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Artículo de revisión

Productos naturales que inhiben la necroptosis: mecanismos moleculares y oportunidades terapéuticas

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DOI:

10.3791/70315

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24 de marzo de 2026

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1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

En este artículo

Resumen

La necroptosis, una muerte celular programada inmunogénica, provoca enfermedades inflamatorias, neurodegeneración, lesiones por isquemia-reperfusión y cánceres. Los productos naturales regulan la vía RIPK1/3-MLKL, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial para ejercer potenciales terapéuticos contra enfermedades asociadas a la necroptosis. Esta revisión explora sus mecanismos y el potencial clínico para desarrollar terapias relacionadas con la necroptosis.

Resumen

La necroptosis es una forma genéticamente regulada de muerte celular necrótica iniciada por diversas señales, incluidos ligandos receptores de muerte, que activan las quinasas proteicas interaccionantes con receptores 1/3 (RIPK1/3) y la vía de pseudoquinasas tipo dominio quinasa de línea mixta (MLKL). La necroptosis desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de enfermedades inflamatorias, lesiones por isquemia/reperfusión y trastornos neurodegenerativos.

La necroptosis terapéutica que inhibe es prometedora para estas condiciones, lo que genera un interés interdisciplinar significativo, especialmente por parte de investigadores en biología y química medicinal. Además de los inhibidores sintéticos de la necroptosis, se han identificado numerosos productos naturales como inhibidores de la necroptosis, demostrando un potencial terapéutico prometedor en diversas enfermedades.

Esta revisión tiene como objetivo esclarecer los mecanismos moleculares establecidos y emergentes que subyacen a la necroptosis, así como su contribución a las enfermedades humanas. Se resumen aún más los efectos terapéuticos y las ideas mecanicistas de los productos naturales en la inhibición de la necroptosis y enfermedades asociadas, con especial énfasis en sus roles reguladores en la vía de señalización RIPK1/3-MLKL, la modulación del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Se espera que estos avances no solo faciliten el diseño y desarrollo de moduladores de necroptosis basados en productos naturales, sino que también promuevan la aplicación clínica de terapias derivadas de productos naturales para enfermedades asociadas a la necroptosis.

Introducción

La muerte celular es esencial para mantener la homeostasis del organismo. La muerte celular programada (PCD) es un proceso activamente desencadenado regulado por múltiples mecanismos genéticos, que sirve no solo como un paso esencial para la diferenciación y desarrollo tisular, sino también como la estrategia principal para que los huéspedes eliminen células dañadas, infectadas o redundantes. Aunque durante mucho tiempo se consideró la apoptosis como la vía principal de la PCD, investigaciones emergentes han revelado mecanismos adicionales de muerte celular regulados, incluyendo necroptosis, pirooptosis y ferroptosis, todas clasificadas como formas de necrosisregulada 1. Laster et al. descubrió primero que el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) no solo induce apoptosis, sino que también desencadena necrosis caracterizada por una blebbing de membrana plasmática"tipo globo" 2. En 2000, Holler et al. identificaron que Fas, una glicoproteína transmembrana de la superfamilia receptor TNF (TNFR), desencadena la muerte celular independiente de la caspasa-8 mediante la serina/treonina-proteína quinasa 1 (RIPK1)3 interactuando con el receptor. En 2005, Yuan y colegas establecieron el término necroptosis para la muerte celular deficiente en caspasa 8 inducida porTNF-α 4. Morfológicamente, la necroptosis se caracteriza por hinchazón de orgánulos, rotura de membrana plasmática, lisis celular y pérdida de contenido intracelular, mostrando cambios similares anecróticos. La consiguiente ruptura de membrana provoca la liberación de contenido intracelular, provocando potentes respuestas inflamatorias. Este mecanismo inmunogénico de muerte celular funciona como un arma de doble filo en la defensa del huésped: mientras neutraliza eficazmente los patógenos, al mismo tiempo corre el riesgo de daños colaterales en el tejido. Patológicamente, la necroptosis participa en una variedad de procesos patológicos como la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), inflamación infecciosa y no infecciosa, y enfermedadesneurodegenerativas 1,3,5. Dado su papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad, la modulación de la necroptosis representa un enfoque terapéutico clínicamenteprometedor 1,3,5,6.

