Method Article

Evaluación de la excitabilidad de la corteza motora primaria y la modulación de la excitabilidad mediante el emparejamiento de la estimulación magnética transcraneal con la electromiografía

DOI:

10.3791/68897

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October 7th, 2025

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1Champalimaud Research and Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 2Department of Psychiatry and Mental Health, ULS Loures-Odivelas, Hospital Beatriz Ângelo, 3Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, FMUL, 4Institute for Systems and Robotics-Lisbon (LARSyS), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, 5Portuguese Red Cross Health School, 6Faculty of Medicine, University of Porto, FMUP, 7Department of Psychiatry and Mental Health, Centro Hospitalar Universitário de São João, CHUSJ, 8NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, NMS, FCM, Universidade NOVA de Lisboa

* These authors contributed equally

In This Article

Summary

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Aquí, presentamos un protocolo que describe la metodología para evaluar la excitabilidad de la corteza motora primaria y la modulación de la excitabilidad mediante estimulación magnética transcraneal (TMS) combinada con electromiografía (EMG).

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Describimos un protocolo para evaluar la excitabilidad de la corteza motora y su modulación, mediante el uso emparejado de electromiografía (EMG) y estimulación magnética transcraneal repetitiva (TMS) de la corteza motora primaria (M1). Las grabaciones de EMG utilizan un sistema personalizado y los electrodos de superficie se colocan sobre el primer músculo interóseo dorsal (FDI) derecho, con un electrodo de tierra en el codo izquierdo. La TMS se realiza utilizando un estimulador magnético con una bobina en forma de ocho, guiado por un sistema de neuronavegación. El punto caliente del motor para la FDI se identifica mediante la aplicación sistemática de pulsos TMS individuales mientras se ajusta la colocación de la bobina, y se utiliza como objetivo para todos los procedimientos de TMS. El umbral motor en reposo (rMT) se define como la intensidad mínima requerida para provocar potenciales evocados motores (MEP) ≥ 50 μV en el registro de EMG, en al menos 5 de cada 10 ensayos, mientras que el umbral motor activo (aMT) es la intensidad mínima necesaria para evocar MEP ≥ 200 μV en al menos 5 de cada 10 pulsos mientras el participante mantiene el 10-20% de su activación muscular voluntaria máxima. La excitabilidad cortical basal se define como la amplitud media de MEP obtenida de 40 pulsos TMS únicos aplicados al 120% rMT, con pulsos administrados a intervalos aleatorios (6-10 s). La modulación de la excitabilidad de la corteza motora se logra utilizando un protocolo de estimulación intermitente theta-burst (iTBS) (tripletes de pulso de 50 Hz, 80% aMT, 5 Hz durante 2 s encendido/8 s apagado, repetido 20 veces; 600 pulsos en total). La modulación de la excitabilidad se evalúa mediante la repetición de mediciones de amplitud MEP en cuatro puntos de tiempo posteriores a la estimulación: inmediato (T0), 10 min (T10), 20 min (T20) y 30 min (T30). Este protocolo garantiza una evaluación precisa y reproducible de la excitabilidad de la corteza motora y captura el pico de los efectos moduladores resultantes de iTBS.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La estimulación magnética transcraneal (EMT) es una técnica de neuroestimulación no invasiva que induce un campo magnético capaz de penetrar en el cuero cabelludo y el cráneo, provocando actividad neuronal al llegar al tejido cortical1. TMS permite la evaluación in vivo de la neurofisiología del sistema nervioso central (SNC) en humanos 2,3,4. Cuando se administra en trenes repetidos (TMS repetitiva o rTMS) a regiones corticales específicas, la TMS puede inducir cambios en la excitabilidad del objetivo cortical que se extienden más allá de la duración de la estimulación, dependiendo de los parámetros del protocolo que se aplicó5. La TMS de pulso único se emplea comúnmente para medir la excitabilidad cortical y, cuando se aplica antes y después de la rTMS, permite la cuantificación de la modulación de la excitabilidad cortical inducida por TMS 2,3,4. La corteza motora primaria (M1) ha sido uno de los principales objetivos de dichos protocolos, ya que su salida funcional se puede cuantificar fácilmente a través de registros electromiográficos (EMG) 6,7. En comparación con otras técnicas neurofisiológicas y de neuroimagen, como la electroencefalografía (EEG) y la resonancia magnética funcional (fMRI), TMS-EMG ofrece más ventajas para la implementación clínica. El EEG requiere una configuración extensa de los electrodos, una gestión cuidadosa de los artefactos y un procesamiento de señales sofisticado8, mientras que la resonancia magnética funcional implica costos más altos, accesibilidad limitada y proporciona menos resolución temporal9. TMS-EMG se basa en registros de EMG de superficie relativamente simples, con análisis centrados en métricas sencillas y objetivas, como la amplitud y la latencia del potencial evocado motor (MEP). Esta simplicidad en la adquisición y el procesamiento, combinada con tiempos de preparación más cortos y menores demandas de infraestructura, hace que TMS-EMG sea particularmente adecuado para la traducción a la práctica clínica, donde se requieren biomarcadores rápidos, confiables y reproducibles10.

