Artículo de investigación
Efgartigimod ha demostrado una eficacia y seguridad significativas en pacientes con mielitis de segmento largo. Efgartigimod redujo los niveles séricos de IL-6, IL-41 e IL-10 en pacientes con LETM. Los niveles de estas citocinas se correlacionaban con las puntuaciones de EDSS, lo que sugiere su posible utilidad como biomarcadores para predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en mielitis de segmento largo.
El artículo tiene como objetivo evaluar la eficacia e impacto del efgartigimod en los resultados clínicos y marcadores inflamatorios en pacientes con mielitis de segmento largo negativo para anticuerpos (LETM). Este estudio retrospectivo incluyó a 47 pacientes diagnosticados con LETM negativo en anticuerpos, incluyendo 36 del grupo control que recibieron metilprednisolona sola y 11 del grupo de observación que recibieron una combinación de efgartigimod y metilprednisolona. Se realizaron comparaciones entre ambos grupos entre ambos grupos la escala ampliada de estado de discapacidad (EDSS), la escala de fragilidad clínica (SFS) y las puntuaciones del Health Survey Short Form-36 (SF-36). Se detectaron concentraciones de interleucina-6 (IL-6), IL-10 e IL-41 mediante ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISA), y también se evaluaron sus correlaciones con las puntuaciones de EDSS. Los posibles predictores de la eficacia terapéutica se identificaron mediante análisis de regresión logística univariada y multivariante. Efgartigimod redujo significativamente las puntuaciones de EDSS y SFC tras un mes de tratamiento, y el grupo de observación mostró mejoras mayores que el grupo control. Efgartigimod mejoró la calidad de vida según el SF-36, con aumentos significativos en las puntuaciones de función física (PF) y vitalidad (VT) en el grupo de observación (p < 0,05). Efgartigimod redujo los niveles de citocinas séricas (IL-41, IL-10 e IL-6) y las puntuaciones de EDSS en el momento del tratamiento (p < 0,05). Los niveles séricos de citocinas se correlacionaron positivamente con las puntuaciones de EDSS. El grupo (estrategia de tratamiento) y la duración del segmento implicado fueron factores predictivos de la eficacia del fármaco. Efgartigimod demostró una eficacia y seguridad significativas para el tratamiento de LETM. Efgartigimod redujo las concentraciones séricas de IL-6, IL-41 e IL-10 en pacientes con LETM. Los niveles de IL-6, IL-41 e IL-10 se correlacionaron con las puntuaciones de EDSS, lo que indica su potencial como biomarcadores predictivos de la gravedad de la enfermedad y eficacia del tratamiento en LETM.
La mielitis segmentaria larga (LETM) es un trastorno raro pero grave del sistema nervioso central, típicamente definido por la implicación de tres o más segmentos espinales contiguos, lo que conduce a disfunción motora, sensorial yautonómica 1. Clínicamente, el LETM se asocia frecuentemente con el trastorno del espectro óptico de la neuromielitis (NMOSD), que está mediado principalmente por anticuerpos contra la aquaporina-4 (AQP4) 2. Sin embargo, un subconjunto de pacientes con LETM carece de anticuerpos detectables de AQP4, glicoproteína oligodendrócita de mielina (MOG) o proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el suero, una condición denominada anticuerpo-negativoLETM 3. La terapia intravenosa con meprednisona es un tratamiento convencional paraLETM 4. Sin embargo, su utilidad clínica está sustancialmente limitada debido a los efectos secundarios significativos asociados con lameprednisona 5,6. La etiología y la patogénesis del LETM anticuerpo-negativo siguen siendo inciertas, sin directrices de tratamiento establecidas que conduzcan a un pronóstico relativamente pobre.
Actualmente, el manejo del LETM negativo para anticuerpos depende principalmente de terapias empíricas, incluyendo glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y intercambioplasmático 7,8. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos varía de una persona a otra y puede ir acompañada de efectos adversossignificativos 9,10. Dada la ausencia de anticuerpos patógenos identificados, las terapias inmunosupresoras tradicionales ofrecen una eficacia limitada en el LETM negativo para anticuerpos, lo que pone de manifiesto la urgente necesidad de nuevas estrategiasterapéuticas 11.
Efgartigimod, un fragmento novedoso de anticuerpos IgG1 en humanos, se une al receptor Fc neonatal (FcRn), bloqueando así las interacciones IgG-FcRN, facilitando la degradación de IgG y reduciendo los niveles séricos de anticuerpos patógenosde IgG 12,13. Actualmente, Efgartigimod está aprobado para el tratamiento de pacientes con miastenia gravis (gMG) positiva para el receptor de acetilcolina (AChR). Su eficacia en pacientes con gMG ha sido validada en varios estudios, mostrando buena seguridad ytolerabilidad 14,15. Los estudios han informado que la terapia combinada con efgartigimod y corticosteroides mejora significativamente la espasticidad, la función de la vejiga y la calidad de vida en pacientes conmielopatía 16,17. Sin embargo, la evidencia sobre la eficacia del efgartigimod en el tratamiento de la mielitis transversa de segmento largo (LETM) sigue siendo limitada, lo que justifica una investigación clínica adicional.