Los productos naturales han sido considerados una piedra angular del descubrimiento de fármacos, proporcionando abundantes moléculas terapéuticas vitales durante más de unsiglo. Actualmente, aproximadamente el 50% de los medicamentos aprobados se derivan directa o indirectamente de productosnaturales 7,8, y esta ventaja tradicional sigue siendo prominente en la investigación sobre reguladores de la necroptosis. A pesar del desarrollo de varios inhibidores sintéticos de pequeñas moléculas de la necroptosis9, los productos naturales y sus derivados siguen siendo un foco importante en los estudios de regulación de la necroptosis debido a su diversidad estructural y altabiocompatibilidad 8. Recientemente, se ha identificado una serie de moléculas pequeñas de origen natural como inhibidores de la necroptosis, demostrando un potencial terapéutico único en procesos patológicos complejos, incluyendo inflamación infecciosa, inflamación no infecciosa, enfermedades neurodegenerativas y lesiones de la I/R. Más importante aún, el descubrimiento de estos inhibidores naturales de la necroptosis no solo proporciona nuevos compuestos principales para el tratamiento de enfermedades, sino que también revela nuevos objetivos para la inhibición de la necroptosis, ofreciendo enfoques innovadores para superar las limitaciones terapéuticas existentes. Aunque se han desarrollado varios inductores naturales de necroptosis, la necroptosis presenta efectos duales pro y antitumorales en el desarrollo del cáncer, que dependen en gran medida de la heterogeneidad tumoral y la complejidadmicroambiental 6. Por ello, esta revisión se centra principalmente en los efectos antinecroptóticos de los compuestos naturales. Sin embargo, las revisiones sistemáticas exhaustivas que delineen los avances terapéuticos de los productos naturales en el manejo de enfermedades asociadas a la necroptosis siguen siendo notablemente ausentes en la literatura actual. En este artículo, este artículo se centró en tres aspectos fundamentales: (1) los mecanismos moleculares de la necroptosis y su papel en la patogénesis de enfermedades; (2) los efectos inhibitorios de los compuestos naturales sobre la necroptosis y sus mecanismos moleculares y objetivos funcionales; y (3) el potencial terapéutico de estos productos naturales para enfermedades relacionadas. Al integrar los avances recientes en moduladores de necroptosis de origen natural, esta revisión no solo establece las bases teóricas para el desarrollo y la utilización de productos naturales, sino que también aporta conocimientos traslacionales fundamentales para diseñar terapias novedosas dirigidas a la necroptosis.

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Revisión y perspectiva

Mecanismos moleculares de la necroptosis
Desde una perspectiva genética, la necrosis programada está regulada por una red multigénica, cuyo fenotipo está moldeado por el fondo genético, el linaje celular y el microambientepatológico 1,3. En ausencia de señales apoptóticas, la estimulación de los receptores de muerte por ligandos homólogos puede desencadenar necroptosis, como TNF-α/TNFR, ligando Fas/FAS y ligando/receptor de muerte inductor de apoptosis (TRAIL)/receptor de muerte relacionado con TNF (DR4/5)1,6. La necroptosis mediada por TNFα/TNFR es la más ampliamentecaracterizada 10. La unión al TNF-α induce la homotrimerización del TNFR1, que recluta la proteína del dominio de muerte asociada a TNFR1 (TRADD), el factor asociado al receptor TNF 2 (TRAF2), el inhibidor celular de las proteínas de apoptosis 1/2 (cIAP1/2) y RIPK1 para formar elComplejo I 11 unido a membranas. Este complejo activa la quinasa beta activada por factor de crecimiento transformador 1 (TAK1), la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1) y el inhibidor de las quinasas del factor nuclear kappa-B (IKKs), resultando en la activación de la vía del factor nuclear kappa-B (NF-κB). La ubiquitinación de RIPK1 por ligases E3 y cIAP1/2 finalmente promueve la activación de NF-κB y la supervivencia celular11,12. Tras la inhibición mediada por cIAP1/2 mediante un segundo activador de caspasas derivadas de mitocondrias (SMAC), RIPK1 permanece no ubiquitinada. Esto desencadena la disociación de RIPK1 de la membrana, permitiendo su reclutamiento de la proteína del dominio de muerte asociada a Fas (FADD) y la caspasa-8 para ensamblar el Complejo IIa citoplasmático. El complejo inicia posteriormente la activación dependiente de caspasa-8 de la caspasa-3, culminando en la muerte apoptótica delas células 13. Tras la inhibición de caspasa-8, RIPK1 activado recluta a RIPK3 para formar el Complejo IIb, conocido comonecrosoma 14. El necrosoma desencadena entonces la fosforilación mediada por RIPK3 de la proteína tipo quinasa de linaje mixto (MLKL), promoviendo la oligomerización de MLKL y la translocación demembrana plasmática 15. La permeabilización resultante de la membrana inicia la muerte celular necroptótica (Figura 1). Cabe destacar que la necroptosis exhibe doble amplificación inflamatoria: RIPK3 activa directamente el inflamosoma16 de la proteína receptora tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLRP3), mientras que la ruptura de membrana mediada por MLKL proporciona señales adicionales de ensamblaje de NLRP3 y libera ADN mitocondrial para activar la vía cíclica de estimulación de genes de interferón (STING) (STING)17,18, agravando así las respuestas inflamatorias.

