Artículo de método

Establecimiento y análisis del rechazo agudo mediado por anticuerpos en trasplante cardíaco murino

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DOI:

10.3791/70191

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13 de febrero de 2026

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1Organ Transplantation Research Institution, Division of Kidney Transplantation, Department of Surgery, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este estudio estableció un modelo murino práctico de rechazo agudo mediado por anticuerpos tras un trasplante cardíaco, caracterizado por una producción robusta de DSA, cambios patológicos típicos y supervivencia moderada de aloinjertos.

Resumen

Un factor importante que contribuye al fallo del aloinjerto en receptores de trasplante cardíaco es el rechazo mediado por anticuerpos (RAM). Por tanto, el modelo de RAM en ratón sirve como una herramienta vital para descifrar sus mecanismos subyacentes y fomentar el desarrollo de tratamientos innovadores. En este estudio, los ratones receptores se dividieron en tres grupos: no sensibilizados (NS), presensibilizados (PS) y presensibilizados con tratamiento con ciclosporina A (PS + CsA). El grupo NS, que mostró una supervivencia media de aloinjertos de 6,8 ± 0,7 días, no mostró aumento en los niveles séricos de DSA ni tinción negativa de C4d por aloinjerto en los cuatro días posteriores al trasplante cardíaco (TC), lo que sugiere una patología dominada por el rechazo celular agudo. Este estudio estableció un modelo agudo de RAM presensibilizando a los receptores con trasplante de piel (ST) una semana antes de la TC, preactivando así el sistema inmunitario. Este enfoque indujo con éxito un fenotipo severo de RAM (AMR), como lo demuestra una supervivencia corta de aloinjertos de 2,8 ± 0,4 días, un aumento significativo de los niveles de DSA-IgG tras la ST y post-TC, y los primeros signos patológicos de vasculitis y extensa deposición de C4d en menos de 12 horas tras la TC. No obstante, la extrema severidad de este modelo limita su aplicación más amplia. Para minimizar la activación concurrente de las células T inducida por ST y establecer un modelo agudo de RAM más específico, este estudio administró ciclosporina A. En consecuencia, el grupo PS + CsA mostró un tiempo de supervivencia del aloinjerto de 5,2 ± 0,4 días. Los niveles séricos de DSA-IgG estaban significativamente elevados al día 7 tras la ST y se mantuvieron altos en los cinco días posteriores a la TC. La evaluación patológica del segundo día tras la TC confirmó vasculitis significativa y deposición de C4d, hallazgos que en conjunto cumplen los criterios diagnósticos para la RAM aguda moderadamente grave. En conclusión, este estudio estableció un modelo murino altamente práctico y trasladable de RAM aguda tras TC, definido por una producción robusta de DSA, cambios patológicos característicos y supervivencia moderada de aloinjertos.

Introducción

El trasplante cardíaco (TC) sigue siendo la terapia de referencia para la enfermedad cardíaca en faseterminal. Aunque la supervivencia mediana tras el trasplante supera ahora los 13 años, el fallo prolongado del injerto sigue siendoinevitable 2. El rechazo mediado por anticuerpos (RAM) es un factor importante en la pérdida tardía del injerto tras la TC3. Los estudios han demostrado que la incidencia de pérdida de injertos debida a la RAM supera la causada por el rechazo mediado por células T, y el riesgo de fallo del injerto en la RAM de inicio tardío es aproximadamente el doble que la de la RAM temprana 4,5. Por lo tanto, la identificación temprana y la intervención oportuna para la RAM son fundamentales para mejorar la supervivencia del injerto.

La RAM es impulsada por anticuerpos específicos del donante (DSA), que causan fallo del injerto mediante la activación del complemento, inflamación vascular y lesiónisquémica 6. La unión de la DSA al endotelio vascular inicia daño endotelial, promueve la trombosis e induce respuestas inflamatorias tanto agudas como crónicas. Los principales mecanismos de lesión mediada por DSA involucran la citotoxicidad dependiente del complemento y las vías de citotoxicidad celular dependientes deanticuerpos 7. Aunque se han desarrollado terapias dirigidas como el anticuerpo anti-C5 eculizumab y el agente depletrice de células B rituximab, los resultados clínicos en la RAM en fase avanzada siguen siendo insatisfactorios 7,8,9. Por lo tanto, es esencial una investigación mecanicista más profunda utilizando modelos animales agudos para comprender mejor la progresión de la enfermedad e identificar nuevos objetivos terapéuticos.

