Identificación y localización de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos funcionales utilizando [18F]F-NOTA-OCTREOTID PET/CT

Summary

Estos dos informes de casos demuestran el uso de tomografía por emisión de positrones [¹⁸F]F-NOTA-octreotidos/tomografía computarizada (PET/CT) para identificar y localizar tumores neuroendocrinos gastroenteropáncreas funcionales (F-GEP-NETs) y destacar su papel en la orientación del diagnóstico clínico y la planificación del tratamiento.

Abstract

La identificación y localización precisas son cruciales para determinar las estrategias quirúrgicas en pacientes con F-GEP-NETs, ya que estos tumores suelen causar síndromes clínicos específicos debido a la sobreproducción hormonal. Sin embargo, las técnicas convencionales de imagen anatómica, como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), muestran baja sensibilidad y precisión en la detección y localización de F-GEP-NETs. Esta limitación se debe a la frecuencia del tamaño pequeño y a la heterogeneidad inherente en la imagen de estos tumores, que a menudo conducen a resultados inconclusos o falsos negativos. Aquí, presentamos dos casos ilustrativos de F-GEP-NET (un gastrinoma y un VIPoma) que no se visualizaron o que no ofrecieron hallazgos indefinidos en la TC con contraste (CE-CT). En ambos casos, [¹⁸F]F-NOTA-octreotido PET/TC permitió posteriormente la identificación precisa y localización anatómica de los tumores primarios. Esta técnica de imagen molecular aprovecha la sobreexpresión de los receptores de somatostatina en la superficie de la mayoría de las células tumorales neuroendocrinas, proporcionando una caracterización funcional superior. Estos casos subrayan el valor diagnóstico potencial de la [¹⁸F]F-NOTA-octreótido PET/TC en el estudio clínico de pacientes con F-GEP-NET confirmados bioquímicamente en quienes la imagen convencional no es diagnóstica, ayudando así a la formulación de estrategias óptimas de tratamiento y planes de manejo personalizados.

Introduction

Los tumores neuroendocrinos (NED) son un grupo diverso de neoplasias que surgen en células neuroendocrinas de todo el cuerpo, especialmente en el tracto gastrointestinal, páncreas y^{pulmones 1}. Las NED gastroenteropancreáticas (GEP-NETs) se encuentran en todo el tracto gastrointestinal (GI) o páncreas, representando entre el 55 y el 70% de las^{NED 2}. En función de su capacidad para secretar hormonas y aminas biogénicas, los GEP-NET se clasifican como funcionales o no funcionales. Aunque los GEP-NET no funcionales (NF-GEP-NETs) representan aproximadamente el 60% de los GEP-NETs, la incidencia de F-GEP-NET ha aumentado en los últimos 10^{años 2}. Los NF-GEP-NET a menudo no presentan síntomas o síntomas inespecíficos, como dolor abdominal, debido al efecto de masa inducido por una tasa de crecimiento^{indolente 3}. Las F-GEP-NET se manifiestan como un espectro de síndromes clínicos específicos relacionados con las hormonas que secretan, como insulinomas, gastrinomas, VIPomas y glucagonomas. La resección quirúrgica es el tratamiento principal para las F-GEP-NET, independientemente del tamaño^{tumoral 4}. Para asegurar un resultado curativo exitoso, la detección y localización preoperatoria precisa son^{esenciales 4,5}. Sin embargo, estos tumores suelen ser de tamaño diminuto, muestran un crecimiento lento y pueden localizarse en cualquier parte del abdomen o incluso en sitios ectópicos, lo que hace que el proceso diagnóstico sea extremadamente complicado⁵. En la práctica clínica, análogos de somatostatina marcados con galio-68 ([⁶⁸Ga]Ga-SSA), incluyendo [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATO, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, se han utilizado ampliamente para la localización de las^{NETs 3,4}. No obstante, el flúor-18 ([¹⁸F]F) proporciona mejor resolución espacial en imágenes PET/TC que [⁶⁸Ga]Ga, debido a su menor energía de positrones y menor alcance de positrones. Detectar GEP-NET pequeños, especialmente aquellos de menos de 1 cm, suele ser difícil con TC o RM debido a la limitada resolución espacial. En la práctica clínica, debe considerarse [¹⁸F]F-NOTA-octreotida PET/TC cuando las pruebas bioquímicas sugieren fuertemente un tumor funcional que permanece oculto en la imagen estándar. Sin embargo, su uso está actualmente limitado por la limitada disponibilidad de trazadores y la necesidad de datos prospectivos a gran escala para establecer umbrales diagnósticos estandarizados. Este estudio tuvo como objetivo investigar el valor clínico de [¹⁸F]F-NOTA-OCTREOTIDO PET/CT para guiar el manejo de precisión en pacientes con tumores neuroendocrinos.

