares para el enmascaramiento del ruido.
    8. Prepare los electrodos de tapa de manera similar a la tierra y la referencia. Primero, agregue una pequeña cantidad de gel abrasivo y use la aguja roma o el extremo de madera de un bastoncillo de algodón para eliminar el vello debajo del electrodo para que la piel sea visible.
    9. Llene el electrodo con gel conductor mientras presiona suavemente el electrodo hacia abajo para asegurarse de que la cantidad de gel sea suficiente pero no excesiva. Mantenga la impedancia de cada electrodo para el experimento TMS-EEG por debajo de 5 kΩ.
      NOTA: Si bien la cantidad de gel conductor debe ser suficiente para crear una conexión entre el cuero cabelludo y el electrodo, cantidades excesivas pueden provocar la formación de puentes entre los electrodos vecinos.
    10. Si la impedancia es mayor que la que hay después de la preparación inicial, vuelva a utilizar una aguja roma o un bastoncillo de algodón y gírelo dentro del electrodo para frotar aún más la piel. Trate de evitar que el vello se salga del electrodo. Vuelva a llenar el electrodo fijo con gel conductor y compruebe la impedancia. Repita el proceso hasta que todos los electrodos estén por debajo de 5 kΩ.
  2. Preparación de EMG
    1. Limpie cada sitio del electrodo con toallitas con alcohol, rasque ligeramente la piel con cinta abrasiva, limpie nuevamente con alcohol y deje que se seque. Coloque el electrodo activo en el vientre muscular (comúnmente el abductor corto del pulgar derecho (APB) y/o el primer interóseo dorsal (FDI)), el electrodo de referencia sobre el tendón muscular y el electrodo de tierra en el dorso de la mano.
  3. Preparación para la neuronavegación
    1. Coloque al sujeto en la silla en una posición cómoda, asegurándose de que esté sentado cómodamente con el cuello, las manos y las piernas relajados. Ajuste la altura de la silla para permitir que el operador estimule cómodamente toda el área bajo investigación.
    2. Asegure el rastreador de cabeza con una pegatina o cinta adhesiva de doble cara de grado médico para asegurarse de que permanezca estable durante la sesión de estimulación. Coloque la pegatina de manera que no obstruya el libre movimiento de la bobina TMS sobre la cabeza.
      NOTA: Coloque el rastreador ligeramente a la derecha en la frente cuando estimule el hemisferio izquierdo y ligeramente a la izquierda cuando estimule el hemisferio derecho. Esta disposición facilita el acceso a las áreas de los lóbulos frontales.
    3. Identificar los puntos cardinales (puntos nasion y preauriculares) en la resonancia magnética del sujeto.
      NOTA: Al definir los puntos preauriculares, verifique cuidadosamente si las orejas del sujeto fueron presionadas durante la adquisición de la resonancia magnética por la espuma y la protección para los oídos. Opta por las partes más profundas del lóbulo de la oreja, como las crus de la hélice, que no son tan propensas a deformarse en las resonancias magnéticas.
    4. Con un bolígrafo digitalizador, marque los puntos cardinales en la cabeza del sujeto correspondientes a los identificados en la resonancia magnética.
    5. Digitalice puntos adicionales en la superficie del cráneo para minimizar los errores de registro.
    6. Confirme que el error de registro sea inferior a 3 mm (es preferible menos de 2 mm).
    7. Presione el lápiz de digitalización contra la cabeza del sujeto en varias ubicaciones y confirme que los puntos correspondientes en el modelo de cabeza 3D se vean correctos. De lo contrario, repita el procedimiento de registro conjunto.
  4. Enmascaramiento de ruido
    1. Prepare el enmascaramiento de ruido41 — grabación de audio en bucle de ruido blanco con clics de bobina mezclados grabados a partir del tipo de bobina utilizado. Asegúrese de que el enmascaramiento de ruido esté activado solo cuando se administren pulsos TMS para reducir la incomodidad del sujeto.
    2. Utilice auriculares especializados de tubo de aire con puntas similares a tapones para los oídos para enmascarar el ruido del clic del TMS durante la grabación.
    3. Seleccione el tamaño correcto de las almohadillas e indique al sujeto que las apriete antes de colocarlas en el canal auditivo. Confirme visualmente que los auriculares estén colocados correctamente.
    4. Antes de comenzar, muéstrele al sujeto la señal de EEG sin procesar y demuestre cómo el apretamiento de los músculos faciales, el parpadeo y los movimientos oculares crean artefactos. Explique que estos artefactos reducen la calidad de los datos y ajustan la posición del sujeto para mayor comodidad y minimizar el ruido de la tensión muscular.
    5. Indique al sujeto que enfoque sus ojos en la cruz de fijación ubicada frente a él cuando se administran pulsos de TMS.