Las medidas de modulación de la excitabilidad cortical se consideran indicadores indirectos de neuroplasticidad, definida como la capacidad del cerebro para sufrir cambios funcionales y estructurales en respuesta a estímulos intrínsecoso extrínsecos 11,12. Las alteraciones en la neuroplasticidad se han implicado en diversas afecciones neuropsiquiátricas, como el trastorno depresivo mayor (TDM)13,14,15,16. Dada la capacidad de sondear los mecanismos neuroplásticos, in vivo, y la aplicabilidad práctica en contextos clínicos, la evaluación de la modulación de la excitabilidad cortical derivada de TMS-EMG se ha estudiado como un biomarcador potencial para los trastornos neuropsiquiátricos 17,18,19. Estas medidas pueden ser prometedoras tanto como biomarcador de diagnóstico18 como predictor de los resultados del tratamiento14,15. La TMS de pulso simple o emparejado normalmente se administra a intensidades expresadas como un porcentaje del umbral motor en reposo (rMT), es decir, la intensidad mínima necesaria para generar una respuesta motora (rMT; comúnmente 110-130% rMT), con protocolos que a menudo emplean 20-40 pulsos para estimar de manera confiable la excitabilidad corticoespinal y varios cientos de pulsos para evaluar la modulación antes y después de la intervención, en diferentes puntos de tiempo20. Los intervalos entre impulsos (IPI) generalmente deben ser de >4 s para minimizar los efectos de arrastre y garantizar la independencia de los eurodiputados sucesivos21. Cuando se utilizan para la modulación de la excitabilidad cortical, los protocolos se basan con mayor frecuencia en rTMS de baja frecuencia (rTMS; ≈ 1 Hz, 600-1800 pulsos) o estimulación continua de theta-burst (cTBS; 3 pulsos a 50 Hz, repetidos cada 200 ms, continuamente durante 40 s) para inducir efectos secundarios inhibitorios. Para facilitar la excitabilidad cortical, los protocolos se basan con mayor frecuencia en rTMS de alta frecuencia (rTMS; ≥ 5 Hz, típicamente 5-20 Hz, 600-2000 pulsos) o estimulación intermitente de theta-burst (iTBS)22. iTBS generalmente consta de 600 pulsos administrados como ráfagas de 3 estímulos a 50 Hz, repetidos a 5 Hz durante 2 s, con trenes aplicados intermitentemente cada 10 s, a intensidades de alrededor del 80% del umbral motor activo (aMT). Este patrón se ha convertido en el más ampliamente adoptado tanto para fines experimentales como clínicos, debido a su eficiencia, menor duración y robusta facilitación de la plasticidad cortical23,24.

Sin embargo, la utilidad clínica sigue siendo limitada por desafíos metodológicos no resueltos. Los esfuerzos para abordar estos desafíos, principalmente mediante el examen y la mejora de la confiabilidad de las mediciones, han producido hallazgos inconsistentes 25,26,27,28,29. Estas inconsistencias pueden atribuirse, al menos en parte, a importantes dificultades metodológicas y a la heterogeneidad entre los estudios, incluida la variabilidad en los parámetros de rTMS, donde, por ejemplo, el número de pulsos oscila entre 20 y 1800 pulsos en paradigmas de baja frecuencia22 y desde trenes iTBS de 600 pulsos hasta versiones modificadas de 1200 pulsos30. Además, los estudios sin neuronavegación han demostrado variabilidad en la amplitud de MEP y menores efectos moduladores de un protocolo de rTMS en comparación con los protocolos con neuronavegación31. Los tamaños de muestra en los estudios publicados también han sido relativamente modestos, a menudo entre 10 y 25 participantes, lo que limita el poder estadístico32. Además, se han implementado enfoques estadísticos limitados para evaluar la confiabilidad, y algunos estudios se basan en medidas distintas al coeficiente de correlación intraclase (CCI)24,33, que generalmente se considera el índice más apropiado para la confiabilidad test-retest26.

Los protocolos para la adquisición y el análisis de la excitabilidad cortical con paradigmas TMS-EMG también pueden contribuir a una variabilidad adicional. Los factores metodológicos específicos, como el número de pulsos de TMS administrados, pueden producir poca confiabilidad, con estimaciones basadas en menos de 20 MEP, mientras que un promedio de ≥30 MEP proporciona una medida estable de la excitabilidad corticoespinal. De manera similar, se ha demostrado que el IPI influye en la excitabilidad con intervalos de 2 s o menos, induciendo cambios en la excitabilidad cortical debido a los efectos acumulativos de la estimulación, mientras que los intervalos más conservadores de más de 4 s reducen estos factores de confusión21. Las técnicas de adquisición de EMG34,35 también pueden influir en la fiabilidad de la medición, por ejemplo, con la configuración bipolar que ofrece una selectividad espacial mejorada y una menor contaminación por la actividad de los músculos cercanos en relación con una configuración monopolar34,35. Por lo tanto, la estandarización de los protocolos de adquisición y procesamiento de datos es esencial para mejorar la evaluación de la modulación de la excitabilidad cortical y determinar su estabilidad, un atributo crítico de cualquier biomarcador confiable36.

Por lo tanto, para perseguir el uso de medidas de modulación de la excitabilidad cortical como marcadores candidatos para la evaluación neurobiológica y establecer su confiabilidad para la aplicación clínica, presentamos un protocolo resultante de un enfoque sistemático basado en la mejor evidencia disponible en el campo para minimizar el impacto potencial de la heterogeneidad metodológica y garantizar una medición precisa y reproducible de la excitabilidad de la corteza motora y su modulación37, Artículo 38. Esto incluyó la implementación de protocolos apropiados de adquisición de EMG34, el uso de sistemas de neuronavegación39, la recopilación de un número suficiente de MEP20, el empleo de IPI adecuado21 y la presentación de informes exhaustivos de los procedimientos de adquisición y los métodos de procesamiento de señales34. Nuestros resultados demostraron una mejor estabilidad de la señal en comparación con las mejores prácticas existentes en la literatura, contribuyendo así al rigor metodológico necesario para el desarrollo de un biomarcador neurofisiológico robusto.