El modelo de TC vascularizado heterotópico en ratón es una plataforma bien establecida para el estudio de la TC, especialmente en lesiones y rechazos de isquemia-reperfusión 10,11,12. La función del injerto suele monitorizarse mediante la palpación diaria de la intensidad del latido del corazón, lo que refleja el estado funcional y define la insuficiencia delinjerto 13. Sin embargo, los modelos convencionales a menudo no detectan el inicio de la RAM poco después del trasplante y, por tanto, requieren presensibilización para inducir la formación de DSA y desencadenar la RAM aguda. Además, las cepas de ratón difieren en la reactividad inmunitaria; por ejemplo, los ratones C57BL/6 muestran una activación del complemento más fuerte, mientras que los ratones BALB/c prefieren respuestas sesgadas hacia Th214,15. En consecuencia, tanto la estrategia de presensibilización como la selección de cepa del receptor son determinantes críticos del rendimiento del modelo.

En estudios previos, este equipo utilizó diferentes cepas de ratas para trasplante renal tras trasplante de piel (ST), estableció un modelo de RAM y analizó sus características, acumulando una experiencia considerable 16,17,18. En 2021, este equipo estableció además un modelo murino agudo de RAM inducido por ST en TC para investigación fundamental, que demostró granestabilidad 19. A diferencia de la presensibilización relativamente ineficiente por transfusión alogénicade sangre 20 o de la más compleja y lenta infusión de linfocitos debazo 21, ST ofrece un protocolo de sensibilización robusto, estable y sencillo. Este modelo facilita la detección temprana tras el trasplante de niveles elevados de DSA sérica y lesión observable de aloinjertos por RAM aguda, lo que lo hace especialmente adecuado para estudios intervencionistas sobre RAM aguda. Sin embargo, la RAM aguda inducida por la ST suele ser grave, causando daños tejiculares sustanciales que a menudo enmascaran la progresión de una lesión crónica. Este estudio pretende ofrecer una descripción detallada de la metodología y los procedimientos utilizados para establecer este modo, analizar las características inmunológicas y patológicas del modelo y resumir la experiencia práctica.

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Protocolo

Todos los experimentos con animales se realizaron en estricta conformidad con las normativas de manejo experimental de animales de Guangdong, la Declaración de Helsinki y los principios de las 3R. El protocolo experimental fue aprobado por el Comité de Guangzhou Jennio Biotech Co., Ltd. (número de aprobación JENNIO-IACUC-2024-A027). Los ratones machos Balb/c y C57BL/6 (6-8 semanas, con un peso de 20-25 g), todos de grado específico libre de patógenos (SPF), se obtuvieron de una fuente comercial. Los reactivos y equipos utilizados en este estudio se detallan en la Tabla de Materiales.

1. Preparación animal

  1. Alojar el ratón de grado SPF en el sistema adecuado de la instalación animal.
  2. Divide los ratones en tres grupos experimentales como se describe en la Figura 1
    1. Grupo no sensibilizado (NS): Utilizar ratones Balb/c como donantes y ratones C57BL/6 como receptores de la TC.
    2. Grupo presensibilizado (PS): Utilizar ratones Balb/c como donantes y ratones C57BL/6 como receptores de ST, seguido de la TAC una semana después.
    3. Presensibilizado + grupo ciclosporina A (PS + CsA): Usar ratones Balb/c como donantes y ratones C57BL/6 como receptores de ST, seguido de la TC una semana después. Desde el día de la ST, inyectar CsA subcutáneamente en ratones receptores a 2 mg/(kg·d) hasta que falle el injerto o se recoja la muestra de injerto.

2. Preparación preoperatoria

  1. Asegúrate de que los ratones donantes no se queden privados de comida o agua antes de la cirugía, mientras que los receptores ayunan durante 8 horas pero no se les prive de agua.
  2. Anestesia
    1. Colocar al ratón en una cámara de inducción anestesica para la inducción (concentración de isoflurano: 3%-4%; Caudal: 300-500 mL/min) (siguiendo protocolos aprobados institucionalmente). Sacude la cámara de inducción para comprobar si el animal está completamente anestesiado.
      NOTA: Si el animal se da la vuelta de lado y no intenta volver a la posición prona, indica anestesia completa.
    2. Tras ajustar la concentración de mantenimiento en la plataforma quirúrgica, retirar al ratón de la cámara de inducción, fijar su nariz en la mascarilla anestésica (concentración de isoflurano: 1,0%-2,5%; Caudal: 100-200 mL/min), y comprueba si el ratón está completamente anestesiado (presiona la pata o la cola con un dedo; si no hay respuesta, indica anestesia total).