Teniendo en cuenta la posible presencia de disfunción inmunitaria patogénica mediada por IgG no identificada en el LETM anticuerpo-negativo, efgartigimod podría ofrecer una opción terapéutica prometedora al reducir los niveles séricos de IgG. Sin embargo, actualmente no existen datos sobre el uso de efgartigimod en pacientes con LETM negativo para anticuerpos. Este estudio tenía como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del efgartigimod en el LETM anticuerpo-negativo y aportar nuevas ideas y evidencias sobre su uso terapéutico.
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El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética del Segundo Hospital Afiliado, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang (Nº 2025-0581). Todos los experimentos y procedimientos se realizaron según la Declaración de Helsinki (revisada en 2013). Este estudio retrospectivo incluyó a 47 pacientes hospitalizados por LETM en el Segundo Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang. Este estudio ha obtenido el consentimiento informado de todos los participantes. Este estudio de cohorte retrospectiva incluyó a todos los pacientes elegibles. Se realizó un análisis de potencia a posteriori para evaluar la adecuación del tamaño de la muestra. Los resultados mostraron que, con el tamaño de muestra actual, el tamaño del efecto observado fue 1,213515, y la potencia obtenida (1-β err probable) fue 0,9659161, lo que supera el umbral convencional de 0,8. Así, el tamaño de la muestra cumple con los requisitos estadísticos.
Reclutamiento de pacientes
Criterios de inclusión: Incluir a pacientes que sufrían ataques agudos, que disponen de datos clínicos completos, cuyos sueros hayan dado negativo en anticuerpos MOG, AQP4 y GFAP, y cuyos segmentos afectados fueran mayores o iguales a tres18. Criterios de exclusión: Excluir a pacientes que experimentaron otras enfermedades que puedan causar discapacidad y a pacientes que habían aceptado efgartigimod en el inicioagudo 18. Recogida de información del paciente: Se registraron datos demográficos, incluyendo edad, sexo, duración de la enfermedad y longitud de los segmentos espinales implicados.
Tratamiento y evaluación clínica
Agrupan a los pacientes según sus respectivos regímenes de tratamiento. Los pacientes se dividieron en dos grupos: el grupo de tratamiento con efgartigimod (n = 11) y el grupo de tratamiento convencional (n = 36). En el grupo de efgartigimod, los pacientes recibieron administración de 400 mg de efgartigimod durante 2 semanas, junto con una infusión intravenosa de 1.000 mg de metilprednisolona mezclada con 500 mL de solución de glucosa al 10%, administrada durante un periodo de tratamientode 2 semanas 16. En el grupo de tratamiento tradicional, los pacientes fueron tratados con infusión intravenosa de 1.000 mg de metilprednisolona mezclada con 500 mL de solución de glucosa al 10% administrada durante un periodo de tratamientode 2 semanas 19.
Parámetros de evaluación clínica de los pacientes
La discapacidad de los pacientes se evaluó con una serie de índices, incluyendo la escala ampliada de estado de discapacidad (EDSS) y la escala de fragilidad clínica (SFC)20,21. La calidad de vida de los pacientes se evaluó con el Formulario Breve de la Encuesta de Salud-36 (SF-36), incluyendo función física (PF), salud mental (MH), dolor (PA), salud general (GH), vitalidad (VT), funcionamiento social (SF), rol emocional (ER) y rol físico (RP)22.
Medición de interleucina-6 (IL-6), IL-10 e IL-41
Se recogieron muestras de sangre en ayunas por la mañana. El suero se aisló de la sangre mediante centrifugación de 10 minutos a 1.000 x g y se almacenó a -80 °C para su posterior análisis. La duración del almacenamiento de todas las muestras osciló entre 6 y 48 meses.
Los niveles séricos de IL-6, IL-10 e IL-41 se midieron utilizando kits de ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISA), siguiendo las instrucciones del fabricante (Tabla de Materiales). Equilibra todos los reactivos del kit ELISA a temperatura ambiente durante 20 minutos antes del ensayo. Se usaron pozos estándar, de muestra y de ciego. Se añadieron 50 μL de solución estándar a diferentes concentraciones (0-100 pg/mL) en los pozos estándar, 50 μL de la muestra de suero en los pozos de muestra y 50 μL de diluyente en los pozos en blanco. Se preparó un tampón de lavado diluyendo la solución concentrada con agua doble destilada en una proporción de 1:24. El buffer preparado se utilizó el mismo día para garantizar una eficiencia óptima de lavado.
