Artículo de método

Integración de la terapia de reemplazo renal continuo en la perfusión hepática normotherica ex situ

DOI:

10.3791/69214

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30 de diciembre de 2025

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1Department of Surgery and Surgical Specializations, University of Barcelona, 2General & Digestive Surgery Service, Hospital Universitario La Paz, 3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), 4NorrDia A.B., 5Pediatric Cardiovascular Surgery Service, Hospital Universitario La Paz, 6Donation & Transplantation Institute Foundation, 7Department of Experimental Surgery, Hospital Universitario La Paz, 8Guangdong Shunde Innovative Design Institute, 9General Hospital of Southern Theater Command of PLA, 10Department of Surgery and Surgical Specializations, Autonomous University of Madrid

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

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Este protocolo describe un método para integrar la terapia de reemplazo renal continuo (CRRT) en la perfusión hepática normotérmica ex situ , conectándola al reservorio de perfusión. Esta configuración favorece la estabilidad hemodinámica, ayuda a prevenir presiones intravasculares excesivas y puede reducir el riesgo de edema tisular, especialmente durante perfusión prolongada.

Resumen

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La perfusión normotérmica ex situ (PNN) del hígado ha surgido como una estrategia dinámica de preservación, que permite el mantenimiento de la actividad metabólica y la evaluación de los injertos antes del trasplante. Sin embargo, las perfusiones prolongadas están limitadas por la acumulación de residuos metabólicos, desequilibrios electrolíticos y mediadores inflamatorios que pueden comprometer la función del injerto. Las terapias de reemplazo renal continuo (CRRT), especialmente la hemodiafiltración venovenosa continua (CVVHDF), ofrecen un medio potencial para apoyar la eliminación de solutos y la regulación homeostática durante periodos prolongados de perfusión.

En este protocolo, describimos un método reproducible y seguro para integrar CVVHDF en un sistema NMP hepático ex situ conectando el circuito de filtración independientemente del circuito principal de perfusión del órgano. Esta configuración favorece la estabilidad hemodinámica, ayuda a prevenir presiones intravasculares excesivas y puede reducir el riesgo de edema tisular. Se explica en detalle la conexión física, el cebado y el seguimiento del circuito CRRT, junto con instrucciones sobre cómo utilizar una pinza Hoffman para simular la presión venosa fisiológica. En comparación con la integración directa en línea en circuito, los resultados representativos sugieren que el enfoque fuera del circuito se asocia con una reducción del edema del injerto, manteniendo al mismo tiempo la presión estable del circuito y la separación del soluto. Este enfoque puede integrarse fácilmente en otros dispositivos de perfusión similares para mejorar el manejo de solutos manteniendo una dinámica de perfusión estable.

Introducción

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La perfusión normotérmica ex situ (NMP) es una estrategia dinámica de preservación que busca mantener la actividad metabólica del órgano, proporcionando oxígeno y sustratos metabólicos a temperaturasfisiológicas 1,2,3. En estas condiciones, es posible evaluar la lesión y, en cierta medida, la funcionalidad de los órganos antes de su trasplante. Asimismo, el NMP ex situ ofrece una plataforma potencial para el reacondicionamiento, tratamiento y evaluación de órganos, tanto para trasplantes como no trasplantes 3,4.

La duración de la perfusión de órganos ex situ está condicionada por diferentes procesos fisiopatológicos que surgen como consecuencia de la propia perfusión. La mayoría de las perfusiones tanto en estudios preclínicos como clínicos reportados hasta la fecha se han realizado durante periodos relativamente limitados, comúnmente de 6 a 24 horas en protocolos estándar, con informes seleccionados que se extienden hasta o superan días o semanas bajo condicionesexperimentales 5,6,7,8. Los procesos y eventos adversos que surgen durante la NMP ex situ incluyen la acumulación de sustancias metabólicas de desecho, la alteración de la composición del electrolito perfusado, la producción de intermediarios y mediadores inflamatorios, como los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), y el edema/aumento de peso relacionado con desplazamientos de fluidos, que pueden alterar la viabilidad delinjerto 9. Por ello, la incorporación de métodos de purificación sanguínea extracorpórea (EBP) ha sido evaluada como un medio importante para regular y eliminar estos diferentesproductos. De todas las disponibles, las más utilizadas son las terapias de reemplazo renal continuo (CRRT).