3. Presensibilización mediante ST (para los Grupos 2 y 3)

  1. Extracción de piel de la cola donante
    1. Desinfecta la piel caudal de los ratones donantes anestesiados con un 75% de alcohol.
    2. Utiliza un bisturí para amputar la cola (en el tercio distal), fija el muñón con pinzas en la mano izquierda y usa el bisturí en la mano derecha para cortar la piel entre las venas de la cola, dejando al descubierto el tendón blanco subyacente. Luego, fija el coxis con pinzas, usa pinzas curvas para sujetar la piel en la incisión y quítala con cuidado.
    3. Coloca la piel pelada en un vaso que contiene solución salina estéril y helada, con el tejido orientado hacia abajo. Corta un trozo de piel de 1,0 cm × 1,0 cm para usarlo más adelante.
  2. ST dorsal receptor
    1. Afeita el pelaje de la zona dorsal de los ratones receptores anestesiados con una máquina de cortar, desinfecta con un 75% de alcohol y coloca una cortina estéril.
    2. Utiliza un bisturí para incisar la piel, agarra los bordes de la piel con pinzas dentadas y corta un trozo de piel ligeramente mayor que 1,0 cm × 1,0 cm con tijeras de tejido para crear el lecho del injerto.
    3. Coloca el injerto de piel de ratón donante sobre la cama del injerto con el lado del tejido hacia abajo. Después de recortar el injerto, sutura la piel donante a la piel receptora bajo un microscopio usando 8-0 hilo de nylon, asegurando que la piel donante quede bien colocada sobre la cama de injerto.
    4. Cubre la herida con una venda adhesiva estéril y coloca al ratón en una jaula de alojamiento cuando recupere la conciencia.

4. TAC

  1. Extracción de corazón por donante
    1. Afeita el pelo del pecho y abdomen de los ratones donantes anestesiados con una máquina de cortar el pelo, desinfecta con un 75% de alcohol y coloca una cortina estéril.
    2. Realizar una incisión abdominal en la línea media con un bisturí, exponiendo el segmento superior de la vena cava inferior, e inyectar 1 mL de suero fisiológico heparinizado de 50 U/mL (4 °C) en la vena cava inferior usando una jeringuilla.
    3. Utiliza tijeras de tejido para abrir la cavidad torácica y exponer el corazón. Aislar la aorta ascendente y separarla antes de su primera rama; aislar la arteria pulmonar y transectarla en su bifurcación; ligar la vena cava inferior y el tejido conectivo en el hilo pulmonar usando suturas no traumáticas 6-0; Corta el tejido distal en el lugar de la ligadura con tijeras y extirpa el corazón.
    4. Coloca rápidamente el corazón extraído en 2 mL de solución de adenina hipertónica de citrato (HCA) y guárdalo en una mezcla de agua con hielo para su uso posterior. Eutanasia al ratón donante utilizando el método de la luxación cervical.
  2. Receptor CT
    1. Afeita el pelo del abdomen de los ratones receptores anestesiados con una máquina de cortar, desinfecta con alcohol al 75% y coloca una cortina estéril.
    2. Levanta la piel con pinzas dentadas y haz una incisión en la línea media de la pared abdominal desde el proceso xifoides hasta la base de la vejiga usando tijeras de tejido. Coloca una gasa estéril y húmeda a ambos lados de la incisión para protegerla.
    3. Utiliza hisopos de algodón estériles para empujar los lazos intestinales hacia el lado derecho de la incisión y envuélvalos con gasas húmedas. Tras diseccionar bruscamente el peritoneo, expone la vena cava inferior y la aorta abdominal, liga las venas lumbares y utiliza una pinza vascular para detener el flujo sanguíneo hacia los extremos distal y proximal de la aorta y vena cava.
    4. Bajo un microscopio, se utiliza unas tijeras para incisar la pared venosa unos 2 mm, coincidiendo con el diámetro de la arteria pulmonar cardíaca donante; De igual forma, incide la pared arterial entre 1 y 2 mm, coincidiendo con el diámetro de la aorta ascendente cardíaca del donante.
    5. Toma el corazón del donante y realiza una anastomosis de extremo a lado entre la arteria pulmonar cardíaca del donante y la vena cava inferior del receptor utilizando suturas no traumáticas 12-0. De manera similar, realizar una anastomosis de extremo a lado entre la aorta ascendente cardíaca del donante y la aorta abdominal del receptor (al atar el último nudo, usar suero para eliminar el aire de la luz; gotear suero salino a 4 °C intermitentemente sobre la superficie del corazón donante durante la anastomosis para enfriarlo).
    6. Libera la pinza vascular y restaura el suministro sanguíneo al corazón (se observa un empaste normal de las arterias coronarias, el corazón se vuelve rosado y vuelve a latir en 1-2 minutos). Después de volver a insertar los anillos intestinales, cierra la cavidad abdominal con suturas de nailon 4-0.
      NOTA: Si el sangrado intraoperatorio supera los 0,5 mL, administre solución salina normal por vía subcutánea para mantener el volumen de líquidos.
    7. Tras la operación, coloca a los ratones en una plataforma de calentamiento a 37 °C para su monitorización. Una vez que el ratón receptor recupera la conciencia, colócalo de nuevo en la jaula de alojamiento. El ratón vuelve a comer y beber normalmente tras la operación.