Protocol

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Los procedimientos descritos en este documento se desarrollaron para recopilar los datos reportados por Seybert et al.37 y Faro Viana et al.38 Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la participación, explicando el propósito del estudio, los procedimientos, los riesgos y su derecho a retirarse en cualquier momento. El protocolo fue aprobado por los Comités de Ética del Centro Champalimaud para los Desconocidos y se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El uso de este protocolo en otros estudios o lugares debe ocurrir solo después de obtener la aprobación de los comités de ética locales pertinentes y / u otras autoridades competentes. Se debe aplicar una lista de verificación de seguridad estandarizada antes de la TMS para minimizar el riesgo de efectos secundarios no deseados, utilizando las pautas internacionales40,41 como un marco de referencia que se puede adaptar a entornos de estudio específicos. El protocolo está diseñado para una duración de ~1 h 15 min (Figura 1).

1. Requisitos de configuración y preparación

  1. Asegúrese de que haya dos técnicos disponibles para llevar a cabo la sesión de manera óptima, donde uno aplicará los procedimientos de TMS y el otro brindará apoyo en pasos adicionales.
  2. Asegúrese de que el siguiente equipo esté disponible: un sistema de neuronavegación; una silla cómoda; un dispositivo EMG con los respectivos contactos y electrodos; un estimulador TMS con una bobina en forma de 8, que permite la entrada de iTBS, protocolos de pulso único y una conexión con el sistema de neuronavegación y EMG. Asegúrese de que haya una o dos computadoras disponibles para permitir la observación simultánea del software EMG y el software de neuronavegación. Asegúrese de que la computadora tenga un receptor de señal Bluetooth para recibir la señal EMG.
  3. Asegúrese de que los siguientes consumibles estén disponibles: compresas de alcohol y gasa; lija de agua para limpiar la piel donde se colocarán los electrodos de gel; un gorro de natación para el participante; y tapones para los oídos tanto para el participante como para los técnicos.
  4. Comience la preparación de la configuración unos 30 minutos antes de la llegada del participante, para configurar correctamente el sistema de neuronavegación, la placa EMG y la máquina TMS, así como el software necesario para la adquisición de datos fisiológicos.
  5. Prepare el sistema EMG.
    1. Asegúrese de que la placa EMG esté completamente cargada, si corresponde, y prepare los contactos respectivos, uno como referencia (unipolar, que se colocará en el codo izquierdo) y el otro en el músculo objetivo para el registro (bipolar, que se colocará en el primer dorsal interóseo derecho). Se necesita un cable adicional para sincronizar la salida de pulsos TMS con la señal EMG, conectando el dispositivo TMS a la placa EMG.
    2. Enchufe los electrodos de plata/cloruro de plata (Ag/AgCl) de grado médico en los contactos (se necesitarán 3 electrodos). Además, conecte un cable de la máquina TMS a la placa EMG para emitir la señal de disparo de cada pulso TMS.
    3. Para el dispositivo EMG interno, pele el velcro a una superficie estable. Conecte los contactos al dispositivo EMG en los respectivos puntos de entrada.
    4. En uno de los monitores/ordenadores, abra el software BONSAI42 y el script de adquisición de datos EMG correspondiente. Presione el botón de inicio , solo cuando esté listo para la adquisición de datos (para obtener más detalles, consulte Archivo complementario 1, paso 1).
  6. Prepare el dispositivo TMS.
    1. Defina el protocolo de evaluación de la excitabilidad en el dispositivo TMS. Se compone de 40 pulsos únicos, al 120% de rMT, con un IPI aleatorio de al menos 6 s para evitar los efectos de arrastre del estímulo anterior.
    2. Inserte un protocolo iTBS siguiendo los parámetros de estimulación dados a priori en el dispositivo: tripletes de pulsos de 50 Hz, 80% aMT, 5 Hz durante 2 s encendido/8 s apagado, repetido 20 veces, 600 pulsos en total.
    3. Coloque tiras de papel en todas las partes de la pantalla de la máquina TMS donde se vea la salida de estimulación máxima (MSO - %) para que el técnico quede cegado durante la evaluación de rMT y aMT (para obtener más detalles, consulte el Archivo complementario 1, paso 2).
  7. Preparar el sistema de neuronavegación ANT Neuro para TMS.
    1. Ensamble los componentes de hardware necesarios. Estos incluyen la cámara de seguimiento infrarrojo, la diadema del participante con marcadores reflectantes, una herramienta de puntero, una placa de calibración (para la bobina TMS) y un rastreador de bobinas (un dispositivo circular que se conecta a la bobina para el seguimiento posicional en tiempo real).
    2. Coloque la cámara en el trípode y colóquela en una posición tal que tenga una línea de visión clara para todos los demás componentes de neuronavegación durante toda la sesión.
    3. Coloque el rastreador de calibración de la bobina y la placa en la bobina TMS.
    4. Abra el software del sistema de neuronavegación, inserte el ID del participante y calibre los componentes de neuronavegación (para obtener más detalles, consulte el Archivo complementario 1, paso 3).