Además de las vías canónicas de necroptosis, las rutas de señalización alternativas pueden iniciar esta modalidad programada de muertecelular 19. En células deficientes en caspasa, el ARN doble cadena viral (dsRNA) activa el receptor tipo Toll 3 (TLR3) o el lipopolisacárido bacteriano (LPS) se activa con TLR4, promoviendo la asociación TRIF (IFNβ inducidor de adaptador que contiene dominio TIR) con RIPK3 para inducir la necroptosis20. Además, el Z-DNA/Z-RNA viral es reconocido y activado por la proteína de unión al Z-ADN 1 (ZBP1), facilitando su interacción con RIPK3 para inducir la necroptosis21. Además, el interferón-γ promueve la formación de necresosomas y la activación de MLKL mediante la regulación transcripcional22 mediada por el receptor alfa/beta del interferón 1 (IFNAR1). Recientemente, varios estudios han demostrado que los estímulos extracelulares, incluyendo la sobrecarga de calcio, el estrés osmótico, el shock térmico y la exposición a drogas, pueden inducir necroptosis. Específicamente, la acumulación citoplasmática de calcio inicia la necroptosis al promover la fosforilación de RIP1 mediante la quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII)23. El estrés osmótico activa directamente la quinasa RIPK3 a través de la elevación citoplasmáticadel pH 24 mediada por la familia de portadores de solutos 9 (SLC9A1), mientras que el choque térmico induce la activación de ZBP1 mediante el factor de transcripción 1 (HSF1)25, desencadenando así la fosforilación de RIPK3 y el posterior reclutamiento y fosforilación de MLKL (Figura 1)). Además, la mitocondria también desempeña un papel fundamental en la necroptosis mediante tres mecanismos clave: (1) RIPK3 puede promover la activación de la necroptosis estimulandola generación 26 de especies reactivas de oxígeno mitocondrial (ROS); (2) RIPK3 puede inducir estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en células epiteliales tubulares renales (TECs) mediante la regulación al alza de la NADPH oxidasa 4 (NOX4) e inhibición de los complejos mitocondriales I/III, desencadenando así la necroptosis27; (3) la fosfoglicerato mutasa 5 (PGAM5) regula la necroptosis mediante la hiperfisión mitocondrial28 mediada por la proteína 1 relacionada con dinamina (Drp1).

Necroptosis y enfermedades humanas:
Generalmente, la apoptosis se manifiesta como un proceso inmunológicamente silencioso de muertecelular 29, en marcado contraste con la naturaleza altamente inmunogénica de la necroptosis caracterizada por la rotura de lamembrana plasmática 6. Esta falla catastrófica de membrana desencadena la liberación incontrolada de patrones moleculares asociados al daño citoplasmático (DAMPs), incluyendo la caja de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1), ATP y ácidos nucleicos, que actúan como potentes mediadores proinflamatorios. Aunque este mecanismo facilita el reclutamiento de células inmunitarias en los sitios de infección o lesión, promoviendo la eliminación de patógenos y la regeneración de tejidos, la señalización necroptótica no regulada puede precipitar graves consecuencias patológicas. El derrame excesivo de DAMPs conduce a la hiperactivación de las células mieloides (particularmente macrófagos y microglías), iniciando un ciclo autoperpetuante de producción de citocinas proinflamatorias y muerte celularprogresiva 30. Esta cascada inflamatoria resulta finalmente en un daño sustancial en los órganos, con implicación documentada en diversos estados patológicos que van desde trastornos inflamatorios/autoinmunes hasta condiciones neurodegenerativas y lesiones I/R 1,3,5,6,30,31 (Figura 2).

Enfermedades neurodegenerativas
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son dos trastornos neurodegenerativos comunes caracterizados por una muerte neuronal significativa y una señalización alzada de RIPK1/3-MLKL en regiones cerebralesafectadas 32,33. Se ha encontrado que la ablación genética de MLKL atenúa la degeneración dopaminérgica neuronal en los modelos34 de EP, mientras que la inhibición farmacológica de RIPK1 o MLKL protege de forma similar contra la necroptosis neuronal en los modelos35 de EA. Además, tanto en ratones transgénicos mutantes con superóxido dismutasa 1 (SOD1) glicina 93-alanina (G93A) como en muestras de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) humana, la degeneración axonal mediada por RIPK1/RIPK3 emerge como un sello patológico compartido, implicando fuertemente la necroptosis como un factor clave en la progresión de laELA 36. Además, las mutaciones o la pérdida de optineurina (OPTN) activan la vía de señalización RIPK1/3-MLKL, promoviendo así la patogénesis de la ELA. Cabe destacar que la inhibición de la actividad de la quinasa RIPK1 ha demostrado aliviar los síntomas de la enfermedad en modelos murinoscon ELA 36. De manera similar, la necroptosis ha sido implicada como un contribuyente significativo a la patogénesis de la enfermedadde Huntington 37. En conjunto, la vía de necroptosis mediada por RIPK1/RIPK3/MLKL agrava la muerte y lesión neuronal, posicionando este eje de señalización como un objetivo terapéutico convincente para trastornosneurodegenerativos 33.

Enfermedades cardiocerebrovasculares
Las proteínas asociadas a la necroptosis han surgido como dianas terapéuticas para diversas enfermedades cardiovasculares, incluyendo lesiones miocárdicas, aterosclerosis, ictus y aneurisma aórtico abdominal (AA). Las observaciones clínicas demuestran niveles elevados de RIPK3 y MLKL en pacientes con aterosclerosis carotídea inestable, junto con detección fosforilada de MLKL en placas ateroscleróticasavanzadas 38. Además, se ha demostrado que la lipoproteína de baja densidad (LDL) promueve la transcripción y fosforilación de RIPK3 y MLKL, mientras que el inhibidor de RIPK1 Necrostatina-1 atenúa la inestabilidad de placa en la apolipoproteína E (ApoE)-/- ratones38. Además, el knockout RIPK3 reduce significativamente el infarto de miocardio y la inflamación en ratones I/R, mostrando efectos cardioprotectores a largoplazo 23,39. De manera similar, en la patogénesis de la AA abdominal, la expresión alzada de RIPK3 se observa predominantemente en las células del músculo liso medial (SMC). La sobreexpresión de RIPK3 induce necroptosis de SMC, mientras que la deficiencia de RIPK3 suprime la expresión de genes proinflamatorios y el progreso deAA 40. Además, Degterev et al encontraron que la necroptosis impulsa la lesión cerebral retrasada tras un ictus, con la Necrostatina-1 reduciendo el volumen4 del infarto. Cabe destacar que la activación de RIPK1/3 desencadena inflamación cerebral, mientras que el knockout de RIPK3/MLKL promueve el cambio microglial de un fenotipo proinflamatorio M1 a un protector M241. Esta evidencia sitúa la necroptosis como un factor patológico fundamental en los trastornos cardiocerebrovasculares, proporcionando así una base para nuevas estrategias terapéuticas.