5. Cuidados postoperatorios y monitorización

  1. Observación de condiciones generales
    1. Asegúrate de observar diariamente el estado de dolor del ratón tras la cirugía, ya sea que haya disminución del apetito, menor actividad, lamido o rascado excesivo de la herida, o aumento de la agresividad.
    2. Asegúrese de observar diariamente la herida quirúrgica tras la cirugía comprobando síntomas de enrojecimiento, hinchazón, exudación o infección purulenta. Si es necesario, limpia y desinfecta la herida.
  2. Observación de la supervivencia de injertos cardíacos
    1. Asegúrate de observar y palpar diariamente para comprobar y registrar la intensidad del latido cardíaco trasplantado. Si es necesario, anestesiar al ratón y hacer una incisión para observar el latido cardíaco.
      NOTA: Cuando el latido del corazón trasplantado se detiene completamente, se registra como fallo del injerto y se registra el tiempo de supervivencia.

6. Evaluaciones postoperatorias

  1. Detección a nivel de DSA
    1. En el grupo NS, obtener muestras de sangre en los días postoperatorios 0, 4 y 7 tras la TC para monitorizar los niveles de DSA tras el trasplante. En el grupo de PS, recoger muestras en los días 0, 4 y 7 después de la ST y en los días 1 y 3 después de la TC para evaluar la dinámica de la DSA tras la presensibilización. En el grupo PS+CsA, recoge sangre en los días 0, 4 y 7 después de ST y en los días 1, 3 y 5 después de la TC para evaluar los efectos de CsA en los niveles de DSA.
    2. Centrifugar la muestra de sangre entera del ratón receptor y recoger el suero (2000 x g, 10 min, 4 °C); diluye el suero 10 veces con PBS e incubarlo con células de bazo de ratón donado a 37 °C durante 30 minutos.
    3. Tras centrifugar a 350 × g y 4 °C durante 5 minutos, descartar el sobrenadante. Lava las células pipeteando suavemente 1 mL de PBS y repite este paso de lavado dos veces tras la centrifugación posterior.
    4. Incubar las células con fluoresceína isotiocianato (FITC) anticuerpo IgG de ratón y anticuerpo IgM de ratón con ficoeritrina (PE) a 4 °C durante 1 hora.
    5. Después de lavar las células con PBS, resuspenderlas a una concentración de 5 × 106 /mL.
    6. Utilizar citometría de flujo para detectar los dos anticuerpos por separado y analizar la intensidad media de fluorescencia (MFI) para evaluar los niveles de DSA (IgG, IgM) en el ratón receptor (Configuración de parámetros: Adquirir 10.000 eventos para análisis). Usa FSCA frente a SSCA para excluir los restos, luego aplica la FSCA frente a la FSCH para eliminar dobletes. Incluye un control negativo y ajusta el voltaje de cada canal para posicionar la población negativa dentro del rango 10 0-101).
  2. Examen histopatológico del injerto cardíaco
    1. Recoge los injertos a las 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días y 5 días después del TAC. Tras la recogida, fijar los injertos en paraformaldehído al 4%, inyecer rutinariamente en parafina, seccionar y tiñir con hematoxilina-eosina (H&E). Observa los cambios patológicos de los injertos bajo un microscopio óptico de 400x.
  3. Tinción C4d
    1. Corta las muestras incrustadas en parafina en secciones de 4 μm, aplana las secciones en agua a 42 °C y sécalas en un horno a 60 °C durante 30 minutos.
    2. Deparafinizar e hidratar el tejido utilizando secuencialmente xileno I, xileno II, etanol y agua desionizada.
    3. Sumerge las secciones en una solución de recuperación de antígenos EDTA, calienta a 95-100°C durante aproximadamente 15 minutos y enfría hasta temperatura ambiente.
    4. Incubar las secciones con una solución de peróxido de hidrógeno al 3% a temperatura ambiente durante 10-15 minutos para inactivar la peroxidasa endógena.
    5. Diluir los anticuerpos anti-C4d (1:200) con diluyente de anticuerpos e incubar con las secciones a 4 °C durante la noche. Tras la incubación, lava las secciones con PBS.
    6. Añade los anticuerpos secundarios correspondientes e incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego lava con PBS.
    7. Añade solución de cromógeno DAB e incuba a temperatura ambiente durante 30 segundos para colorear.
    8. Realiza contratinción con hematoxilina, deshidrata con etanol, sumerge en xileno y monta con resina neutra.
    9. Observa los resultados de la tinción de los injertos bajo un microscopio óptico de 400x.