2. Preparar al participante

  1. Una vez que el participante llega, evaluar la seguridad para la aplicación de TMS mediante el uso de un cuestionario y/o entrevista estructurada basada en las pautas publicadas40,41. Incluya elementos relacionados con los antecedentes de trastornos psiquiátricos y neurológicos, pérdida del conocimiento, discapacidad auditiva, así como la presencia de implantes metálicos o magnéticos, medicamentos en curso y estado de embarazo. Continúe con el protocolo solo si no se plantean problemas de seguridad.
  2. Siente al participante en una silla cómoda donde ambos antebrazos puedan colocarse en posición de descanso. Asegúrese de que el participante esté en un ángulo apropiado para que la bobina se coloque cómodamente en su cabeza.
  3. Haga que el paciente se quite los anteojos, las pinzas para el cabello o los alfileres, así como los aretes u otros dispositivos metálicos y / o electrónicos. Proporcione tapones para los oídos y asegúrese de que estén colocados de manera adecuada y estable. Indique al participante que permanezca despierto, en silencio y relajado. Asegurarse de que el participante esté despierto en todo momento para reducir, en la medida de lo posible, las fluctuaciones en la señal fisiológica.
  4. Para mejorar la calidad de la interfaz electrodo-piel y mejorar la conductancia de la señal eléctrica, limpie la piel sobre la FDI frotando suavemente el área con papel de lija de agua seguido de un enjuague rápido con gasa incrustada con alcohol35. Repita este procedimiento sobre el codo contralateral. Una vez que la piel esté seca, coloque el electrodo de tierra sobre el codo para proporcionar un punto de referencia de voltaje cero y el electrodo de registro en la mano contralateral sobre el FDI, con su centro a aproximadamente 2,5 cm en la dirección del tendón muscular (ver Figura 2).
  5. Coloque un gorro de natación en la cabeza de los participantes para trazar referencias para la ubicación del sitio de estimulación de TMS:
    1. Coloque un gorro de natación en la cabeza del participante con una orientación anterior-posterior. Asegúrese de que la tapa esté alineada con la línea de las cejas del participante en la parte delantera y con la raíz de la hélice de las orejas a cada lado. Colócalo sobre el cuero cabelludo, dejando las orejas libres y descubiertas.
    2. Dibuje la línea sagital medial y la línea intertragus en la tapa para obtener el punto de intercepción en el vértice (Figura 3A, B).
    3. Desde el punto de intercepción, mida 5 cm a la izquierda en la línea intertragus y anteriormente en la línea sagital, para definir 2 puntos adicionales (Figura 3C, D).
    4. Dibuje una línea diagonal para conectar el punto lateral con el punto anterior medial (Figura 3E).
    5. Comenzando en el punto lateral, mida 2,5 cm en la dirección antero-medial en la línea diagonal para marcar la estimación inicial del punto caliente motor (Figura 3F).
    6. Marque 4 puntos en un radio de 0,5 cm alrededor de esa estimación inicial, para proporcionar puntos de prueba adicionales para el punto caliente del motor. Marque la región considerada para el punto caliente del motor (línea roja) (Figura 3E, F).
  6. Configure el sistema de neuronavegación para el participante.
    1. Coloca la diadema elástica en la cabeza del participante, asegurándote de que la tira de rotulación mire hacia la cámara y sea cómoda, ya que debe permanecer en su sitio durante toda la sesión.
    2. Utilice el puntero para definir puntos de referencia anatómicos clave en la cabeza del participante (nasion, trago izquierdo y derecho y puntos de forma de la cabeza), lo que permitirá que el sistema alinee y rastree los objetivos de estimulación con respecto a la anatomía de la cabeza del participante (nasion, trago, puntos de referencia del cuero cabelludo y forma de la cabeza), si utiliza un espacio MNI estándar y otros aspectos de la anatomía, incluida la anatomía del cerebro, si se utilizan resonancias magnéticas individualizadas. Esto asegura que el posicionamiento de la bobina sea preciso con respecto a la anatomía individual durante el procedimiento TMS (para obtener más detalles, consulte el Archivo complementario 1, paso 3).

