Las microagujas (MN) son un nuevo sistema de administración de fármacos capaz de penetrar la barrera cutánea de forma no invasiva para administrar fármacos. Este método supera la baja biodisponibilidad de la administración oral y el riesgo de dolor e infección de la administración porinyección 1. Gracias a su uso sencillo y alto cumplimiento del paciente, los MN han visto aplicaciones cada vez mayores encosméticos 2,vacunas 3, monitorización debiomarcadores 4 y administración de fármacospoliméricos 5.
Los métodos de fabricación MN generalmente implican técnicas demoldeo 6. Los moldes usados para fundir MNs se fabrican mediante mecanizado demetales 7 e impresión3D 8. Sin embargo, un obstáculo para el uso de estos métodos es que requieren equipos e instalaciones costosos. Además, debido a sus límites de resolución, es difícil producir las estructuras que penetran la piel utilizadas como MNs. Además, se utilizan materiales muy viscosos para producir MNsbiodegradables 9,10. Cuando se aplica el material MN al molde, el aire atrapado en las microestructuras del molde puede impedir la formación adecuada de las puntas MN y reducir el rendimiento de los arreglosMN 11. Los estudios han informado métodos para abordar estos problemas, como la fundición centrífuga12, la desgasificación al vacío usando una cámara13 y el tratamiento hidrofílico superficial del molde14, que se ha reportado que mitigan este problema. No obstante, sigue siendo necesario un proceso de fabricación basado en moldes más sencillo y eficiente.
Normalmente, los MNs disolvibles se fabrican mezclando el compuesto objetivo con un polímero soluble en agua en forma líquida y fundiendo la mezcla en unmolde 15. Con sustancias solubles en agua, la fabricación es relativamente sencilla utilizando procedimientos sencillos como disolver el compuesto objetivo en agua destilada y mezclarlo con un polímerosoluble 16. Sin embargo, con sustancias insolubles en agua, debe desarrollarse un proceso separado para cargarlas en los MNs. Por ejemplo, un fármaco insoluble puede disolverse en un codisolvente agua/etanol y mezclarse, luego concentrarse al vacío, filtrarse y liofilizarse como pretratamiento, y posteriormente mezclarse en una solución polimérica soluble para fabricarMNs 17. Este proceso para cargar fármacos insolubles en las MNs es complejo y lleva mucho tiempo. Por ello, es necesario desarrollar un proceso de fabricación más eficiente y un método para predecir con precisión la cantidad de fármaco puro cargado. Más allá del tipo mezclado con fármacos, también es necesario desarrollar métodos para fabricar MNs que almacenen el fármaco en un espacio separado.
Para abordar los dos problemas mencionados anteriormente, este estudio fabricó un molde maestro de silicio para la producción en Minnesota que evita la trampa de aire durante la colada de polímeros viscosos y validó su utilidad. Durante la fundición de polímeros para la fabricación de MN, a medida que el polímero viscoso llena la cavidad del molde, el aire residual dentro de la cavidad se ventila de forma natural y la cavidad se llena completamente. Debido a la alta viscosidad, este proceso de relleno se detiene sin que el polímero fluya fuera del molde. Mediante este proceso, la geometría del molde puede replicarse fielmente y se pueden fabricar MN con puntas afiladas. Cuando el volumen del polímero viscoso es menor que el volumen de cavidad interna del molde, el polímero viscoso fluye a lo largo de las paredes inclinadas del molde hacia la salida de aire, de modo que el MN se forma con un interior vacío. La Figura 1 describe el método típico de fabricación de MN usando un molde convencional (1) y nuestro concepto clave de un molde maestro equipado con AVH (2).
Este protocolo utilizaba un proceso de grabado de doble cara en una oblea de silicio para producir un molde con un AVH a microescala en la parte trasera. Tras aplicar el polímero al vacío, el polímero viscoso rellena la cavidad del molde para producir un MN con una punta afilada. Controlando el volumen dispensado del material MN, podemos fabricar un MN sólido estándar (con un interior relleno) o, si se dispensa un volumen menor, un MN hueco donde el polímero viscoso recubre la superficie del molde hasta un cierto grosor, dejando un interior vacío. Esto proporciona un proceso versátil para fabricar varios tipos de MN.
La gelatina fue seleccionada como material matriz para la fabricación de MN porque proporciona alta biocompatibilidad y propiedades mecánicas favorables, además de ofrecer amplia disponibilidad, bajo coste, solubilidad en agua y biodegradabilidad como biomaterial basado en proteínas que se ha utilizado ampliamente en aplicaciones biomédicas y en sistemas MN disolvidos ohidrogelados 18,19. Estudios previos también han demostrado que los MN a base de gelatina o gelatina-metacriloilo-pueden penetrar la piel sin doblarse ni fracturarse, confirmando que las redes de gelatina proporcionan suficiente resistencia mecánica e integridad estructural para una inserción cutánea fiable20,21.
Para el material utilizado en la fabricación de MN, se preparó una solución de gelatina al 10,31% (p/v) mezclando 1 g de gelatina con 9 mL de agua destilada. Según la literatura, la viscosidad de una solución de gelatina al 10% (p/v) a 25 °C es de 39,43-46,63 mPa·s 22, y la diferencia de concentración entre la solución de gelatina del 10,31% (p/v) utilizada en este estudio y la solución de referencia del 10% (p/v) es del 0,31%, con ambos valores dentro del rango de viscosidad de 6,64-429 mPa·s en el que se han utilizado con éxito formulaciones de polímeros acuosos para la fabricación basada en moldes deMNs 23, lo que indica que el actual enfoque de relleno de molde asistido por AVH es, en principio, aplicable a soluciones poliméricas acuosas cuyas viscosidades se encuentran dentro de este rango.
Mediante la fundición controlada, este estudio fabricó y comparó dos tipos de MNs, seleccionando estos en lugar de los MNs porosos, que presentan un equilibrio entre porosidad y resistencia mecánica que compromete la robustezmecánica 24: un MN sólido que exhibe alta resistencia mecánica y fiabilidad de inserción con una eficiencia superior de penetraciónde piel 25, y un MN hueco capaz de almacenar fármacos insolubles en agua dentro de su cavidad interna, ofreciendo alta aplicabilidad para su posterior conversión en diseños de MN sólido cargadode fármacos 26. Cuando el fármaco puede mezclarse con el material de la aguja, los MNs sólidos son adecuados, mientras que los MN huecos son apropiados para sustancias poco solubles que son difíciles de mezclar.