    6. Fije la bobina varios centímetros por encima del vértice. Seleccione una intensidad de estimulación alta que probablemente no sea necesaria para el experimento, por ejemplo, el 80% de MSO, para garantizar que el nivel de ruido sea lo suficientemente alto como para suprimir los clics de bobina más fuertes.
    7. Explique al sujeto la naturaleza del enmascaramiento de ruido y que su tarea es tratar de distinguir entre los clics de la bobina que provienen de la bobina colocada sobre su cabeza y los clics que provienen de los auriculares a medida que aumenta el nivel de volumen. Indique al sujeto que haga una señal, como levantar un pulgar, cuando crea que ya no puede escuchar el clic que proviene de la bobina TMS.
    8. Active el enmascaramiento de ruido, comenzando con la configuración predeterminada y cambiando la relación de ruido blanco y clic al 60%.
    9. Comience a dar los pulsos con un intervalo interestímulo fluctuante. Aumente el volumen de la PC con enmascaramiento de ruido entre un 1% y un 2% a la vez hasta que el sujeto dé una señal de que ya no puede percibir el clic.
    10. Si el sujeto aún puede percibir el clic, intente ajustar la relación ruido-ruido blanco hacia arriba (para el componente de tono alto del clic) o hacia abajo (para el componente de tono bajo). Consulte a Russo et al., 202241 para obtener más instrucciones, si es necesario.
      NOTA: Si la respuesta auditiva es persistente, se debe verificar la ubicación del auricular, ya que la ubicación de la punta del oído puede ser demasiado superficial.
    11. Asegúrese de que el volumen del enmascaramiento de ruido no supere los límites de seguridad durante la duración estimada del experimento41. Una vez que se haya definido el volumen, pregúntele al sujeto si experimenta que el volumen es tolerable durante la duración del experimento.
      NOTA: Según el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) de EE. UU.59, un nivel de ruido de 88 dB puede tolerarse de manera segura hasta por 4 h. Por cada aumento de 3 dB por encima de este nivel, el tiempo de exposición permitido se reduce a la mitad, mientras que por cada disminución de 3 dB, el tiempo de exposición permitido se duplica.
    12. Dé de 20 a 30 pulsos mientras verifica la visualización de TEP en tiempo real. Si hay un cambio de amplitud visible dentro de una latencia de 100 a 200 ms después del pulso en los electrodos debajo de la bobina y los electrodos temporales, es probable que sea la respuesta auditiva al clic (potencial evocado auditivo). Aumente el volumen del ruido de enmascaramiento en los pasos del 2% hasta que este componente desaparezca.
  5. Determinación del umbral del motor en reposo (RMT)
    1. Indique al sujeto que mantenga los músculos relajados con la palma de la mano hacia arriba.
    2. Confirme que el ruido de la señal EMG (pico a pico) no supere los 20 μV en reposo, lo que de otro modo puede interferir con la determinación del tamaño del potencial evocado del motor (MEP). Si hay una presencia persistente de ruido, intente reorganizar la posición de los cables EMG, si corresponde, o desconecte los dispositivos eléctricos innecesarios de los enchufes, minimizando el ruido ambiental.
    3. Coloque la bobina TMS sobre la perilla del motor con el campo eléctrico perpendicular al surco. Comience con ~30% de MSO, ajustando la intensidad hasta que se observe una activación muscular localizada.
    4. Mantenga la intensidad y ajuste la ubicación y orientación de la bobina sobre la perilla del motor hasta que se encuentre un objetivo que provoque una respuesta muscular60, 61 específica para APB u otro músculo de su elección. Guarde la ubicación de destino para la determinación del umbral del motor.
    5. Usando la ubicación guardada, use algoritmos automatizados62 para determinar RMT o un enfoque de 10-2060 — de 20 pulsos administrados con intensidad fija, 10 deberían producir MEP con amplitud superior a 50 μV. Aumente o disminuya la intensidad de la estimulación en pasos de 1%-2% de MSO hasta que se cumplan las condiciones. Guarde el valor de intensidad para su uso posterior.
  6. Mapeo cortical
    1. Superponer las parcelaciones anatómicas y los mapas de conectividad funcional producidos mediante datos de resonancia magnética en el software de neuronavegación.
      NOTA: Por lo general, solo hay una superposición disponible a la vez. Primero superponga el mapa de parcelación anatómica para comprender la extensión del área del cerebro y luego cambie al mapa de conectividad funcional para identificar subregiones relevantes más pequeñas.
    2. Investigue las ubicaciones con la conectividad más fuerte mediante tractografía en tiempo real. El objetivo óptimo de estimulación debe demostrar una conectividad estructural generalizada 63,64 si la hipótesis no prioriza vías particulares de la sustancia blanca o un número significativo de líneas de corriente que conducen hacia otras regiones de la red cortical bajo investigación.