La CRRT comprende un conjunto de técnicas típicamente utilizadas en pacientes con insuficiencia renal para filtrar la sangre y eliminar diferentes componentes, regulando así la acidosis y los desequilibrios electrolíticos y eliminando los productos de desecho11,12. Estos incluyen hemodiálisis (HD), hemofiltración (HF) y hemodiafiltración (HDF)13. La HD se basa en la difusión para eliminar pequeños solutos (<15 kDa), como la urea o la β2-microglobulina, y es eficaz para corregir desequilibrioselectrolíticos 14,15,16,17. Sin embargo, la EH tiene limitaciones, como la baja eficacia en la eliminación de toxinas mayores o unidas a proteínas y la inducción de la actividad inmunitaria debido al contacto con lamembrana 17,18,19. La HF se basa en mecanismos convectivos para eliminar moléculas más grandes, incluidas citocinas pro- y antiinflamatorias, aunque también puede eliminar componentes esenciales del plasma, como vitaminas, oligoelementos y micronutrientes 20,21,22,23. La HDF combina tanto los mecanismos de difusión como de convección para lograr una mayor eliminación de toxinas de tamaño medio y mediadores inflamatorios, permitiendo así una modulación más eficaz del entornoinflamatorio 24,25,26,27,28.

La CRRT se basa en gradientes cuidadosamente controlados para facilitar el intercambio de solutos y fluidos a través de membranas. En el caso de la HD, la difusión está impulsada por diferencias de concentración, mientras que la HF y la HDF requieren gradientes de presión transmembrana para permitir el transporteconvectivo 29. Cuando estos sistemas se integran en circuitos de perfusión ex situ , controlar la dinámica de presión se vuelve especialmente relevante. Los sistemas de perfusión de órganos dependen de un equilibrio preciso de presiones para mantener un flujo adecuado, oxigenación tisular, integridad vascular y función metabólicade los órganos 30. La incorporación de un sistema CRRT introduce cambios de presión que pueden alterar el delicado equilibrio dentro del circuito de perfusión de órganos.

En este caso, describimos una estrategia práctica y reproducible para conectar la CRRT durante la NMP hepática ex situ , independientemente del circuito principal de perfusión, interconectando tanto las líneas de acceso como de retorno con el reservorio de perfusión en lugar del lazo vascular. En comparación con la integración directa "en circuito" (es decir, conectándose a un circuito de perfusión vascular), esta configuración fuera del circuito desacopla hidráulicamente la CRRT de la vasculatura del órgano, apoyando una regulación más estable de la presión y el flujo y ayudando a mitigar la formación de edema inducida por presión causada por la configuración en línea. Este enfoque ayuda a preservar la estabilidad hemodinámica y el manejo de solutos durante perfusiones prolongadas de órganos. Además, la conexión basada en el depósito facilita pasos operativos, como el cebado y el intercambio de filtros, sin interrumpir el circuito principal NMP. Este protocolo es fácilmente adaptable a plataformas de perfusión que proporcionan acceso a yacimientos, y sus principios pueden aplicarse a las modalidades CRRT con pequeños ajustes de configuración.

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Protocolo

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Los protocolos de cuidado animal y experimentales fueron aprobados por los comités de ética institucional y regional (División de Agricultura, Ganadería y Alimentación de la Comunidad de Madrid y el Organismo de Bienestar Animal [OEBA] de la Universidad Autónoma de Madrid). Todos los animales fueron alojados y los procedimientos se realizaron en el Servicio de Cirugía Experimental del Hospital Universitario La Paz, conforme a la normativa nacional y europea vigente, acreditada por la Organización Internacional de Normalización (ISO9001:2015) y autorizada por la autoridad regional (ES280790001941). Se obtuvieron diecisiete hígados de donantes porcinos sanos y se sometieron a un modelo de lesión mínima.

