Las alteraciones en la composición de metabolitos séricos se han asociado cada vez más con el lupus eritematoso sistémico (LES), sin embargo, los efectos directos de estos metabolitos sobre la función de las células inmunitarias siguen estando poco definidos. Este estudio tuvo como objetivo identificar metabolitos de sangre periférica asociados con LES y evaluar su impacto en la apoptosis y la secreción de citoquinas en linfocitos derivados de pacientes con LES.
Realizamos un análisis de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras para investigar la relación entre 565 metabolitos séricos y LES, utilizando el modelo ponderado de varianza inversa como enfoque analítico primario. Los hallazgos significativos se validaron de forma cruzada utilizando datos metabolómicos no dirigidos publicados previamente basados en cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS). En experimentos funcionales, los linfocitos aislados de pacientes con LES se estimularon con metabolitos diana, seguidos de la evaluación de la apoptosis y la secreción de citoquinas.
El análisis de RM identificó 28 metabolitos significativamente asociados con el LES. De estos, el colesterol (OR = 1,462, IC 95%: 1,100-1,940, P = 0,008) y la estearamida (OR = 0,125, IC 95%: 0,020-0,660, P = 0,014) se validaron mediante LC-MS y se encontró elevado en pacientes con LES. El análisis de las características operativas del receptor demostró un sólido rendimiento diagnóstico (AUC = 0,999 para el colesterol; AUC = 1,000 para la estearamida). Funcionalmente, ambos metabolitos indujeron un aumento de la apoptosis y una secreción elevada de TNF-α, IFN-γ y TGF-β1 en los linfocitos de LES.
En resumen, nuestro enfoque integrado que combina la asociación genética, el perfil de metabolitos y los ensayos funcionales revela que el colesterol puede contribuir a la desregulación inmune en el LES. Aunque la estearamida mostró una asociación negativa con el riesgo de LES en el análisis de RM, sus efectos in vitro reflejaron los del colesterol, lo que sugiere un papel complejo y dependiente del contexto. Estos hallazgos subrayan la importancia del metabolismo de los lípidos en el LES y respaldan una mayor investigación mecanicista y clínica de su impacto inmunológico.