    3. Defina al menos 2 o 3 objetivos que se muestren prometedores en términos de conectividad funcional y/o estructural para ser probados con TMS-EEG.
    4. Coloque la bobina sobre el área que exhibe las propiedades de conectividad funcional más fuertes con la dirección posterior-anterior del campo eléctrico inducido.
    5. Comience a dar pulsos de TMS del 100% al 110% del RMT sobre la ubicación seleccionada con el enmascaramiento de ruido activado. Realice un promedio de 20 pulsos a la vez e inspeccione los TEP resultantes. Si hay una respuesta visible de TEP, aumente o disminuya la intensidad de la estimulación en incrementos de MSO del 2% hasta que la amplitud temprana de la TEP (latencia de 15-50 ms) sea mayor que 6 μV, siendo 6-10 μV el rango óptimo25.
    6. Si no se observa una TEP discernible, aumente gradualmente la intensidad de la estimulación en un 5% de la MSO hasta que la amplitud de la TEP alcance el umbral objetivo de 6 μV. Registre las ubicaciones de estimulación que generan respuestas prometedoras de TEP y regrese a estos sitios para una mayor optimización.
    7. Monitoree la señal para artefactos musculares y de descomposición. Si los artefactos musculares persisten más de 15 ms, primero gire la bobina para minimizarlos. Si no tiene éxito, ajuste el sitio de estimulación medial y posterior mientras permanece dentro de la región estructural de interés, guiado por superposiciones de resonancia magnética.
      NOTA: Es posible que la optimización no siempre elimine los artefactos de más de 15 ms, pero es posible realizar mejoras. Asegure la comodidad del sujeto, especialmente cuando estimule regiones frontales y temporales, donde la estimulación puede ser dolorosa. Es posible que la percepción del dolor no se correlacione con el tamaño del artefacto; En tales casos, priorice la tolerabilidad sobre la orientación óptima para evitar el aumento de la tensión muscular, los artefactos sensoriales y la calidad de los datos comprometida.
    8. Cuando se encuentre la ubicación y la orientación del TEP libre de artefactos musculares y de descomposición con componentes tempranos que excedan los 6 μV, verifique el TEP para detectar la presencia de componentes visibles después de los 50 ms. Si los componentes de la TEP están ausentes, aumente la intensidad de la estimulación en incrementos de MSO del 2%. Si el aumento de intensidad no produce el resultado deseado, cambie el objetivo de estimulación al siguiente definido en el paso 3.6.3.
    9. Cuando se identifiquen múltiples objetivos de estimulación potenciales, evalúe cada uno cuidadosamente utilizando tractografía en tiempo real. Logre esto copiando las coordenadas de ubicación del sistema de neuronavegación o identificando el objetivo usando puntos de referencia anatómicos. Priorice los objetivos que, cuando corresponda, demuestren conexiones directas con las regiones de interés (como se describe en el paso 2.1.1) o muestren una mayor conectividad estructural global.
    10. Cuando se encuentren la ubicación y la orientación que producen la respuesta más prominente a TMS, guarde la información sobre ellas para iniciar la grabación.
  7. Registro de datos TMS-EEG
    1. Antes de comenzar cada registro de datos, mida las impedancias de los electrodos. Si algún electrodo tiene una impedancia superior a 5 kΩ, agregue una pequeña cantidad de gel conductor para reducir la impedancia, ya que puede aumentar a lo largo del experimento debido al secado. Si este ajuste es insuficiente, repita el proceso de preparación del EEG, agregando más gel solo si es necesario.
    2. Confirme que el sujeto no puede escuchar los clics de la bobina y pregunte sobre cualquier dolor o molestia. Anime al sujeto a estirarse antes de encontrar una posición cómoda, luego repita las instrucciones sobre cómo mantener la fijación de los ojos.
      NOTA: Dada la larga duración del experimento, incluya breves descansos entre las sesiones de mapeo y grabación. Ofrezca agua y evalúe la comodidad y tolerancia del sujeto al proceso. Los descansos también ayudan a prevenir la somnolencia. Ajuste la posición de la silla si es necesario y vuelva a verificar las impedancias de los electrodos después de cada pausa.
    3. Recoja al menos 300 ensayos con el enmascaramiento de ruido utilizando la ubicación, la orientación y la intensidad de la estimulación finalizadas en el paso 3.6.10. El intervalo entre estímulos puede variar, pero debe tener la fluctuación y superar los 2 s.
      NOTA: El número de pulsos depende de los objetivos y necesidades de cada estudio28.
    4. Digitalice cuidadosamente las ubicaciones de los electrodos con el sistema de neuronavegación para el consiguiente análisis de datos.