1. Modelo de lesión mínima

  1. Inducir isquemia tibia relativa in vivo (13 ± 5 min) para recuperar sangre de donante para usarla en la máquina, seguida de isquemia fría (77 ± 16 min).
  2. Para cada experimento, iniciar CRRT utilizando CVVHDF con los siguientes parámetros operativos: caudal sanguíneo (BFR) 100 mL/min, caudal diálisado (DFR) 250 mL/h y flujo de fluido de reemplazo entregado tras el filtro (PBP) 100 mL/h. Ajusta la ultrafiltración neta (UF) a 20 mL/h para tener en cuenta los aportes de líquidos (por ejemplo, heparina, nutrición parenteral, antibióticos) y los ingresos (por ejemplo, bilis), buscando un equilibrio de líquidos casi neutro.
  3. Asegúrese de que el hemofiltro emplee una membrana de alto flujo de polietersulfona con una superficie efectiva de aproximadamente 0,3m2 y un corte de peso molecular de unos 40 kDa.
  4. Anticoagula todo el circuito de perfusión ex situ , incluido el sistema CRRT, con heparina no fraccionada (UFH), administrada directamente en el depósito de perfusión como un bolo inicial de 5.000 UI, seguido de una infusión continua a 1.500 UI/h diluida en solución fisiológica normal para prevenir la coagulación y asegurar la permeabilidad del circuito.
  5. Mantén el circuito NMP a 37,0 ± 0,2 °C usando un intercambiador de calor integrado dentro del dispositivo de perfusión. Asegúrese de que la máquina CRRT utilice un calentador de fluido en línea para que el flujo de retorno entre en el depósito a 37 °C, evitando el enfriamiento de las soluciones de reemplazo o diálisis. Monitorizar la temperatura de forma continua tanto en el perfusado como por los sensores internos del CRRT.

2. Conexión física y funcional de la CRRT al sistema de perfusión de máquinas ex situ

  1. Identifica los puntos de conexión.
    1. Identificar un puerto de salida adecuado en el depósito del sistema de perfusión para servir como punto de acceso (de aspiración) para el circuito CRRT.
    2. Identificar un puerto de entrada adecuado en el depósito del sistema de perfusión que sirva como punto de retorno (reinfusión).
    3. Instala un tubo estéril asegurando el contacto con el depósito perfuso, si no está ya presente.
      NOTA: Tanto los puertos de acceso como los de retorno deberían estar idealmente fuera del circuito regulado por presión del sistema de perfusión ex situ , para evitar alterar la resistencia vascular, afectar la estabilidad del flujo y, en última instancia, dañar el injerto. El depósito sanguíneo es el lugar preferido para la conexión.
  2. Purga y asegura las líneas de conexión.
    1. Conecte conectores Luer-lock machos estériles tanto a los puertos de acceso como a los de retorno del sistema de perfusión, si no están ya presentes.
    2. Ceba la línea de salida del sistema de perfusión con el perfusado usando una jeringuilla para eliminar el aire.
    3. Sujeta la línea de salida para evitar el reflujo hasta la conexión final.
  3. Conecta el sistema CRRT al sistema de perfusión.
    1. Conecta la línea de acceso al puerto de salida purgado del sistema de perfusión usando el conector Luer-lock.
    2. Coloque una pinza Hoffman o equivalente en la línea de retorno del CRRT cerca de su conexión al sistema de perfusión para simular la presión venosa fisiológica (Figura 1).
      NOTA: La abrazadera Hoffman sirve para proporcionar suficiente resistencia aguas abajo, evitando alarmas o interrupciones de contrapresión durante el CRRT. Asegúrate de que la pinza no esté completamente cerrada y que el flujo de retorno sea continuo y visible una vez comience el tratamiento.
    3. Conecta la línea de retorno al puerto de entrada del sistema de perfusión usando el conector Luer-lock.
  4. Inicia el tratamiento de purificación por perfusión.
    1. Desabraza tanto la línea de acceso como el puerto de salida del sistema de perfusión antes de comenzar el tratamiento CRRT.
    2. Confirma que el sistema inicia el tratamiento y que el flujo sanguíneo es visible a través de ambas líneas.
    3. ADVERTENCIA: Todos los componentes del sistema, incluido el perfusado y el órgano, deben tratarse como material biológico potencialmente infeccioso. Utiliza siempre el equipo de protección individual (EPP) adecuado, incluidos guantes, pantallas faciales y batas de laboratorio, durante la instalación, operación y eliminación de residuos.
  5. Monitoriza la funcionalidad del circuito CRRT.
    1. Registrar los valores de temperatura y presión del sistema cada hora, incluyendo presión de acceso, presión de retorno, presión de prefiltro, presión transmembrana (TMP) y presión de efluentes.
    2. Observa el flujo sanguíneo a través del tubo y asegúrate de que no haya burbujas de aire.
    3. Confirma que los flujos de diálisis y de fluidos de reemplazo están ocurriendo según lo programado.
      PRECAUCIÓN: Desviaciones repentinas respecto a los valores normales pueden indicar coagulación, obstrucción del filtro, curvatura de la línea o resistencia venosa insuficiente en el lugar de retorno. Los valores de referencia típicos y sus desviaciones y justificaciones durante la CRRT pueden encontrarse en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente.