3. Evaluación fisiológica de TMS-EMG

  1. Comience a ejecutar el script BONSAI42 para la adquisición de datos EMG. Durante la grabación, monitoree al participante para detectar signos de contracción facial, movimiento de extremidades, reposicionamiento inadvertido de la gorra u otros comportamientos que puedan afectar la fisiología del participante y la adquisición de datos fisiológicos.
  2. Mida el punto caliente del motor.
    1. Coloque la bobina TMS tangencialmente al cuero cabelludo del participante con el mango apuntando hacia atrás en un ángulo de 45 ° con respecto a la línea sagital media y su centro sobre la ubicación marcada en el paso 2.5: esta posición se utilizará para todos los procedimientos TMS.
    2. Aplique pulsos al 30% del MSO sobre la estimación inicial del punto caliente del motor.
    3. Incremente la intensidad de la estimulación en pasos del 5-10% de MSO hasta que se observe una respuesta motora consistente.
    4. Aplique pulsos individuales en la estimación inicial y en varias ubicaciones circundantes para determinar la ubicación que da como resultado MEP de mayor amplitud de manera más consistente y, cuando sea posible, donde la contracción visible se limitó a la IED: este es el punto caliente del motor para la IED (MH).
    5. En el software del sistema de neuronavegación, seleccione el pulso que determinó la MH para guiar una mayor estimulación.
  3. Establezca el rMT.
    1. Utilice el sistema de neuronavegación para guiar la bobina hacia la MH que se encuentra en el paso 3.2: el rMT es el % mínimo de MSO necesario para obtener MEP de al menos 50 μV en la FDI contralateral en al menos 5 de cada 10 pulsos únicos de TMS administrados aquí, separados aproximadamente por un intervalo interestímulo de 5 s.
    2. Comenzando con el % MSO utilizado para definir la MH, reduzca la intensidad en pasos del 2% hasta que menos de 5 de cada 10 pulsos únicos de TMS provoquen una respuesta de al menos 50 μV en la IED contralateral.
    3. Incremente la MSO en pasos del 1% hasta que al menos 5 de cada 10 impulsos únicos de TMS provoquen una respuesta de al menos 50 μV en la IED contralateral.
    4. Registre el % MSO para el rMT.
  4. Determinar la máxima activación muscular voluntaria.
    1. Indique al paciente que produzca la máxima activación muscular voluntaria del primer músculo interóseo dorsal (FDI) a través de la producción de la forma de un círculo empujando la uña índice contra el vientre del pulgar con la máxima fuerza.
    2. Aproximadamente 2 s después de que el participante inicie la contracción muscular, registre el punto de tiempo correspondiente presionando la barra espaciadora en la computadora que ejecuta el script BONSAI, omitiendo el aumento inicial de la actividad y los picos resultantes del movimiento de los electrodos.
    3. Repita el proceso tres veces, con cada contracción separada por un período de descanso de 1 minuto para evitar la fatiga y asegurar la recuperación.
  5. Establecer el aMT.
    1. Utilice el sistema de neuronavegación para guiar la bobina hacia el MH que se encuentra en el paso 3.2: el aMT es el % mínimo de MSO que produce MEP de al menos 200 μV de amplitud pico a pico en al menos 5 de cada 10 pulsos únicos de TMS administrados aquí, durante una ligera contracción voluntaria.
    2. Pida al participante que mantenga una contracción submáxima, entre el 10% y el 20% de MViC, utilizando el EMG para monitorear la contracción en curso y proporcionar retroalimentación en tiempo real (para obtener más detalles, consulte el Archivo complementario 1, paso 1).
    3. Comenzando en el % de MSO para el rMT, disminuya la intensidad en pasos del 2% hasta que se produzcan MEP de al menos 200 μV en menos de 5 de cada 10 pulsos únicos de TMS.
    4. Incremente MSO en pasos del 1% hasta que se produzcan MEP de al menos 200 μV en al menos 5 de cada 10 pulsos únicos de TMS.
    5. Registre el % MSO para el aMT.
  6. Definir la excitabilidad cortical basal.
    NOTA: Esta fase tiene como objetivo establecer la amplitud del MEP de referencia del participante, sirviendo como referencia para comparaciones posteriores.
    1. Utilice el sistema de neuronavegación para colocar con precisión la bobina sobre el punto caliente del motor, como se define en el paso 3.2.
    2. Confirme que los electrodos EMG de superficie estén colocados correctamente sobre el músculo objetivo (p. ej., primer interóseo dorsal) y verifique la calidad de la señal (ruido mínimo y MEP claros)
    3. Cargue el protocolo de estimulación de pulso único en el dispositivo TMS.
    4. Inserte el rMT previamente definido e inicie el protocolo (parámetros de estimulación descritos en el paso 1.6.1).
    5. Evalúe la excitabilidad cortical basal promediando las amplitudes pico a pico de 40 MEP.
      NOTA: La amplitud cresta a cresta se define como la diferencia de tensión entre los puntos mínimo y máximo de cada forma de onda MEP individual. Para análisis posteriores, las amplitudes de MEP pueden normalizarse a valores basales para controlar la variabilidad interindividual, siguiendo los procedimientos descritos en la literatura previa32.
  7. Aplicar el protocolo de modulación de excitabilidad cortical.
    NOTA: Este paso implica la entrega de un protocolo iTBS para modular la excitabilidad cortical.
    1. Cargue el protocolo iTBS en el dispositivo TMS.
    2. Inserte el aMT previamente definido e inicie el protocolo (parámetros de estimulación descritos en el paso 1.6.2).
    3. Inmediatamente después del final del protocolo iTBS, inicie un cronómetro para monitorear los intervalos posteriores a la estimulación.
  8. Evaluar la modulación de la excitabilidad cortical.
    1. T0, es decir, inmediatamente después del final del protocolo de modulación de la excitabilidad cortical, vuelva a aplicar el protocolo de estimulación de pulso único utilizando rMT al 120%, como se describe en el paso 3.6.
    2. Valide la precisión de la neuronavegación colocando el puntero en la nasion y verificando la alineación en el software del sistema de neuronavegación. Asegúrese de que la desviación espacial sea < 5 mm. Registre el valor.
    3. T10, T20 y T30, es decir, 10, 20 y 30 min después del protocolo de modulación de excitabilidad cortical: repita el protocolo de estimulación de pulso único como en el paso 3.8.1. Revalide la precisión de la neuronavegación como en el paso 3.8.2.
    4. Al completar el bloque de estimulación final, detenga el script BONSAI. Finalizar la sesión de neuronavegación en el software. Se genera un archivo "bin." a partir de la adquisición de datos del bonsái.
    5. Evalúe la excitabilidad cortical en los puntos de tiempo posteriores a la modulación (T0, T10, T20 y T30) utilizando el mismo procedimiento que la línea de base, es decir, promediando las amplitudes pico a pico de 40 MEP registradas en cada punto de tiempo. Esto permite comparar los cambios de excitabilidad en relación con la línea de base siguiendo el protocolo de modulación.
    6. Cálculo de la modulación de la excitabilidad cortical: Cuantifique la modulación de la excitabilidad cortical inducida por el protocolo de estimulación calculando el delta MEP (ΔMEP), definido como la diferencia entre la amplitud media de los MEP registrados en cada punto temporal posterior a la intervención (T0, T10, T20, T30) y la amplitud media de los MEP registrados al inicio del estudio, normalizada por la amplitud media de los MEP registrados al inicio del estudio. Esta medida permite evaluar la magnitud y la duración de los cambios de excitabilidad cortical inducidos por el protocolo iTBS.
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  9. Pregunte al participante sobre cualquier molestia y proporcione medios de contacto si surge alguna necesidad o pregunta después de la sesión.

Results

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Este protocolo fue diseñado para proporcionar una evaluación confiable y reproducible de la excitabilidad corticoespinal sin dejar de ser generalizable en diferentes sistemas de EMG y configuraciones de TMS. Optamos por el procedimiento convencional de búsqueda de umbrales, ya que está ampliamente validado, es reproducible y comparable entre estudios, al tiempo que reconocemos que los métodos alternativos también están bien establecidos (por ejemplo, métodos de búsqueda de umbrales basados en la estimación de parámetros mediante pruebas secuenciales)43,44. La recopilación de un total de 40 estímulos TMS de pulso único garantiza que se registren suficientes MEP para una estimación confiable de la amplitud de MEP, incluso cuando algunos pulsos no logran obtener una respuesta20. Los intervalos entre pulsos se aleatorizan con un mínimo de 6 s para evitar efectos de arrastre de estímulos anteriores21 y hacer que la secuencia de pulsos sea impredecible, reduciendo la preactivación muscular anticipatoria. El uso de una intensidad de TMS de pulso único del 120% rMT es un estándar bien establecido que provoca MEP medibles al tiempo que captura los cambios de plasticidad inducidos por iTBS de manera consistente entre los participantes. El procesamiento de EMG fuera de línea, incluido el filtrado, la eliminación de artefactos y el monitoreo de la actividad muscular de fondo, garantiza que los MEP medidos reflejen la verdadera excitabilidad corticoespinal en lugar del ruido y no estén influenciados por la preactivación muscular (consulte el Archivo complementario 1, paso 4 para obtener más detalles). Si bien es posible adquirir MEP post-iTBS durante más de 30 minutos utilizando este protocolo, optamos por finalizar la adquisición de datos en T30 post-iTBS, lo que es consistente con la evidencia de que la plasticidad similar a LTP resultante de este protocolo ocurre predominantemente dentro de esta ventana32. En general, el protocolo enfatiza la reproducibilidad, la confiabilidad y la generalización conceptual, independientemente de dispositivos o software específicos.