Presentación del caso

Caso 1
Una paciente de 48 años se presentó con diarrea acuosa recurrente durante más de 5 meses (hasta 20 veces al día), pérdida de peso de 5 kg, sin dolor abdominal ni fiebre, y fue ingresada en nuestro Departamento de Endocrinología. Tenía un historial médico poco destacado en lo que respecta a traumatismos, cáncer, tuberculosis o cirugía. Los estudios de laboratorio destacaron por una gastrina sérica alta de 913 pg/mL (rango normal 13~115 pg/mL), y recuento de células sanguíneas periféricas y biomarcadores tumorales normales. Los hallazgos gastroscópicos mostraron esofagitis por reflujo (grado B de la LA), úlcera esofágica baja, gastritis crónica no atrófica y múltiples úlceras duodenales (Figura 1A). La TC CE-CT no reveló hallazgos anormales en el tracto gastrointestinal (Figura 1B). Según la presentación clínica, se sospechó que el paciente tenía síndrome de Zollinger–Ellison relacionado con gastrinoma, y se planificó una evaluación adicional por imagen PET/CT. La ecografía endoscópica (EUS) reveló una lesión nodular (1,15 × 0,75 cm) en el antro gástrico, con abundante flujo sanguíneo interno y bordes poco definidos (Figura 1D). El paciente fue sometido a una biopsia con aguja guiada por ecografía endoscópica seguida de una terapia de ablación para la lesión del antro gástrico. Los exámenes histopatológicos e inmunohistoquímicos confirmaron el diagnóstico de NEA (G1) (Figura 1 E–H). El diagnóstico final de gastrinoma se realizó en el paciente al considerar los datos clínicos.

Caso 2
Un paciente masculino de 67 años con diarrea acuosa persistente, acompañada de hipopotasemia severa, fue ingresado en nuestro Departamento de Endocrinología. Las pruebas de laboratorio demostraron niveles bajos de potasio de 2,3 mmol/L (rango normal: 3,5~5,3 mmol/L), pH sanguíneo de 7,33 (7,35~7,45), concentración de bicarbonato (_{HCO 3}^-) de 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), presión parcial de dióxido de carbono (_{PCO 2}) de 18,4 mmHg (35~45 mmHg), gastrina sérica de 9,0 pg/mL (rango normal: 13~115 pg/mL), y niveles altos de sodio de 151 mmol/L (rango normal: 137~147 mmol/L), cloruro de 133 mmol/L (rango normal: 99~107 mmol/L), calcio ionizado de 1,7 mmol/L (rango normal: 1,15~1,29 mmol/L). Debido a la ausencia de laboratorios locales para la prueba de péptidos intestinales vasoactivos (VIP), no se obtuvieron niveles séricos de VIP. La TC de la CE-CT mostró una masa hiperpotenciadora (5,2 x 3,9 cm) en el espacio entre la cabeza pancreática y la cavidad porta, lo que sugiere un tumor neuroendocrino (NET) o enfermedad de Castleman (Figura 2C). Según la presentación clínica, se sospechó que el paciente tenía VIPoma, y se planificó una PET/TC [¹⁸F]F-NOTA-octreotida. La biopsia guiada por ultrasonidos demostró un tumor neuroendocrino. Posteriormente, el paciente se sometió a una pancreaticoduodenectomía laparoscópica, tras la cual los síntomas clínicos mejoraron notablemente. Los exámenes patológicos e inmunohistoquímicos postoperatorios confirmaron un tumor neuroendocrino de grado 2 (Figura 2D–F). En combinación con el clásico síndrome WDHA (diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria), se estableció un diagnóstico clínico de tumor neuroendocrino funcional gastroenteropancreático (GEP-NET) compatible con VIPoma.