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Figura 1: Pinza Hoffman colocada en el tubo para regular la presión de retorno venoso. La abrazadera se instala en la línea de retorno antes de conectarla al depósito del sistema de perfusión normotérmica. Esta configuración permite una regulación fina de la resistencia al flujo y simula la presión venosa fisiológica, lo cual es crucial para evitar presiones negativas de retorno y falsas alarmas en la máquina CRRT. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

ParámetroRango esperado (mmHg)Interpretación
Presión de acceso–50 a –200Presión negativa debido a la extracción de sangre del reservorio.
Presión de retorno< 200Refleja una resistencia leve en la línea de retorno.
Presión previa al filtro100–300Indica que la entrada de sangre debe filtrarse bajo el flujo estándar.
Presión transmembrana (TMP)< 300Marcador de rendimiento del filtro y riesgo de coágulos.
Presión del efluente< 300Varía dependiendo del llenado y resistencia del bolso.

Tabla 1: Referencia de los rangos de presión para la terapia de reemplazo renal continuo durante la perfusión ex situ . Esta tabla resume los rangos de presión esperados (en mmHg) para puntos clave de monitorización en el circuito extracorpóreo, incluyendo la presión de acceso, la presión de retorno, la presión pre-filtro, la presión transmembrana y la presión del efluente. Estos valores de referencia sirven como indicadores de referencia de la estabilidad del circuito, la eficiencia hidráulica y el rendimiento del filtro cuando la CRRT se integra en un sistema de perfusión ex situ . La desviación para estos rangos puede sugerir flujo, resistencia, oclusión o coagulación del filtro que requieren evaluación del circuito. Abreviaturas: CRRT = terapia de reemplazo renal continua; TMP = presión transmembrana.

ParámetroHallazgo anormal (mmHg)Causa posibleAcción recomendada
Presión de acceso> –50Mal contacto con el reservorio, oclusión de la línea, línea doblada o sujeta, aire en la línea o bajo flujo sanguíneoRevisa el nivel y la posición del líquido del yacimiento, elimina las curvas, asegúrate de que la línea esté completamente sumergida y sin pinzas, y aumenta el flujo sanguíneo
Presión de retorno> 200Línea de retorno sumergida demasiado profundo, oclusión de línea, pinza demasiado fuerte, doblamiento o coagulaciónAjusta la profundidad de la línea de retorno, afloja la pinza, reposiciona la línea o revisa si hay dobleces o coágulos, considera cambiar el filtro
Presión previa al filtro> 300Obstrucción del flujo, viscosidad excesiva, coagulación del filtro o pinzas que quedan puestasVerifica la permeabilidad del circuito, reduce el caudal, revisa si hay coágulos, quita las abrazaderas.
Presión transmembrana (TMP)> 300Coágulos del filtro, alta resistencia, línea o bolsa de filtrado sujeta, filtro de aire dentroCambia el filtro, revisa si hay coágulos o dobles, desabraza las líneas, quita el aire, vuelve a imprimar si es necesario.
< -30Flujo sanguíneo bajo desde el depósito, o filtrado más lento que la bomba de tratamiento.Comprobar el nivel del embalse o aumentar el caudal
Presión del efluente> 300Bolsa de efluente llena, oclusión de la línea o bolsa que no cuelga librementeCambia la bolsa de efluentes, comprueba si hay curvas, asegúrate de que la bolsa cuelgue libremente
Caída repentina de cualquier presiónFuga o desconexiónInspecciona todo el circuito inmediatamente.

Tabla 2: Guía de solución de problemas para la terapia de reemplazo renal continuo durante la perfusión ex situ . Esta tabla proporciona una guía sistemática para identificar y resolver lecturas de presión anormales o desviaciones de rendimiento en el circuito CRRT. Para cada parámetro de presión, se enumeran hallazgos anormales comunes con sus posibles causas y acciones correctivas recomendadas. Esta referencia de resolución de problemas ayuda a la detección rápida de fallos en circuitos, el mantenimiento de un rendimiento adecuado de filtración y la prevención de complicaciones relacionadas con la presión durante la perfusión de órganos ex situ .