Todo el personal involucrado en las sesiones de TMS debe estar capacitado en protocolos de seguridad institucional para garantizar el bienestar de los participantes. Durante la sesión, si un participante informa síntomas leves como mareos, la sesión debe detenerse, se le debe proporcionar agua y / o acostarse con las piernas elevadas, si es necesario. Se debe contactar a una enfermera o médico según corresponda. Los dolores de cabeza pueden ocurrir durante o poco después de la sesión. Se debe informar a los participantes que esto es lo que se espera y que pueden tomar analgésicos simples de venta libre, si es necesario. Si los dolores de cabeza persisten, se debe contactar al equipo de investigación. En el raro caso de una convulsión, la sesión debe detenerse de inmediato y los procedimientos de emergencia deben iniciarse de acuerdo con los protocolos institucionales.

Se recopilaron datos de 47 voluntarios sanos utilizando el protocolo estructurado y estandarizado que se describe aquí. Esta metodología, diseñada para mejorar la confiabilidad de las evaluaciones de excitabilidad cortical, de hecho arrojó resultados consistentes en dos evaluaciones realizadas con 6 semanas de diferencia37. Se observó una modulación significativa de la excitabilidad de la corteza motora izquierda, evaluada por el cambio post-iTBS de la amplitud de los MEP (ΔMEP) en T0, T10 y T20 en la primera evaluación, mientras que el efecto en T30 no alcanzó significación (T0: W = 259, p < 0,01, r = 0,42; T10: W = 320, p < 0,01, r = 0,51; T20: W = 291, p < 0,01, r = 0,46; T30: W = 190, p = 0,06, r = 0,32) y en todos los puntos temporales 6 semanas después (T0: W = 293, p < 0,01, r = 0,48; T10: W = 278, p < 0,01, r = 0,46; T20: W = 315, p < 0,01, r = 0,52; T30: W = 275, p < 0.01, r = 0.45), lo que indica una modulación de excitabilidad robusta a lo largo del tiempo (Figura 4A). La estabilidad de la modulación de la excitabilidad en T0 fue respaldada por un ICC de 0,67 (IC del 95% = 0,31-0,85; p < 0,01), lo que demuestra una confiabilidad de prueba-reprueba de moderada a buena en los primeros momentos después de iTBS (Figura 4B). No obstante, no se observó la confiabilidad temporal de la excitabilidad cortical en T10, T20 y T30, lo que sugiere limitaciones de la aplicación de este protocolo para evaluar fenómenos similares a la plasticidad en puntos de tiempo posteriores. Además, los parámetros neurofisiológicos clave, incluidos aMT, rMT y amplitud MEP basal, permanecieron estables durante todo el período de estudio, lo que subraya aún más la consistencia interna y la confiabilidad del procedimiento del protocolo. Finalmente, se evaluó sistemáticamente la influencia de posibles factores de confusión, incluida la lateralidad, la ansiedad estatal, la expectativa con respecto a los efectos de TMS, el sexo y la edad. No se encontraron asociaciones significativas entre estas variables y la modulación de la excitabilidad cortical, lo que respalda la robustez de los efectos observados y del protocolo en todas las características individuales, como se informa en Seybert et al.37.

figure-results-1
Figura 1: Excitabilidad de M1 izquierda y su evaluación de modulación: descripción general del protocolo experimental. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Posicionamiento del electrodo para el registro EMG sobre el primer músculo dorsal interóseo (FDI). (a) dedo índice; (b) región del tendón; (c) vientre muscular IED; (d) pulgar. El electrodo activo se coloca en el vientre del FDI y el segundo electrodo se coloca a unos 2,5 cm distalmente hacia el tendón. El electrodo de referencia debe ubicarse en el codo opuesto. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Procedimiento de marcado de tapas. (A, B) Identificación de líneas anatómicas de referencia: la línea sagital medial y la línea intertragus y determinar el vértice; (C, C) Desde el vértice, se marcan dos puntos de referencia midiendo cm lateralmente a lo largo de la línea intertragus (izquierda) y 5 cm anteriormente a lo largo de la línea sagital; (E) Construcción de una línea diagonal que conecta el punto lateral con el punto anterior. A lo largo de la diagonal, se marca un punto a 2,5 cm en la dirección antero-medial desde el punto lateral, que representa la estimación inicial del punto caliente motor. Refinamiento de la estimación del punto caliente marcando cuatro puntos adicionales dentro de un radio de 0,5 cm de la estimación inicial, creando un grupo de sitios de estimulación para la determinación del umbral motor; (F) Establecimiento del punto caliente del motor y la marca respectiva en la tapa (línea roja). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 4: Resultados representativos del estudio. (A) Modulación de la excitabilidad de la corteza motora izquierda después de iTBS, reflejada por cambios en la amplitud de MEP (ΔMEP) en T0, T10 y T20 durante la sesión inicial y de seguimiento; (B) Confiabilidad test-retest en T0 indicada por un coeficiente de correlación intraclase (ICC) de 0,67 (IC 95%: 0,31-0,85; p < 0,01), lo que apoya una consistencia moderada a buena en la modulación de la excitabilidad. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Archivo complementario 1: Detalles adicionales del protocolo. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discussion