Protocol

El protocolo seguía las directrices del Comité de Ética Institucional del Primer Hospital Afiliado, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang. Se obtuvo la aprobación del comité de ética (identificador de ClinicalTrials.gov: IIT202110004C) antes de iniciar los procedimientos del estudio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes inscritos antes de su examen de PET/TC [¹⁸F]F-NOTA-octreotida.

1. Diseño de estudios y captación de participantes

1. Se realizó una revisión retrospectiva de pacientes que se sometieron a imágenes de [F]F-NOTA-octreotido por PET/TC en el Departamento de Medicina Nuclear entre noviembre de 2024 y febrero de 2025.
2. Se confirmaron dos casos como F-GEP-NET (gastrinoma y VIPoma, respectivamente) mediante examen patológico.
3. Se recopilaron datos clínicos para cada paciente, incluyendo género, edad, síntomas clínicos, resultados de laboratorio, hallazgos de imágenes por TC y hallazgos patológicos.

2. [¹⁸F]F-NOTA-octreotid PET/TC adquisición

1. Síntesis de [¹⁸F]F-NOTA-octreotido
   NOTA: [¹⁸F]F-NOTA-octreotido se sintetizó basándose en el método de complejación Al18F descrito anteriormente6,7, con las siguientes optimizaciones específicas para la producción clínica.
   1. La solución precursora se preparó disolviendo el precursor NOTA-Octreótido en 200 μL de ácido acético (pH 3,0) y 1 mL de acetonitrilo.
   2. La reacción de marcado se realizó a 100°C durante 15 minutos. Tras el marcado, el frasco de reacción se dejaba enfriar de forma natural hasta la temperatura ambiente bajo aire de alta presión.
   3. La mezcla de reacción se diluía con agua y pasaba a través de una columna de HLB (luz) para capturar el producto. La columna se enjuagó con agua para eliminar los iones ^{de 18}F no reaccionados y otras impurezas.
   4. El producto final se eluía de la columna de la HLB a una botella de recogida utilizando 2 mL de etanol al 50%. El producto se diluyó con 10 mL de suero salino.
   5. Se verificó que la pureza radioquímica superaba el 95%, y la concentración radiactiva final se confirmó en aproximadamente 370 MBq/mL antes del uso clínico.
2. Adquisición y Reconstrucción de Imágenes PET/TC
   1. Se administró una inyección intravenosa de [¹⁸F]F-NOTA-octreotido con una dosis de 3,7 a 4,44 MBq/kg. Se observó que para el Caso 1 (51 kg), la dosis inyectada fue de 214,6 MBq (5,8 mCi), y para el Caso 2 (67 kg), fue de 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Se implementaron procedimientos de seguridad radiológica. Se aconsejó a los pacientes aumentar la ingesta de líquidos y orinar con frecuencia durante al menos 4 horas después de la inyección para reducir la exposición a la radiación vesical. Se observó a los pacientes durante 30 minutos tras la administración del radiotracer para monitorizar las reacciones adversas.
   3. Se permitía un periodo de captación de aproximadamente 60 a 75 minutos antes del escaneo. En pacientes con síntomas clínicos graves, la exploración se realizó sin suspender el octreótido subcutáneo.
   4. La imagen se realizó utilizando un escáner PET/CT Siemens Biograph Vision 600. Se inició primero una tomografía computarizada de baja dosis (120 kV, 150 mA, dosis de cuidados 4D) para localización anatómica y corrección de atenuación.
   5. La adquisición del PET se realizó a 2 minutos por posición de cama, cubriendo desde la base del cráneo hasta la mitad del muslo.
   6. Los datos se reconstruyeron utilizando el método TrueX + TOF en la plataforma de software VG76B. Se aplicaron cuatro iteraciones, 5 subconjuntos y un filtro Gaussiano de 4,0 mm. La matriz de imagen se ajustó a 440 × 440 con un tamaño voxel de 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. Las imágenes reconstruidas de PET/TC se transfirieron al sistema de información médica nuclear (MedEx) para su posterior análisis cuantitativo.
   8. Los residuos radiactivos se gestionaban conforme a normas institucionales y regulatorias. Todos los objetos contaminados, incluidas jeringuillas y agujas, fueron recogidos en recipientes protegidos con plomo. Se almacenaban en un área designada de almacenamiento de desintegración hasta que los niveles de radiación regresaban al fondo.