Resultados

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El protocolo descrito se utilizó para recoger datos de TMS-EEG de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC) de un voluntario sano. El estudio fue aprobado por el Comité Coordinador de Ética del Hospital Universitario de Helsinki y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El sujeto firmó un término de consentimiento informado. Para obtener más información sobre la adquisición de datos, consulte Tabla de materiales.

La DLPFC izquierda es un área de interés común, utilizada en la práctica clínica para el tratamiento repetitivo de la EMT del trastorno depresivo mayor (TDM)65. Un creciente cuerpo de literatura destaca la importancia de la conectividad funcional de la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) con DLPFC en la fisiopatología de MDD 3,66,67. En particular, hay indicios de que el tratamiento con EMT administrado sobre las áreas de la DLPFC izquierda que muestra una fuerte anticorrelación con la sgACC izquierda podría tener una mayor eficacia 38,68,69,70. A raíz de estos hallazgos, se plantea la hipótesis de que los datos de TMS-EEG registrados de los objetivos funcionalmente anticorrelacionados con la actividad de sgACC BOLD van a ser más informativos para el desarrollo posterior de biomarcadores.

La máscara de resonancia magnética estructural para DLPFC se definió como una combinación de las regiones 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v y p9-46v del HCPMMP36, que abarca las áreas 9 y 46 de Brodmann. La mascarilla sgACC fue de la región 25, equivalente al área 25 de Brodmann. Siguiendo el protocolo descrito, se derivaron mapas de correlación de semilla a vóxel utilizando datos de fMRI y seleccionaron solo vóxeles que pertenecían al ROI de DLPFC. A continuación, se umbralizó el umbral de los mapas para mostrar solo vóxeles con correlación negativa; Se tomó el valor absoluto de la correlación para simplificar la visualización. Los grupos resultantes se superpusieron a la resonancia magnética estructural en la neuronavegación durante el experimento TMS-EEG (Figura 2A).

Los objetivos iniciales de mapeo TMS-EEG se seleccionaron de las regiones que exhibieron la anticorrelación funcional más fuerte con el sgACC. A continuación, estos objetivos se refinaron de forma iterativa a través del procedimiento de mapeo TMS-EEG para identificar los sitios de estimulación más prometedores en función de la calidad de la TEP y su proximidad a los parches corticales con la mayor anticorrelación con el sgACC. El conjunto final de posibles sitios de estimulación se analizó posteriormente mediante tractografía en tiempo real. Dado que no se conoce una vía directa desde el sgACC hasta el DLPFC, se tuvieron que considerar las vías indirectas de la materia blanca. En los casos en que se conozcan a priori vías directas o indirectas específicas, se debe dar prioridad a estas. Para el sgACC, se tuvo en cuenta la red cerebral a gran escala afectada por MDD3 durante la selección del objetivo impulsado por la tractografía. También se evaluó la conectividad estructural del objetivo de TMS, con áreas que mostraban una amplia conectividad con otras regiones del cerebro, como la corteza prefrontal ventromedial, el área de Broca o el lóbulo parietal, a las que se les dio mayor prioridad.

Siguiendo el protocolo de mapeo, el objetivo, la orientación y la intensidad de la estimulación se eligieron en función de que los TEP resultantes fueran mayores de 6 μV y se vieran mínimamente afectados por los artefactos. Cada iteración de optimización implicó el registro de 20 pulsos con un preprocesamiento mínimo. A continuación, se utilizó el objetivo optimizado final para recopilar 300 pulsos para el análisis de datos.

La canalización de preprocesamiento mínimo, diseñada para simular el uso de rt-TEP en tiempo real, implicó los siguientes pasos:
1. División de los datos en épocas
2. Corrección de la línea de base
3. Eliminación del artefacto TMS mediante la sustitución de datos de -2 a 10 ms alrededor del pulso TMS por ceros
4. Eliminación de los canales defectuosos
5. Re-referencia a la referencia media
6. Se aplicaron un filtro de paso bajo a 80 Hz y un filtro de muesca a 48-52 Hz cuando fue necesario para abordar el ruido de línea y de alta frecuencia.

La tubería completa de preprocesamiento siguió los procedimientos descritos en Mutanen et al., 202471. Para obtener más detalles sobre el preprocesamiento de TMS-EEG, consulte Hernández-Pavón et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874 y Mutanen et al., 201675. En resumen, el proceso incluyó:
1. División de los datos en épocas
2. Corrección de la línea de base
3. Eliminación de artefactos TMS entre -2 y 10 ms alrededor del pulso TMS, con interpolación cúbica utilizando 5 ms de datos antes y después del intervalo eliminado
4. Eliminación de canales defectuosos (4 en total: Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Eliminación de los malos juicios
6. Eliminación de derivas con una fuerte eliminación de tendencias
7. ICA para la extracción de artefactos oculares
8. Corrección de la línea de base
9. Aplicación del algoritmo SOUND74 para suprimir el ruido extracraneal, seguido de una rereferencia a la referencia media
10. Algoritmo SSP-SIR75 para eliminar artefactos musculares evocados por TMS
11. Filtrado de paso bajo a 80 Hz y un filtro de muesca a 48-52 Hz
12. Recortar los extremos de la ventana de tiempo para eliminar posibles efectos de borde
13. Eliminación adicional de ensayos defectuosos para garantizar que se excluyan los ensayos residuales de alto ruido (22 de 300 rechazos en total)

El procedimiento experimental se inició con la identificación del umbral motor en reposo. El RMT del sujeto fue del 41% MSO.

Durante el procedimiento experimental, se examinaron principalmente los electrodos sobre la región de interés (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Figura 2B) para evaluar la calidad de los TEP resultantes. Otros electrodos se monitorearon continuamente para detectar baja impedancia, y la impedancia se redujo según fuera necesario, siguiendo el procedimiento descrito en el paso 3.1.10. Las respuestas tempranas de TMS dentro de la ventana de tiempo de 10 a 60 ms, que reflejan la activación directa de la corteza por el campo eléctrico inducido, se utilizaron para evaluar la calidad de los TEP producidos.