3. Eliminación de residuos

  1. Recoge el efluente generado por el circuito CRRT en bolsas selladas de recogida de residuos conectadas directamente a las líneas de efluente de la máquina. Una vez llenadas, sellar y desechar estas bolsas de forma segura como residuos líquidos de riesgo biológico, de acuerdo con las normativas institucionales y locales de bioseguridad.
  2. Desecha el perfusado utilizado, junto con cualquier agente farmacológico o aditivo residual, en recipientes de residuos clínicos designados destinados a materiales líquidos y punzantes de biohazard.
  3. Al finalizar la perfusión, drena los filtros y los tubos en bolsas de residuos líquidos para eliminar cualquier perfusado residual antes de su eliminación. Coloca todos los componentes que hayan estado en contacto con material biológico en contenedores de residuos clínicos homologados para residuos médicos regulados y procesa según los procedimientos institucionales.
  4. Colocar el órgano perfundido en bolsas selladas de residuos biológicos y desecharlo a través de canales certificados para la eliminación de residuos de riesgo biológicos, siguiendo los protocolos institucionales y regionales de bioseguridad aplicables.
    ADVERTENCIA: Todos los componentes del sistema, incluido el perfusado y el órgano, deben tratarse como material biológico potencialmente infeccioso. Utiliza siempre el equipo de protección individual (EPP) adecuado, incluidos guantes, pantallas faciales y batas de laboratorio, durante la instalación, operación y eliminación de residuos.

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Resultados

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El objetivo de este protocolo es permitir la integración de CRRT durante la NMP hepática ex situ de manera que preserve la estabilidad de la perfusión. La CRRT opera bajo condiciones negativas de presión y flujo que, cuando se conectan directamente a un circuito de perfusión dentro del sistema, pueden alterar la hemodinámica del circuito (Figura 2A). Para superar esto, el protocolo introduce una configuración en la que el circuito CRRT se conecta co...

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Discusión

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Este protocolo presenta un método detallado y reproducible para integrar un dispositivo CRRT durante la NMP hepática ex situ conectando el circuito de filtración al reservorio de perfusión. La principal ventaja de este enfoque es la preservación de la hemodinámica de circuitos de perfusión y la prevención de las alteraciones perjudiciales de presión que normalmente se observan con la integración directa de CRRT en circuito. Los pasos críticos incluyen la correcta colocación de l...

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Divulgaciones

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Los autores no tienen otros conflictos de interés que declarar. Los organismos financiadores no tenían ningún papel en el diseño de los estudios, la recogida y análisis de datos, la interpretación de resultados ni la preparación de manuscritos.

Agradecimientos

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Los autores agradecen al Instituto de Diseño Innovador Guangdong Shunde por prestar el sistema de perfusión y por su apoyo financiador en investigación, así como a NorrDia Spain Medical Device S.L., por proporcionar un sistema CRRT para experimentos de perfusión hepática. Jordi Vengohechea, Joaquim Albiol, Amelia Judith Hessheimer y Constantino Fondevila han recibido financiación para investigación del Instituto de Diseño Innovador Guangdong Shunde. Este estudio también contó con fondos del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), PI18/00894 e PI23/00364, y cofinanciado por la Unión Europea. Jordi Vengohechea contó con el apoyo de una beca predoctoral de la Universidad de Barcelona (PREDOCS-UB 2020).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Jeringuilla Luer de 20 mLNipro Medical España SLSY3-10ESC-GEC
Accusol 35 K+ 2
(Potasio 2 mmol/L)		NIKKISO Europe GmbHPPE02Fluido de repuesto para CRRT
Línea de sangre AqualineSNIKKISO Europe GmbHAQUASET03LVConjunto de línea sanguínea pediátrica para CRRT
Filtro Aquamax HF03NIKKISO Europe GmbHAQUASET03LVHemofiltro pediátrico (hasta donantes de 30 kg)
Sistema AquariusTMNIKKISO Europe GmbHMáquina de terapia de reemplazo renal continuo
Sistema de perfusión hepática ex situGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. Devocean-Liver& Kidney 3000Plataforma principal de perfusión del órgano compuesta por dos bombas centrífugas con perfusión pulsátil/presión continua, panel de control (sensores para presión, flujo y temperatura) y unidad de calentamiento
Solución salina isotónica Fresenius 500 mLFresenius Kabi138900
Pinza HoffmanGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. Hechos a medidaRegulación de la presión en la línea de retorno
Conectores Luer-lock machoProporcionado por el HospitalN/APor la conexión entre el tubo del sistema de perfusión y la línea de sangre de la máquina CRRT
Heparina Sódica 25.000 UILaboratorios Farmacé Uticos Rovi S.A641639.6
Juego de tubos estérilesGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. Hechos a medidaPara acceso y conexiones de retorno al embalse
Abrazadera universal para manguerasAchim SchuLz-Lauterbach Vertrieb medizinischer Producte GmbHKL 20

Referencias

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