Enfermedades respiratorias
La lesión pulmonar aguda (ALI) es un trastorno pulmonar agudo difuso causado por infección, traumatismo o shock, caracterizado por daño capilar alveolar, edema pulmonar e hipoxia severa, que puede progresar hacia el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)42. La evidencia emergente demuestra que la necroptosis desempeña un papel central en la patogénesis de la ALI. Los factores de virulencia de Staphylococcus aureus, incluyendo la α-hemolisina, activan la señalización RIPK1/3-MLKL para inducir la necroptosis alveolar de los macrófagos, mientras que la inhibición de RIPK1 o el knockout RIPK3 atenúan la inflamación pulmonar en los modelosmurinos 43. De manera similar, el LPS desencadena la necroptosis de los macrófagos mediante la activación44 de ZBP1. El virus de la gripe A induce necroptosis en macrófagos alveolares a través de la vía RIPK1/3-MLKL, correlacionándose con una expresión elevada de ARNm de RIPK1/3 y MLKL enpacientes con gripe 45. Más allá de los macrófagos, las células epiteliales alveolares (CEA) también son susceptibles a la necroptosis. La exposición al LPS promueve la acumulación de citrato mitocondrial, facilitando la mitofagia inducida por la interacción con la proteína 1/Drp1 del dominio FUN14, mientras activa de forma aberrante la vía RIPK1/3-MLKL, ambos contribuyendo a la necroptosi46,47 de los AEC. En ratones de sepsis inducidos por ligadura cecal y punción (CLP), la deficiencia de RIPK3 reduce la liberación de DAMPs y citocinas proinflamatorias, aliviando así la ALI48. Más allá de la ALI, la necroptosis contribuye a trastornos pulmonares crónicos. Se observa una fosforilación elevada de RIPK3 y MLKL en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), mientras que la deficiencia de RIPK3 o MLKL previene la inflamación de las vías respiratorias inducida por humo de cigarrillo (CS) y reduce la remodelación relacionada con el SC y elenfisema 49. Estos hallazgos sugieren que el daño patológico provocado por necroptosis a los macrófagos y los CEA es un mecanismo regulador crítico en los trastornos pulmonares, lo que pone de manifiesto su potencial terapéutico.

Enfermedades hepáticas
Las enfermedades hepáticas, incluyendo hepatitis infecciosa, enfermedad hepática alcohólica (ALD), enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica (MAFLD), lesiones inducidas por fármacos y fibrosis hepática, representan grandes desafíos globales para la salud. A pesar de sus diversas etiologías, estas condiciones comparten características patógenas comunes: muerte celular sostenida einflamación 50. Aunque los hepatocitos carecen naturalmente de RIPK3 y son teóricamente resistentes a lanecroptosis 51, la evidencia clínica y preclínica sugiere su implicación patológica en enfermedades hepáticas. En pacientes con MAFLD, los niveles hepáticos de TNF-α, RIPK3 y p-MLKL están significativamente elevados. De manera similar, los ratones alimentados con dietas con alta grasa (HFD) o deficiencia de metionina colina (MCD) muestran una expresión hepática alzada de RIPK3 y MLKL, mientras que RIPK3 knockout atenúa la daño hepático inducido por la dieta MCD, esteatosis y estrésoxidativo 52. Paradójicamente, la deficiencia de RIPK3 agrava la esteatosis y la inflamación en ratonesMAFLD 53. En la ALD, tanto los pacientes como los ratones crónicos alimentados con etanol presentan una expresión hepática elevada de RIPK3 sin alteraciones de RIPK1. Aunque el knockout RIPK3 mitiga la esteatosis y el daño inducidos por etanol, el inhibidor RIPK1 Necrostatina-1 no muestra efectoprotector 54. En ratones con lesión hepática inducida por paracetamol (APAP), a pesar de observar que la fosforilación de RIPK1 y la Necrostatina-1 reducen la producción de ROS, el efecto protector de la inhibición de RIPK1 puede depender más de mecanismos antiinflamatorios que de supresión de la muerte celular55. Ramachandran et al. identificó a RIPK3 como mediador temprano de la necrosis hepatocitaria inducida por APAP en ratones, con su inhibición o eliminación que potencialmente reducía la muerte necrótica mediante la supresión de la activación posterior del inflammasomaNLRP3 56. Además, el hígado comprende diversas poblaciones celulares, como hepatocitos, células endoteliales sinusoides hepáticas, células de Kupffer y células estrelladas hepáticas, cada una de las cuales desempeña roles distintos e incluso opuestos en la patogénesis de distintas enfermedades hepáticas. En consecuencia, utilizar una estrategia global de eliminación RIPK3, en lugar de la ablación condicional en tipos celulares específicos, puede ocultar sus contribuciones funcionales precisas en contextos particulares de enfermedades. Esta limitación probablemente contribuye a resultados contradictorios observados entre modelos dispares de enfermedades hepáticas. Dadas estas contradictorias conclusiones, si la necroptosis ocurre en el hígado y su contribución a la patogénesis de la enfermedad hepática sigue siendo controvertida.