3. Adquisición de CE-CT

1. Se utilizó un escáner de 256 cortes (Brilliance iCT) para el examen CE-CT.
2. Se administró una inyección intravenosa de Iohexol a una dosis de 1,5 mL/kg.
3. Las tomografías computarizadas se realizaron en tres fases tras la inyección: fase arterial (25–35 s), fase vena portal (55–75 s) y fase retardada (120–180 s).

4. Interpretación de imágenes

1. Se asignaron a dos médicos experimentados en medicina nuclear para realizar análisis de imagen independientes.
2. Los médicos quedaron ciegos ante los datos clínicos y los resultados patológicos al analizar de forma independiente todas las imágenes.
3. Cualquier resultado discordante entre los dos médicos se resolvió por consenso.
4. Las lesiones positivas se definieron como acumulaciones focales de [¹⁸F]F-NOTA-octreótidos con actividad superior a la del tejido de fondo circundante, excluyendo la captación fisiológica en órganos y tejidos normales.
5. Las regiones de interés (ROI) se definían en la estación de trabajo, y el software integrado se utilizaba para calcular automáticamente el valor máximo estandarizado de captación (SUV_max). Todas las mediciones del SUV se normalizaron al peso corporal del paciente para mantener la consistencia cuantitativa.

5. Resolución de problemas

1. El pH del precursor se mantuvo en 3,0 si la pureza radioquímica es inferior al 95%.
2. El periodo de captación se amplió al menos a 60 minutos si el contraste tumor-fondo era deficiente.

Results

[¹⁸F]Se realizó una PET/TC con F-NOTA-octreotido en dos pacientes con sospecha de F-GEP-NET. Los detalles clínicos e imagenísticos de ambos casos se resumen en la Tabla Suplementaria 1. La interpretación de imágenes fue realizada de forma independiente por dos médicos experimentados en medicina nuclear, y se obtuvieron hallazgos concordantes en ambos casos. En el Caso 1, no se identificaron lesiones anormales en la TC CEct ni en la resonancia magnética CE. [¹⁸F]La PET/TC de F-NOTA-o...

Discussion

La incidencia de tumores neuroendocrinos (NED), antes considerados enfermedades raras, ha aumentado de forma constante en los últimos años en la mayoría de los países en todo el mundo y ha recibido una atención creciente⁸. Aunque los F-GEP-NET representan una minoría de los NETS, su incidencia ha aumentado en las últimas^{décadas 8}. Dado que los F-GEP-NET presentan una amplia variedad de signos y síntomas clínicos relacionados con niveles hor...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cloruro de aluminio (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	N/A
Cartucho ligero HLB	Aguas	186001879
Inyección de Iohexol	Grupo Farmacéutico del Río Yangtsé	Aprobación NMPA Nº H10970358
Inyección de Lauromacrogol	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	Nº de Aprobación NMPA H20080445
Sistema de Información Médica Nuclear MedEx	Tecnología MedEx	N/A
NOTA-octreótido	Tecnología PET de Pekín	BJA-025
Cartucho QMA	Aguas	186000805
Acetato de sodio	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Filtro estéril (0,22 y mu; m )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (Escáner de cortes)	Philips Healthcare, Alemania	4535 674 80181
Software de reconstrucción VG76B	Siemens Healthineers	N/A