Calculó el volumen de la solución de trabajo en función de los requisitos experimentales (100 μL por pozo). A los 15 minutos de su uso, centrifugó el anticuerpo biotinilado concentrado 100x a 7.150 x g durante 1 minuto y se diluyó con buffer de dilución de anticuerpos biotinilados en una proporción de 1:99 para lograr una concentración de trabajo 1x. Utilizé la solución de trabajo preparada inmediatamente para mantener su actividad. El conjugado HRP consistía en estreptavidina conjugada con HRP. Calculó el volumen requerido en función de los requisitos experimentales (100 μL por pozo), preparando entre 100 y 200 μL adicionales para asegurar una cantidad suficiente. A los 15 minutos de uso, centrifugó el conjugado de HRP concentrado 100x a 11.173 x g durante 1 minuto y luego se diluyó con buffer de dilución conjugado HRP en una proporción de 1:99 para lograr una concentración de trabajo 1x. Utilizé la solución de trabajo preparada de inmediato para preservar su actividad.
Se preparaban pozos estándar (100 μL de patrón diluido), pozos en blanco (100 μL de patrón y tampón de dilución de muestras) y pozos de muestra (100 μL de muestra de prueba diluida) en consecuencia. Después de añadir las soluciones, sella la placa con una membrana e incuba a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de la incubación, retira el líquido de los pozos sin lavarlo. Luego, se añadieron 100 μL de solución activa de anticuerpos biotinilados a cada pozo. Sellar la placa e incubar a 37 °C durante 1 hora para facilitar la unión del anticuerpo biotinilado a los complejos antígeno-anticuerpo. Tras la incubación, retira el líquido de los pozos y seca la placa con papel absorbente limpio. Llena cada pozo con 350 μL de tampón de lavado y deja reposar 1 minuto. Después de retirar el líquido, seca el plato de nuevo sobre papel absorbente. Repetí este procedimiento de lavado 4 veces.
Después del lavado, añade 100 μL de solución de trabajo conjugada enzimática a cada pozo. Sella la placa e incuba a 37 °C durante 30 minutos para permitir una unión completa entre el conjugado HRP y el anticuerpo biotinilado. Después de la incubación, retira completamente el líquido de los pozos y seca la placa con un papel absorbente limpio. Repite el procedimiento de lavado descrito 5 veces para eliminar completamente los conjugados enzimáticos no unidos y minimizar las reacciones inespecíficas. Después del lavado, añade 90 μL de la solución de sustrato a cada pozo. Sella la placa y incuba a 37 °C en la oscuridad durante aproximadamente 15 minutos. Precalenté el lector de microplacas durante 15 minutos para asegurar la precisión de la detección. Tras la incubación, se añadieron 50 μL de solución de parada a cada pozo para terminar el desarrollo del color y la reacción enzimática. Tras la interrupción de la reacción, se medía inmediatamente la densidad óptica (OD) a 450 nm de cada pozo, y los resultados se registraban utilizando un lector de microplacas para el análisis y cálculo de datos posteriores.
Análisis estadístico
Se realizó análisis estadístico sobre SPSS 27.0 y GraphPad Prism 8.4.3. Se utilizaron muestras independientes como la prueba t y la prueba χ2 para comparar datos iniciales entre ambos grupos. Se utilizó la prueba t por muestra emparejada o prueba de Wilcoxon para comparar las puntuaciones clínicas y las de calidad de vida antes y después del tratamiento. Además, se compararon los niveles séricos de IL-6, IL-10 e IL-41 antes e después del tratamiento utilizando una prueba t de muestra emparejada. Se realizó una comparación entre ambos grupos utilizando una prueba t de muestras independientes. Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson para medir la correlación entre los niveles de factores inflamatorios y el EDSS. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas en p < 0,05.
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En total, se inscribieron 47 pacientes en este estudio distribuidos en dos cohortes. Como se muestra en la Tabla 1, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a edad (p=0,414), sexo (p=0,880), duración de la enfermedad (p=0,144) y longitud de los segmentos espinales afectados (p=0,945).
Evaluamos la eficacia clínica de ambos grupos utilizando las puntuaciones de EDSS y SFC (Tabla 2). No hubo diferencias ...
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La LETM se manifiesta frecuentemente como parálisis, debilidad de extremidades, disfunción urinaria y otros síntomasneurológicos 23. La metilprednisolona es el principal fármaco clínico para el tratamiento del LETM y tiene una larga historia 24,25. Sin embargo, hay algunos pacientes que noresponden 26. Efgartigimod es un fármaco fiable para el tratamiento de la miastenia gravis al r...
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Los autores informan que no existen conflictos de interés en este trabajo.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Zhejiang (NSFZJ) (Número de subvención: LTGY23H090006).
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| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| efgartigimod | Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Amp; Compañía KG, Alemania | SJ20230008 | |
| Kit de detección de interleucina-10 humana ElaBoX | Solarbio, Pekín, China | SEKH-0018 | |
| Kit de detección de interleucina-6 humana ElaBoX | Solarbio, Pekín, China | SEKH-0014 | |
| GraphPad Prism 8 | Graphpad, San Diego, CA, EE. UU. | ||
| Kit IL-4 ELISA humano | Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU. | BMS225-2 | |
| SPSS 26.0 de IBM Corporation | SPSS, Chicago, Illinois, EE. UU. | ||
| Metilprednisolona | PFIZER SA, Bruselas, Bélgica | H20130302 | |
| Lector de Ensayo Inmunoenzimático Multiskan FC (ELISA) | Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU. | 1410101 |
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