Enfermedades intestinales
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (CU), es un trastorno inflamatorio intestinal crónico caracterizado por la muerte de células epiteliales intestinales e infiltración inflamatoriade células 57. Los estudios clínicos muestran niveles elevados de RIPK3 y p-MLKL con una expresión reducida de E-cadherina en pacientes pediátricos conEII 58. La lesión de la barrera mucosa intestinal facilita la translocación bacteriana, desencadenando la activación de los macrófagos einflamación 59. La inhibición farmacológica de RIPK1 mejora la expresión de E-cadherina, ocludina y Zonula ocludens-1 en la colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (DSS), restaurando así la homeostasisepitelial 60. Cabe destacar que Lee y sus colegas encontraron una expresión elevada de moléculas relacionadas con la necroptosis en células T CD4+ en pacientes con CU. La inhibición de RIPK3 no solo bloquea la necroptosis, sino que también suprime la diferenciación de Th17, reduciendo los niveles de citocinas proinflamatorias tanto en los monocitos sanguíneos periféricos de pacientes con CU como en ratones de colitis inducidapor DSS 61. Además de la EII, la enterocolitis necrosizante y la lesión intestinal asociada a golpes de calor también están relacionadas con la necroptosis. Tanto los tejidos de pacientes con enterocolitis necrosante como los ratones con lesiones intestinales relacionadas con golpes de calor muestran una regulación alzada significativa de las proteínas de la vía de la necroptosis. La necrostatina-1 inhibe eficazmente la necroptosis y alivia el daño intestinal62. Estos hallazgos indican que la necroptosis impulsa la progresión patológica en enfermedades como la EII al alterar la integridad epitelial intestinal y la homeostasis inmune, proporcionando una base teórica para nuevas estrategias terapéuticas.

Enfermedades renales
La lesión renal aguda (IAA), un síndrome de disfunción renal de inicio rápido causado por sepsis, nefrotoxinas, hemorragias, I/R y obstrucción urinaria, se define principalmente por un aumento de creatinina sérica uoliguria 63. La evidencia emergente demuestra que la necroptosis está estrechamente vinculada a la fisiopatología de la IAC. En los modelos de AKI inducidos por I/R, la activación de la necroptosis dependiente de RIPK3/MLKL ocurre en TECs proximales. El knockout RIPK3 o inhibición RIPK1 previene eficazmente la muerte de los TEC, la infiltración inflamatoria y lafibrosis 64. Más allá de la lesión I/R, la necroptosis también contribuye a la AKI inducida por cisplatino. La IAC inducida por cisplatino se alivia con RIPK3 knockout en ratones, y Xu et al. Mostró daño reducido en los túbulos proximales en ratones knockoutMLKL 65. En la IAC inducida por folato, a pesar de los elevados RIPK3 y MLKL en el tejido renal, la AKI en fase temprana no está protegida eficazmente por el knockout RIPK3 o MLKL. Sin embargo, la IAA en fase avanzada implica una necroptosis dependiente de inductor de apoptosis (TWEAK)/Fn14 relacionada con TNF, que se mitiga mediante deficiencia de RIPK3 o MLKL o inhibiciónde RIPK1 66. Cabe destacar que, en la IAA inducida por sepsis, RIPK3 provoca daños tubulares mediante inducción de NOX4, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo, independientemente de MLKL67. De forma similar a la AKA, también se ha identificado necroptosis en enfermedades renales crónicas (ERC). Por ejemplo, la nefrectomía subtotal en ratones induce necroptosis caracterizada por una expresión aumentada de RIPK1/3 a las 8 semanas postoperatorias, aliviada significativamente por Necrostatina-168. Por lo tanto, la necroptosis provoca lesiones tubulares e inflamación, actuando como un mecanismo patógeno crítico tanto en lesiones renales agudas como crónicas inducidas por isquemia o fármacos nefrotóxicos.

Cánceres
El papel de la necroptosis en el cáncer es dualista, ejerciendo tanto efectos supresores como promotores tumorales. Por un lado, como forma inmunogénica de muerte celular, la necroptosis puede eliminar células tumorales y activar la inmunidad antitumoral, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial contra tumores resistentes a la apoptosis. Por otro lado, la necroptosis puede afectar la inmunidad antitumoral al matar células inmunitarias, facilitando así la progresión delcáncer 3,6. De manera similar, la necroptosis también desempeña un doble papel en la metástasistumoral 69. Durante las primeras fases, la necroptosis inducida por células tumorales de células endoteliales potencia la extravasación vascular, mientras que la inhibición de knockout MLKL o RIPK1 suprime eficazmente la metástasis en el carcinomanasofaríngeo 70, el cáncer de pulmón y elmelanoma 71. Paradójicamente, varios quimioterapias desencadenan necroptosis de células tumorales y muerte inmunogénica, inhibiendo la progresión del cáncer depáncreas. Cabe destacar que la expresión molecular relacionada con la necroptosis muestra heterogeneidad específica del tumor: RIPK1 está regulada al alza en glioblastoma y cáncer de pulmón correlacionada con un pronósticonegativo 73,74, mientras que RIPK3 y MLKL están frecuentemente regulados a la baja en cáncer de mama ycolorrectal 75,76. En consecuencia, la heterogeneidad tumoral otorga a la necroptosis efectos tanto supresores como promotores tumorales, ofreciendo así nuevas perspectivas terapéuticas para la oncología de precisión en diversos tipos de tumores.