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Aquí, presentamos un protocolo completo y rigurosamente estructurado que describe una metodología para evaluar la excitabilidad cortical y la modulación de la excitabilidad del M1 utilizando TMS combinado con EMG. Describe, en detalle, todos los pasos necesarios para la conducción óptima de la sesión experimental, incluida la preparación de la configuración experimental y la calibración del sistema de neuronavegación, la configuración del equipo TMS y EMG, y los procedimientos estandarizados para identificar la MH, rMT y aMT. Estos pasos preparatorios del protocolo son necesarios para la secuencia final de pasos, incluida la evaluación inicial de la excitabilidad cortical, la neuromodulación mediante la aplicación de iTBS y la reevaluación de la excitabilidad cortical para cuantificar la modulación resultante.

Una fortaleza clave de esta metodología es su alto grado de estandarización y rigor, que aborda muchas de las limitaciones encontradas en estudios anteriores. El trabajo anterior en el campo a menudo ha sufrido de inconsistencia metodológica, descripción limitada de los métodos y alta variabilidad intra e intersujeto35. La variabilidad metodológica incluye el número de MEP recopilados20, IPI21 y métodos de filtrado EMG que pueden haber comprometido la reproducibilidad de los hallazgos34. El protocolo descrito aquí evita los escollos metodológicos al incorporar la neuronavegación para garantizar la colocación precisa de la bobina39, utilizando procedimientos EMG validados34 y adoptando las mejores prácticas establecidas para la estimulación y la adquisición de señales45. Aunque no se cuantificó la contribución específica de cada uno de estos procedimientos, la aplicación colectiva de estos elementos resultó en una mayor estabilidad y confiabilidad de los efectos observados en comparación con estudios previos 25,26,27,28,29,30.

Si bien el rigor metodológico y la estandarización son la base para mediciones confiables, los aspectos prácticos de la preparación de los participantes y la gestión de sesiones son algunos de los pasos de protocolo más importantes que influyen en la calidad de los datos adquiridos. La limpieza adecuada de la piel para la colocación de los electrodos, garantizar que los electrodos se coloquen adyacentes y de forma segura, y confirmar que la diadema de neuronavegación se ajuste cómoda pero firmemente, son fundamentales para minimizar la variabilidad de una sesión a otra. A lo largo de la sesión, es necesario monitorear continuamente el estado de los participantes, incluido el estado de alerta, el movimiento de la mano y la estabilidad de los electrodos, para evitar artefactos y mantener grabaciones de alta calidad. Cuando hay problemas para adquirir datos de TMS-EMG, es importante realizar ajustes rápidos en el posicionamiento de la bobina o los parámetros de estimulación. La verificación periódica de la calidad de la señal EMG es esencial para abordar problemas técnicos comunes, como la caída de la señal, el desprendimiento de electrodos o la deriva menor de la navegación. El reposicionamiento sutil de la bobina, garantizar un contacto estable con el electrodo o recalibrar el sistema de neuronavegación a menudo puede restaurar la calidad de la señal y mantener la consistencia. También es importante reconocer que algunas fluctuaciones en la variabilidad relacionada con la señal o el participante pueden ser inevitables a pesar de los mejores esfuerzos. En tales casos, en lugar de comprometer la integridad de los datos, puede ser preferible pausar la sesión, repetir mediciones críticas o incluso reprogramar para garantizar que se obtengan resultados confiables e interpretables.

Los resultados obtenidos con este protocolo mostraron que la excitabilidad cortical en el M1 izquierdo se moduló significativamente después de aplicar iTBS. Esta modulación fue igualmente evidente 6 semanas después, y la medida de modulación de excitabilidad reveló estabilidad dentro del individuo solo cuando se evaluó inmediatamente después de iTBS, lo que sugiere una ventana de estabilidad temporalmente específica. En particular, los efectos de excitabilidad no se mantuvieron de manera consistente en puntos de tiempo posteriores, una limitación posiblemente impulsada por una mayor variabilidad a lo largo del tiempo25,27. Esta observación refuerza la idea de que el momento de las mediciones de excitabilidad cortical es crítico, particularmente cuando se considera su papel potencial como biomarcador con fines diagnósticos o predictivos. De hecho, a pesar del interés de larga data en el uso de la excitabilidad de la corteza motora y la modulación de la excitabilidad de la corteza (ΔMEP) como marcador clínico, su aplicación se ha visto limitada por la poca confiabilidad y la alta variabilidad. Si bien algunos estudios han informado una reproducibilidad moderada, muchos otros han encontrado que ΔMEP carece de la estabilidad necesaria para el uso clínico18,19. El protocolo actual enfrenta directamente este problema al proporcionar un marco replicable para medir la excitabilidad con consistencia. Una sólida metodología TMS-EMG también proporciona información valiosa sobre los mecanismos neurobiológicos subyacentes tanto en la salud como en la enfermedad, lo que facilita una evaluación confiable de fenómenos similares a la neuroplasticidad en la corteza motora humana. Específicamente, se cree que iTBS involucra procesos similares a la potenciación a largo plazo, induciendo aumentos dependientes del receptor NMDA en la eficacia sináptica, modulando las interneuronas inhibitorias y promoviendo la desinhibición cortical, que colectivamente mejoran las amplitudes de MEP después de la estimulación24. Esta interpretación es consistente con la evidencia de modelos animales. En roedores y primates no humanos, se ha demostrado que TBS induce una potenciación duradera de la excitabilidad corticoespinal y la fuerza sináptica, demostrando mecanismos similares a la plasticidad homóloga en todas las especies12. Por lo tanto, los cambios observados en los MEP después de iTBS en humanos probablemente reflejan procesos neuronales relacionados con la plasticidad con una fuerte base traslacional.