El procedimiento de mapeo (ver Figura 3) comenzó con uno de los grupos de fMRI (Figura 3A) y una investigación de la conectividad estructural del área objetivo (Figura 3B), que mostró principalmente líneas de corriente al área homóloga en el hemisferio contralateral y el polo frontal.

Para la estimulación, la bobina se orientó a 45 grados con respecto a la línea media. La intensidad de la estimulación se fijó en un 49% de MSO, lo que corresponde a un máximo de campo E estimado de 96 V/m en el punto caliente y un RMT del 120%. En la Figura 3C, se observa una posible respuesta similar a la TEP en los electrodos F3, F1 y FC3. El electrodo AF3 exhibe un artefacto de timbre de gran amplitud, mientras que F5 se ve afectado por un pequeño artefacto muscular reconocible por el pico de alta frecuencia y alta amplitud justo después del pulso TMS76,77. Para minimizar el artefacto de timbre durante la grabación, se puede utilizar una tapa de red que presione los electrodos hacia abajo para reducir el movimiento o una fina capa de espuma debajo de la bobina (véase Hernández-Pavón et al., 202328). Aunque estos artefactos a menudo se pueden eliminar mediante filtrado, dado que solo AF3 estaba contaminado, se excluyó de la referencia promedio para evitar un filtrado innecesario, lo que resultó en los datos que se muestran en la Figura 3D.

Si nos centramos en el electrodo F3 (Figura 3F), la señal parece no verse afectada en gran medida por el artefacto muscular observado en F5. La forma de onda característica de gran amplitud se recupera alrededor de 15 ms, y una deflexión de 5 microvoltios entre 22 ms y 32 ms es probablemente una respuesta cortical genuina a la TMS. El filtrado de la señal (Figura 3E, G) confirma que la amplitud no se ve afectada por el ruido de otros canales.

Para investigar si el artefacto muscular en el canal F5 podía reducirse a través de la rotación de la bobina, todos los demás parámetros de estimulación se mantuvieron constantes (Figura 4), y la bobina se rotó primero a una orientación posterior-anterior (Figura 4A), donde el máximo del campo E se estimó en 80 V/m y luego a una dirección lateral-medial (Figura 4E), con un máximo de campo E de 101 V/m. Se observó un aumento brusco en la activación muscular con la orientación de la bobina posterior-anterior (Figura 4B,C), lo que fue reportado como incómodo por el sujeto. La orientación lateral-medial produjo una señal similar a la mostrada en la Figura 3, pero con una amplitud mayor, lo que resultó en una respuesta temprana de TEP de 12 μV en el electrodo F3 (Figura 4F,G), lo que permite una reducción en la intensidad de la estimulación. La ausencia de músculo excesivo, decaimiento o artefactos de zumbido, junto con el tamaño de la respuesta temprana de TEP, hace que esta combinación de parámetros de estimulación sea un candidato prometedor para la recopilación de datos.

La Figura 5 muestra el efecto de la intensidad de la estimulación en las respuestas de TEP en dianas de baja excitabilidad. A continuación, se investigó el segundo grupo de resonancia magnética funcional (Figura 5A) y su conectividad estructural (Figura 5B). Al igual que en el primer objetivo, las conexiones estructurales parecen estar limitadas a los lóbulos frontales. Cabe destacar que, a pesar de que la distancia entre los dos grupos de fMRI es de 28 mm, la intensidad de estimulación utilizada para los objetivos anteriores, 49% MSO (77 V/m, 120% RMT), no produjo una respuesta discernible de TMS, lo que pone de relieve la importancia de la selección de la intensidad de estimulación basada en TEP. En la Figura 5B,C, se muestra la respuesta TMS al 55% MSO (89 V/m, 134% RMT). Es importante tener en cuenta que la gran deflexión observada después de 10 ms no es una respuesta genuina de TMS, sino más bien una continuación de la recuperación del artefacto muscular. Por lo tanto, solo se deben considerar las señales que ocurren después de 25 ms después del impulso, lo que resulta en una amplitud de 4 μV entre 26 ms y 60 ms. La intensidad se incrementó aún más al 60% de MSO (97 V/m, 146% RMT) en un intento de obtener respuestas anteriores distintas (Figura 5F,G). En comparación con la intensidad del 55% de MSO, se observó un aumento esperado en la amplitud del artefacto muscular, pero hubo poco o ningún aumento en la amplitud del TEP. Sobre la base de la forma de onda observada y la necesidad de una mayor intensidad de estimulación, se consideraría que este objetivo exhibe una menor excitabilidad cortical en comparación con los objetivos anteriores, lo que lo hace menos informativo para la recopilación de datos. Sin embargo, podría ser preferible un objetivo con propiedades similares para los protocolos de tratamiento.