Otras enfermedades
Más allá de las enfermedades mencionadas, la necroptosis también está implicada en la patogénesis de múltiples trastornos. Por ejemplo, la inhibición farmacológica de RIPK1 redujo la muerte de células pancreáticas en ratones de pancreatitis inducida porcaeruleína 77. Sin embargo, Boonchan y otros. demostró que ratones deficientes en RIPK3 o MLKL presentaban edema pancreático agravado einflamación 78. En la psoriasis, una enfermedad cutánea autoinmune, MLKL y RIPK1/3 mostraron una expresión significativa en los tejidos epidérmicos de los pacientes. La inhibición de RIPK1 o MLKL atenuó la necroptosis tanto in vitro como in vivo, reduciendo notablemente la inflamación en los modelos79 de dermatitis psoriasiforme inducida por imiquimod (IMQ). Estos hallazgos sugieren que dirigirse a la necroptosis podría ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para la pancreatitis aguda y la psoriasis.

Inhibidores de la necroptosis de origen natural:
La necroptosis, una forma regulada de muerte celular, no solo mantiene la homeostasis, sino que también desempeña un papel fundamental en diversas patogénesis de enfermedades. Presenta efectos de cara de Janus en diversas enfermedades: inhibir la necroptosis contribuye a preservar la homeostasis y mitiga el daño orgánico por inflamación, I/R ytoxicidad 3,5,6. Actualmente, se han identificado numerosos inhibidores sintéticos de la necroptosis, incluyendo inhibidores RIPK1 (como la necrostatina-1, GSK2982772 y GSK3145095), inhibidores de la quinasa RIPK3 (como GSK872, carfilzomib y dabrafenib) y necrosulfonamida9 dirigida a MLKL. De manera significativa, se ha identificado una creciente variedad de productos naturales como inhibidores de la necroptosis, demostrando un potencial terapéutico prometedor en modelos de enfermedades preclínicas. Esta revisión resume y analiza sistemáticamente los avances actuales en los roles inhibitorios y los mecanismos moleculares de un total de 31 compuestos naturales en la regulación de la necroptosis, al tiempo que explora sus beneficios para la salud en enfermedades relacionadas con la necroptosis. Entre ellos, hay 9 flavonoides (1-9): Baicaleína (1), Cardamonina (2), Hesperetina (3), Luteolina (4), Luteolina-7-O-β-D-glucuronuro (5), Morin hidratado (6), Oroxilósido (7), Wogonina (8) y Quercetina (9); 9 terpenoides (10-18): Paeoniflorin (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerina (17) y ácido ursólico (18); 4 alcaloides (19-22): Aloperina (19), Aurantiamida (20), Neferina (21) y Piperlongumina (22); 5 fenoles (23-27): Curcumina (23), ácido galo (24), Resveratrol (25), Pterostilbeno (26) y Teaflavina (27); y 4 compuestos adicionales: arctiina (28, lignina), eleuterosido B (29, fenilpropanoide), ácido gambogico (30, xantono) e indol-3-carbinol (31, indol). La Figura 3 muestra la estructura química de los productos naturales mencionados.

Flavonoides
La Baicalina (1), el principal componente activo de Scutellaria baicalensis, ha demostrado ejercer propiedades antiinflamatorias, antioxidantes ycitoprotectoras 80. Huang et al. demostró además que la baicalina inhibía significativamente LPS más el inhibidor de la pan-caspasa IDN-6556 o TNF-α combinado con necroptosis inducida por Smac (LCL-161) e IDN-6556 (TSI), disfunción mitocondrial y producción de ROS en macrófagos derivados de la médula ósea del ratón (BMDM) o líneas celulares J774A.1, mientras mejoraba eficazmente la pancreatitis aguda inducida por caeruleína en ratones. Los estudios mecanicistas revelaron que la baicalina no suprimía la fosforilación de RIPK1/3-MLKL inducida por el TSI, sino que inhibía notablemente la oligomerización de MLKL, contribuyendo así a su inhibición de la necroptosis81. Además de la pancreatitis aguda, se ha demostrado que la baicalina alivia el aborto recurrente inexplicado inducido por dydrogesterona (URSA) en ratones, con su mecanismo vinculado a la supresión de la fisión mitocondrial mediada por la proteína Drp1 (Fis1) y la necroptosis de células estromales (CE) endometriales82. Además, Bai et al. se encontró que el efecto cardioprotector de la baicalina estaba asociado con la inhibición de la necroptosis en células endoteliales cardíacas (CMECs) estimuladas por hipoxia-reoxigenación (H/R), que estaba mediada principalmente por la activación de fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K-AKT) y la posterior supresión de la señalización RIPK1/3-MLKL83. A partir de los hallazgos anteriores, se propone que el efecto antinecroptótico de la baicalina es uno de los mecanismos fundamentales que subyacen a sus propiedades antiinflamatorias y citoprotectoras. Anteriormente, se encontró que la cardamonina (2), una calcona activa derivada de Alpinia katsumadai, inhibía significativamente TNF-α además de la necroptosis inducida por SM-164 y z-VAD-FMK (TSZ) en células de adenocarcinoma de colon humano HT29 y células de fibroblastos de ratón L929. Las investigaciones mecanicistas demostraron además que la cardamonina se unió a las quinasas RIPK1/3, suprimiendo la fosforilación de RIPK1/3 inducida por TSZ, el ensamblaje de necrosomas y la fosforilación de MLKL, mejorando así la alteración de la barrera epitelial y la necroinflamación en ratones 84 de colitis inducida por DSS. Curiosamente, se encontró que la cardamonina suprimía la activación del inflamosomaNLRP3 85. Dado que la necroptosis induce la activación de NLRP3 mediante el flujode potasio 17, se sugiere que la inhibición de NLRP3 mediada por cardamonina puede atribuirse parcialmente a su inhibición de la necroptosis. Además, se demostró que la hesperetina (3), un flavonoide bioactivo presente en los cítricos, alivia la colitis inducida por el DSS al inhibir la fosforilación de RIPK3 y MLKL86. Sin embargo, su objetivo molecular preciso aún está por esclarecerse.