Más allá de evaluar protocolos neuromoduladores como iTBS, la metodología estandarizada TMS-EMG que se detalla aquí es prometedora para diversas aplicaciones. En los paradigmas de aprendizaje motor, los cambios en la excitabilidad corticoespinal pueden servir como biomarcadores para la adquisición de habilidades y la neuroplasticidad. Por ejemplo, los estudios han demostrado que el aprendizaje visomotor mejora la excitabilidad corticoespinal, lo que refleja las adaptaciones neuronales subyacentes46. En la rehabilitación de accidentes cerebrovasculares, la evaluación de la excitabilidad corticoespinal puede informar estrategias terapéuticas, con neurofeedback TMS utilizado para regular al alza la excitabilidad en la corteza motora afectada, lo que podría ayudar a la recuperación47. Farmacológicamente, las evaluaciones TMS-EMG pueden detectar cambios de excitabilidad cortical inducidos por sustancias, proporcionando información sobre sus efectos en el SNC48. Además, se han documentado diferencias relacionadas con la edad en la excitabilidad corticoespinal, y los adultos mayores a menudo exhiben una excitabilidad reducida, lo que puede influir en el rendimiento motor y el aprendizaje49. Al extender la aplicación de este protocolo estandarizado a estas áreas, los investigadores pueden obtener una comprensión más completa de la dinámica corticoespinal en diferentes contextos y poblaciones.

Por lo tanto, proponemos que este protocolo ofrece una base valiosa para futuras investigaciones que tengan como objetivo establecer biomarcadores confiables de plasticidad cortical. En particular, los estudios deben tratar de replicar estos efectos en poblaciones más grandes y diversas, incluidos los grupos clínicos. Los estudios de investigación futuros deben evaluar si la excitabilidad cortical medida inmediatamente después de la eTBS puede distinguir de forma coherente entre los perfiles sanos y clínicos, para comprender la sensibilidad diagnóstica, así como las propiedades pronósticas, por ejemplo, en la predicción de la respuesta al tratamiento. En conclusión, la metodología descrita aquí representa un avance significativo en la estandarización de la evaluación de la excitabilidad cortical. Al mitigar las fuentes comunes de variabilidad y enfatizar la precisión en el diseño experimental, este protocolo proporciona un enfoque sólido y reproducible para estudiar fenómenos similares a la plasticidad cortical y sus posibles aplicaciones clínicas.

Disclosures

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AJO-M recibió una subvención de Schuhfried GmBH para la normalización y validación de pruebas cognitivas, y fue coordinador nacional para Portugal de ensayos de terapia con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento, patrocinados por Compass Pathways, Ltd (número EudraCT 2017-003288-36 y 2020-001348-25), y de esketamina para la depresión resistente al tratamiento, patrocinado por Janssen-Cilag, Ltd (número EudraCT: 2019-002992-33); ha recibido pagos, honorarios o apoyo por asistir a reuniones y participar en consejos asesores de MSD, Neurolite AG, Janssen Pharmaceuticals, Angelini Pharma y el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías; ha recibido honorarios de consultoría de Bioprojet Pharma y NaturalX Health Ventures (todos fuera del trabajo presentado); es Vicepresidente de la Sociedad Portuguesa de Psiquiatría y Salud Mental; es jefe del Grupo de Trabajo de Psiquiatría de la Junta Nacional de Examen Médico de la Asociación Médica Portuguesa y del Ministerio de Salud portugués; es Presidente del Comité de Ética del Instituto Público de Conductas Adictivas y Dependencia; y es Presidente del Consejo Científico de la Fundación Portuguesa de Trastorno Obsesivo Compulsivo. Los autores restantes declaran que no tienen conflictos de intereses potenciales relacionados con este trabajo, incluidas las actividades financieras relevantes fuera del trabajo presentado y cualquier otra relación o actividad que los lectores puedan percibir que han influido, o que dan la apariencia de influir potencialmente en lo que se escribe. Ninguna de estas agencias tuvo un papel en el diseño y la realización del estudio, en la recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos, en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito, ni en la decisión de enviar el manuscrito.

Acknowledgements

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Los autores agradecen la ayuda de la Plataforma de Desarrollo de Hardware y Software Científico de la Fundación Champalimaud por proporcionar los recursos y el apoyo técnico necesarios para este trabajo. DRS (2023.05754.BD) y FFV (2024.00723.BD) son financiados por becas de doctorado de la Fundação para a Ciência e Tecnologia. GC cuenta con el apoyo de una subvención NARSAD Young Investigator 2023 de la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento. AJO-M cuenta con el apoyo de una subvención inicial del Consejo Europeo de Investigación (acuerdo de subvención nº 950357) y del proyecto PsyPal (acuerdo de subvención nº 875358), ambos financiados por el Programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea. GC y AJO-M cuentan con el apoyo de una subvención de prueba de concepto del Consejo Europeo de Investigación (acuerdo de subvención n.º 101158262). El contenido de este estudio es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de ninguna de las agencias de financiación.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
software BONSAI para adquisición de datos fisiológicos ("MT_ACQ.bonsai" scipt)Bonsáihttps://bonsai-rx.org/
Electromiografía (EMG) desarrollada por la Plataforma de Desarrollo Científico de Hardware de la Fundación Champalimaud & nbsp;Investigación de Champalimaudhttps://www.cf-hw.org/homePlataforma de Desarrollo de Hardware y Software Científico: https://www.cf-hw.org/home
Estimulador MagPro X100 con bobina Cool-B65 en forma de ochoMagventureEstimulador: 9016E0731;   bobina:9016E0491
Sistema de neuronavegación Visor2ANT NeuroSoftware y hardware de la misma empresa

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