En total, se investigaron 16 combinaciones distintas de parámetros de estimulación utilizando un procedimiento de mapeo de 20 ensayos. La duración total del procedimiento, excluyendo la preparación del EEG y EMG (que duró aproximadamente 30 min), fue de 2 h 35 min. El objetivo de estimulación final se puede ver en la Figura 6A. Si bien está muy cerca del objetivo inicial (Figura 3A), este objetivo exhibe una conectividad estructural mucho más generalizada (Figura 6B), lo que podría proporcionar más información sobre la propagación de la señal desde el punto caliente a otras regiones corticales. La intensidad de la estimulación se mantuvo en 49% MSO (102 V/m, 120% RMT).

El preprocesamiento mínimo de los primeros 20 pulsos recogidos del objetivo de estimulación final se muestra en la Figura 6C, D. El anillo de gran amplitud contaminó el electrodo F1, que posteriormente fue rechazado. Sin embargo, el ruido residual permaneció presente en otros electrodos incluso después de este rechazo. A pesar de la presencia del artefacto de timbre, la ausencia del artefacto muscular dentro de la región de interés permitió considerar las latencias después de 16 ms como una señal neuronal genuina. Después del filtrado, la amplitud del componente inicial entre 17 ms y 35 ms fue de 9 μV.

La Figura 6E, F muestra el resultado de la canalización de preprocesamiento completa aplicada al conjunto de datos de 300 pulsos. El TEP resultante se asemeja mucho a la forma de onda derivada de 20 pulsos (Figura 6D), lo que demuestra la relevancia de la monitorización en tiempo real de los TET. La respuesta temprana entre 20 ms y 40 ms es de 6 μV, lo que demuestra la reducción esperada de la amplitud debido al preprocesamiento.

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Figura 2: Neuronavegación y configuración de electrodos. (A) Modelo de cabeza basado en resonancia magnética 3D del sujeto superpuesto con conectividad derivada de fMRI. (B) Esquema de la colocación de los electrodos de EEG, con los electrodos de interés debajo de la bobina de estimulación marcados en naranja. Tenga en cuenta que las ubicaciones de los electrodos se digitalizan en el modelo de cabeza 3D (paso 3.7.4). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Un ejemplo de procesamiento mínimo de datos TMS-EEG . (A) La pantalla de neuronavegación muestra el sitio de estimulación y la orientación de la bobina. La flecha roja indica la dirección más fuerte del pulso bifásico y la flecha azul indica la dirección más débil. La intensidad de la estimulación se expresa como un porcentaje de la potencia máxima del estimulador (MSO) y el umbral motor en reposo (RMT). (B) Tractografía en tiempo real en el lugar de estimulación. (C) Datos brutos de TMS-EEG de electrodos debajo de la bobina de estimulación. (D) Datos TMS-EEG después de un rechazo de canal ruidoso, con canales rechazados reemplazados por ceros. (E) Datos TMS-EEG después del filtrado. (F) Vista ampliada del electrodo F3 después del rechazo de canal defectuoso. (G) Vista ampliada del electrodo F3 después del filtrado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 4: Efecto de la orientación de la estimulación sobre el artefacto muscular. (A) Objetivo de estimulación con orientación de la bobina posterior-anterior y la intensidad correspondiente. (B) Datos brutos de orientación posterior-anterior, que muestren contaminación de artefactos musculares. (C) Datos del electrodo F3 con artefacto de músculo grande. (D) Tractografía en tiempo real correspondiente al lugar de estimulación. (E) Objetivo de estimulación con orientación lateral-medial y la intensidad correspondiente. (F) Datos brutos para la orientación lateral-medial, que muestran TEP limpios. (G) TEP del electrodo F3, que exhibe una respuesta temprana grande y libre de artefactos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 5: Efecto de la intensidad de la estimulación en las respuestas de TEP en dianas de baja excitabilidad. (A) Ubicación e intensidad del objetivo de estimulación. (B) Datos brutos registrados al 55% de MSO. C) Datos de electrodos F3, que carecen de componentes TEP tempranos distinguibles. (D) Tractografía en tiempo real correspondiente al lugar de estimulación. (E) Aumento de la intensidad de la estimulación manteniendo constante el objetivo. (F) Datos brutos registrados al 60% de MSO. (G) Datos del electrodo F3 que muestran artefactos musculares debido a una mayor intensidad de estimulación. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 6: Efecto de las tuberías de preprocesamiento mínimas y completas en los datos TMS-EEG . (A) Objetivo e intensidad de la estimulación final. (B) Tractografía en tiempo real para la ubicación de la estimulación. (C) Los datos brutos promediaron en 20 ensayos. (D) TEP promedio de 20 ensayos en el electrodo F3. (E) Los TEP totalmente preprocesados tuvieron un promedio de más de 300 ensayos. (F) TEP promedio de 300 ensayos completamente preprocesado en el electrodo F3. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discusión