La luteolina (4) es un compuesto flavonoide que se encuentra abundantemente en plantas medicinales como el crisantemo indicum y el apio, que presenta propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Un estudio reciente confirmó que la luteolina mitigó la necroptosis inducida por dexametasona en células endoteliales microvasculares óseas (BMECs) al suprimir la fosforilación de la señalización RIPK1/3-MLKL 87. Además, su análogo, luteolina-7-O-β-D-glucurónida (5), un glucósido flavonoide derivado de Ixeris sonchifolia (Bge.) Se encontró que Hance alivia la lesión primaria neuronal cortical inducida por privación de oxígeno-glucosa (OGD) y el daño isquémico cerebral inducido por la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) en ratas al inhibir la expresión de proteínas RIPK3 yMLKL 88. El oxiloxido (6) es un glucósido flavonoide aislado de Scutellaria baicalensis, que mejoró significativamente la lesión hepática aguda inducida por APAP en ratones, potencialmente mediante la inhibición parcial de la regulación alcista mediada por la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) de RIPK3 y MLKL89. El hidrato de morin (7), un flavonoide natural principalmente aislado de la familiaMoraceae 90, demostró eficacia en el alivio de la enfermedad de Huntington inducida por ácido 3-nitropropiónico en ratas. Este efecto se logró mediante la inhibición de la expresión de TNF-α estriatal y la fosforilación de RIPK1/3 y MLKL, contribuyendo así a sus propiedades antiinflamatorias y quimioprotectoras37. Además, la wogonina (8), otro componente activo de Scutellaria baicalensis, fue capaz de atenuar la necroptosis inducida por cisplatino en TECs humanos HK2 y AKI en ratones uniéndose a RIPK1, suprimiendo así la expresión de RIPK1/3 y la fosforilaciónde MLKL 91. Además, la quercetina flavonoide ampliamente distribuida (9) alivió evidentemente la necroptosis inducida por H/R en cardiomiocitos primarios de ratón y la lesión I/R miocárdica en ratones al activar la actividad de la desacetilasa de Sirtuin 5 (SIRT5), lo que llevó a la regulación a la baja de la subunidad catalítica de la proteína quinasa activada por ADN (DNA-PKcs) y la expresión deMLKL 92. Además de los cardiomiocitos, los oligodendrócitos son sensibles a la necroptosis, lo que contribuye al déficit neurológico en la lesión medular (LME). Se encontró que la quercetina inhibe la necroptosis de oligodendrócitos inducida por la microglía M1 mediante la reducción de la expresión de RIPK3 y la fosforilación de MLKL, mejorando así la recuperación funcional tras la SCI93. Mientras tanto, el efecto antiinflamatorio previamente ampliamente reportado de la quercetina94 también podría estar estrechamente relacionado con su papel en la inhibición de la necroptosis. Estos hallazgos destacan colectivamente a los flavonoides como inhibidores prometedores de la necroptosis, aunque sus mecanismos específicos de tejido y su traducibilidad clínica requieren una exploración más profunda. Además, los efectos biológicos reportados y los mecanismos moleculares de estos inhibidores de la necroptosis procedentes de flavonoides naturales se resumen en la Tabla 1.