7. Análisis estadístico

  1. Utiliza la desviación media ± estándar para presentar todos los datos.
  2. Utiliza la prueba t para comparaciones de grupos de datos continuos con una distribución normal, mientras que la prueba Mann-Whitney U para comparaciones de grupos de datos continuos que no siguen una distribución normal.
  3. Utiliza el análisis de Kaplan-Meier para comparar el tiempo de supervivencia de los aloinjertos cardíacos entre grupos.
  4. Utiliza la versión 27.0 de SPSS para analizar estadísticamente todos los datos y considera un valor P de <0,05 como estadísticamente significativo.

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Resultados

Tiempo de supervivencia del aloinjerto cardíaco
Tras el establecimiento exitoso del modelo muriño, se evaluaron los tiempos de supervivencia de los injertos entre los grupos mediante el análisis de Kaplan-Meier. Como se esperaba, los ratones del grupo PS mostraron una supervivencia media significativamente menor de los aloinjertos cardíacos en comparación con los del grupo NS (2,8 ± 0,4 días frente a 6,8 ± 0,7 días, P < 0,01), atribuible a la RAM aguda. Para facilitar...

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Discusión

Actualmente, los tratamientos para la RAM en fase avanzada siguen siendo ineficaces, y faltan métodos fiables para su diagnósticoprecoz 22,23,24,25. Para abordar esta carencia, este estudio estableció un modelo agudo de ratón de RAM para facilitar la investigación mecanicista. Los receptores fueron presensibilizados con ST y administrados CsA para suprimir la a...

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Divulgaciones

Los autores no declaran conflictos de interés.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (n.º 82200847), el Proyecto de Ciencia y Tecnología de la ciudad de Guangzhou (n.º 2024A03J0765) y el Fondo de Investigación en Ciencias Médicas de Guangdong (n.º A2025268).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Anticuerpo monoclonal anti-C4DHycult Biotech (Países Bajos)HP8034Para inmunohistoquímica (detección de deposición de complemento)
Conjunto completo de instrumentos microquirúrgicosGuangzhou Qihua Medical Equipment Co., Ltd.Utilizado para realizar cirugías de trasplante cardíaco en ratón
Microscopio quirúrgico estereoscópico de zoom continuoBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKUtilizado para realizar cirugías de trasplante cardíaco en ratón
Ciclosporina ANovartis Pharmaceuticals (Suiza)H20100673Utilizado para inhibir la MTC en ratones receptores
Anticuerpo IgG antiratón FITCBio Legend (EE. UU.)406001Utilizado para la cuantificación citométrica de flujo de niveles DSA-IgG
Citómetro de flujoBecton Dickinson, EE. UU.BD FACScaliburUtilizado para la evaluación de los niveles de DSA en suero en ratones receptores
Anticuerpo IgM anti-ratón de PEBio Legend (EE. UU.)406507Utilizado para la cuantificación citométrica de flujo de niveles DSA-IgM
Sistema de anestesia por gases para animales pequeñosAnhui Zhenghua Bio-Instrument Equipment Co., Ltd.ZH-MZJEquipado con isoflurano para anestesia general
Pinzas Vascular BulldogROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TSe utiliza para bloquear el flujo sanguíneo durante un trasplante cardíaco

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