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Esta línea metodológica presenta un enfoque novedoso para el mapeo y la orientación cerebral personalizados mediante el uso de múltiples técnicas de neuroimagen. Los mapas corticales individualizados se construyen combinando la parcelación anatómica con la conectividad funcional y estructural, lo que ayuda a definir la región de búsqueda inicial para el objetivo de estimulación óptimo. A continuación, se emplea el mapeo TMS-EEG para refinar la ubicación, la orientación y la intensidad de la estimulación del objetivo, con el objetivo de mejorar la reactividad de las respuestas neuronales tempranas a la TMS y reducir el músculo, la caries y otros artefactos. Las áreas corticales dentro de la región de interés se exploran sistemáticamente, ajustando la ubicación de la estimulación, la orientación del campo eléctrico y la intensidad, mientras que la calidad de los datos se monitorea continuamente a través de la visualización en tiempo real de los TEP promedios. El objetivo final de estimulación se selecciona en función de las respuestas libres de artefactos con componentes de TEP tempranos claramente identificables. Esta línea es especialmente útil para estudios centrados en la exploración de biomarcadores basados en TMS-EEG.

La tubería consta de varios pasos esenciales y exigentes. El primer paso consiste en definir los límites del área cortical para el mapeo TMS-EEG. Sin esto, el objetivo puede seleccionarse de un área con una citoarquitectura diferente a la funcionalmente relevante. Para abordar esto, se utiliza la parcelación multimodal36 del Proyecto Conectoma Humano, que divide las regiones del cerebro en función de una combinación de conectividad estructural y funcional. La máscara derivada define los límites exteriores del área que se va a mapear con TMS-EEG. Para refinar aún más el área cortical de interés (p. ej., DLPFC, una región cerebral bastante grande), se seleccionan vóxeles que demuestran conectividad funcional con el sgACC (área 25)38,68,78, recientemente incorporados a las prácticas clínicas para el tratamiento del TDM 69,79. A partir de ahí, el mapeo TMS-EEG comienza dirigiéndose a las regiones corticales con la conectividad funcional más fuerte con el sgACC, asegurando que el área seleccionada exhiba una alta reactividad cortical sin contaminación por artefactos musculares o de descomposición. Si los TEP brutos registrados después de 20 pulsos cumplen con los estándares de calidad, se elige el objetivo para la recopilación de datos. Sin embargo, si se observan artefactos significativos, un problema frecuente en la corteza prefrontal, se exploran sistemáticamente las regiones adyacentes para identificar una alternativa adecuada.

La tractografía en tiempo real puede ayudar a seleccionar objetivos TMS con conectividad estructural a gran escala, como las redes distribuidas espacialmente implicadas en MDD 3,78, que no se limitan a un solo tracto de sustancia blanca. Sin embargo, es particularmente valioso en casos que involucran tractos conocidos, como el tracto de inclinación frontal en la red de voz, donde garantiza una orientación precisa80. Aunque la tractografía fuera de línea puede proporcionar información de conectividad que es útil para la selección del ROI, es menos eficaz para el mapeo TMS-EEG. Es posible que los objetivos corticales predefinidos identificados a través de métodos fuera de línea no provoquen respuestas EEG relevantes o suficientemente fuertes, que no se activen eficazmente en la red deseada o que provoquen molestias y artefactos musculares, lo que compromete la calidad de los datos y requiere ajustes de parámetros durante el experimento. Al ofrecer dinámicamente información sobre la conectividad, la tractografía en tiempo real aborda estos desafíos, lo que permite la optimización sobre la marcha de la ubicación de las bobinas para garantizar mediciones confiables y de alta calidad y una sólida participación en la red.

En este protocolo, la intensidad de la TMS se ajusta en función de las señales de EEG que reflejan la excitabilidad cortico-cortical, mientras que la RMT se utiliza principalmente como punto de partida para la calibración de la intensidad. El RMT juega un papel secundario en la determinación de la intensidad final. Este enfoque asegura la activación de una población significativa de neuronas dentro del área objetivo, produciendo una señal fuerte y confiable. Una vez que los artefactos se minimizan a través de los ajustes de la bobina y la validación funcional y estructural del objetivo, la intensidad de la estimulación se ajusta aún más. Dado que este protocolo tiene como objetivo maximizar los datos obtenidos de las respuestas TMS-EEG para la identificación de biomarcadores, es crucial garantizar que las amplitudes de TEP sean adecuadas. Cuando se utiliza RMT para definir la intensidad, las respuestas tempranas no suelen superar los 4 μV81 después del preprocesamiento, lo que, combinado con los artefactos, reduce la calidad de la señal neuronal. Para superar esto, se utiliza un enfoque desarrollado por Casarotto et al.25 y refinado por Tervo et al.82 , que consiste en promediar la señal de EEG en tiempo real después de 20-30 pulsos TMS. El objetivo es lograr una respuesta clara y no artefactual de 6-10 μV en una ventana de 10-50 ms. Como se muestra en las Figuras 3 y 5, los objetivos cercanos pueden requerir diferentes intensidades de estimulación, lo que lleva a una activación neuronal insuficiente o excesiva.

Los objetivos estándar no navegados, generalmente definidos utilizando distancias desde el punto caliente del motor o las ubicaciones de electrodos del sistema de EEG de 10 a 20, se usan ampliamente en los tratamientos de EMTr 83,84,85,86. También han sido eficaces en estudios de TMS-EEG dirigidos a la DLPFC, con biomarcadores como las respuestas posteriores (p. ej., N100) y la inhibición intracortical de largo intervalo (LICI) que muestran potencial 18,19,23,87,88. Estos objetivos no personalizados son más simples, rentables y no requieren resonancia magnética, neuronavegación ni personal especializado para la identificación de objetivos, y se ha demostrado que algunos localizan de manera confiable el DLPFC85,86. Sin embargo, la falta de personalización puede contribuir a menores tasas de remisión en los tratamientos89,90. Además, los músculos craneales de la zona pueden oscurecer las respuestas tempranas debido a artefactos que impiden el ajuste de la intensidad. Por lo tanto, los ajustes personalizados de la intensidad en la EMT pueden mejorar la eficacia del tratamiento.

Este protocolo promueve un enfoque más personalizado de la estimulación cerebral que proporciona una mejor comprensión de la reactividad cortical y la conectividad en comparación con los enfoques estándar no personalizados. Sin embargo, exige recursos sustanciales, incluidas resonancias magnéticas individuales, equipos especializados de EMT y EEG, y personal con experiencia en neuroimagen y neurofisiología. Además, el enfoque propuesto depende en gran medida del juicio subjetivo de la calidad de la TEP y de los parámetros óptimos de estimulación. A pesar de estas limitaciones, la calidad de los datos de TMS-EEG es crítica para el desarrollo de biomarcadores, lo que justifica el uso de este enfoque. Una vez que se identifican biomarcadores confiables, el procedimiento puede simplificarse para centrarse en optimizar las ventanas de tiempo relevantes y minimizar los artefactos. En el futuro, a medida que avance la tecnología TMS (por ejemplo, EMT multi-locus91 y92 multicanal), se espera que los requisitos de recursos para la estimulación personalizada disminuyan, lo que podría convertirla en el nuevo estándar para uso clínico.

Divulgaciones

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PL es consultor de Nexstim Plc para aplicaciones TMS-EEG y mapeo cortical del habla. RI tiene patentes sobre la tecnología TMS y ha consultado a Nexstim Plc sobre TMS.

Agradecimientos

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xNos gustaría agradecer a los Profs. Silvia Casarotto, Marcello Massimini y Mario Rosanova de la Universidad de Milán por ser pioneros y promover la metodología de mapeo TMS-EEG. También nos gustaría reconocer la contribución de las docenas de participantes en la investigación que condujo al desarrollo de nuestro protocolo experimental. El trabajo sobre "PlaStim: Estimulación de la plasticidad en el tratamiento de la anhedonia" cuenta con el apoyo de Wellcome Leap como parte del Programa de Psicología Multicanal. Este proyecto también ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención n.º 81037).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Gel abrasivoH + H Dispositivos médicosOneStep AbrasivPlus
Gel conductorICEElectroGel
DISEÑADORVersión 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
Amplificadores de EEGBrain Products GmbHAmplificadores de CC BrainAmpFrecuencia de muestreo de 5000 Hz
Gorros de EEGEASYCAP GmbHBrainCap de 64 canales para TMSElectrodos sinterizados de Ag / AgCl
Amplificador EMGNexstim PlcNexstim EMG
Bobina en forma de ochoNexstim PlcBobina enfriadaBatería refrigerada por aire de 70 mm de diámetro
fmriprepVersión 22.1.0https://fmriprep.org
FreeSurferVersión 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
MATLABMathWorksVersión R2021bhttps://www.mathworks.com
escáner de resonancia magnéticaSiemens Healthcare3T Siemens MAGNETOME SkyraImágenes estructurales pesadas en T1: MPRAGE, vóxeles istrópicos de 1 mm, TR = 2530 ms y TE = 3,42 ms;
fMRI: EPI, vóxeles isotrópicos de 3 mm, TR= 1250 ms, TE = 3 ms, factor de aceleración multibanda 3, ángulo de giro 65;
dMRI: 100 direcciones de gradiente diferentes en total (b = 1500 y 3000 s/mm2), 12 volúmenes no ponderados por difusión (b = 0  s/mm2) con anterior– dirección de codificación de fase posterior, 1 volumen no ponderado por difusión con la dirección de codificación de fase inversa (posterior– anterior), vóxeles isotrópicos de 2 mm, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3Versión 3.0.4https://www.mrtrix.org
NilearnVersión 0.10.3https://nilearn.github.io
Auriculares con cancelación de ruido Investigación etimotica IncAuriculares ER3C Insert
PitónVersión 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerVersión 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Electrodos EMG de superficieAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Electrodo de tierra EMG de superficieAmbu A/SAmbu Neuroline Ground
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
Sistema TMSNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Pulso bifásico, intervalo interestímulo fluctuante 2– 2,4 s

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