Terpenoides
La patogénesis de la nefropatía diabética también está asociada con la activación de la necroptosis. La paeoniflorina (10), el principal componente activo de monoterpenos de Paeonia lactiflora, alivió la necroptosis de podocitos de ratón inducida por glucosa alta al unirse a TNFR1 y promover su degradación, inhibiendo así la activación posterior de RIPK1/3-MLKL, protegiendo finalmente contra la nefropatía diabética inducida por estreptozotocina (STZ) enratones 95. Además, se demostró que la paeoniflorina interactúa con la proteína inductora de necrosis tumoral α proteína 3 (TNFAIP3), una enzima que edita la ubiquitina, promoviendo así la interacción TNFAIP3-RIPK3. Esta interacción promueve la formación del complejo TNFAIP3-RIPK3, inhibe la fosforilación de RIPK3 y MLKL, y finalmente alivia la AKI inducida por cisplatino/lansoprazol en ratones96. Mientras tanto, la aucubina (11), un iridoide activo aislado de Eucommia ulmoides y Plantago asiatica, suprimió la necroptosis neuronal al inhibir la expresión de proteínas RIPK1 y MLKL, contribuyendo a la mitigación del estado epiléptico inducido por litio-pilocarpina enratas 97. Genipin (12), otro iridoide principalmente de Gardenia jasminoides, ha sido reportado de exhibición de efecto hepatoprotector, aunque su mecanismo sigue siendo incierto. Seo y compañía. reveló que la genipina ejercía efectos protectores contra la lesión inflamatoria hepática inducida por LPS/D-galactosamina (GalN) al regular a la baja la expresión de la proteína RIPK3, inhibir el ensamblaje del necrosoma RIPK1/3 y suprimir la fosforilación de MLKL, atenuando así la activación del inflamosoma deNLRP3 98. El artesunato (13), un derivado lactona sesquiterpeno de la artemisinina, ha sido aprobado para el tratamiento de la malaria99. Lei y otros. reveló que el artesunato mejoró la AKI inducida por cisplatino en ratones al inhibir la fosforilación de la vía pro-necroptótica RIPK1/3-MLKL y la vía proinflamatoria NF-κB p65. Cabe destacar que los modelos de cocultivo de TEC de ratón y BMDMs expuestas a LPS confirmaron que el efecto inhibitorio del artesunato sobre la necroptosis e inflamación de los TEC fue mediado mediante la supresión de la proteína Mincle en losBMDMs 100.

Tanshinone I (14), un compuesto diterpenoide derivado de Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), ha sido identificado como agente cardioprotector. Zhou et al. demostraron además que la tanshinona I suprimía eficazmente la necroptosis inducida por tert-butil hidroperóxido (t-BHP) en células miocárdicas H9c2 de rata al inhibir la activación del eje RIPK1/3-MLKL, mitigando así la lesión miocárdica I/R enratas 101. Además, Tanshinone I alivió el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial activando la vía antioxidante antioxidante del factor eritróide 2 relacionado con el factor eritróide 2 (Nrf2)-hemo oxigenasa-1 (HMOX1)/NAD(P)H: quinona oxidorreductasa-1 (NQO1), contribuyendo a sus efectos antinecroptóticos ycardioprotectores 101. Además, el cribado fenotípico identificó la kongensina diterpenoide A (15) de Croton kongensis como un potente inhibidor de la necroptosis. Curiosamente, la kongensina A se unió covalentemente a la cisteína 542/420 (Cys542/420) de la proteína de choque térmico 90 (HSP90), interrumpiendo selectivamente su función de chaperona sin afectar la actividad de la ATPasa. Este mecanismo covalente inhibía específicamente la activación de la quinasa cliente RIPK3 y la posterior fosforilación de MLKL, suprimiendo así la necroptosis inducida por TSZ en las célulasHT29 102.

Basándose en el papel fundamental de la HSP90 en la regulación de la necroptosis, varios inhibidores naturales conocidos de la HSP90 también pueden mostrar actividad antinecroptótica. Por ejemplo, se encontró que celastrol (16), el triterpenoide pentacíclico bioactivo de Tripterygium wilfordii , inhibe la expresión proteica de RIPK3 y MLKL, aliviando así la necroptosis y mitigando la colitis inducida por DSS enratones 103. Además, se encontró que el celastrol inhibe la necroptosis inducida por TSI en células y BMDMs J774A.1 mediante el bloqueo de la disfunción mitocondrial y la fosforilación de RIPK1/3 y MLKL, reduciendo así la pancreatitis aguda inducida por la cerúlinaen ratones 104. Estudios previos revelaron que el celastrol interrumpe la formación del complejo105 del homólogo del ciclo de división 37 de HSP90 (CDC37), inhibiendo así su actividad de ATPasa y bloqueando su función de chaperona para quinasas como RIPK3 y MLKL. Curiosamente, la pristimerina (17), un análogo del celastrol, también ha demostrado suprimir la necroptosis inducida por TSZ en células HT29 al inhibir la activación de la señalización RIPK1/3-MLKL, mejorando así la colitis aguda inducida por DSS enratones 106. Se especuló razonablemente que la pristimerina podría ejercer un efecto anti-necroptótico al dirigirse a HSP90. Además, se ha encontrado que el ácido ursólico (18), un triterpenoide ubicuamente distribuido, inhibe la necroptosis suprimiendo la expresión de RIPK1 y la fosforilación de RIPK3 y MLKL. El ácido ursólico también atenuó la necroinflamación al inhibir la vía HMGB1-TLR4-NF-κB, reduciendo así la necroptosis inducida por OGD/reperfusión (OGD/R) en células epiteliales intestinales (IEC) y la lesión intestinal inducida por I/R. De manera crítica, la actividad antinecroptótica mediada por ácido ursólico se asoció con su inhibición de la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) 107. En conjunto, estos terpenoides naturales demuestran una potente actividad antinecroptótica al inhibir directa o indirectamente la vía RIPK1/3-MLKL, suprimir el estrés oxidativo y bloquear la señalización STAT3, como se resume en la Tabla 2.

Alcaloides
Los alcaloides son una clase de compuestos orgánicos básicos que contienen nitrógeno y que se encuentran predominantemente en la naturaleza, la mayoría de los cuales poseen actividades antiinflamatorias y antitumorales. Aloperina (19) es un alcaloide antiinflamatorio aislado de Sophora alopecuroides, que muestra un efecto protector evidente en ratones ALI inducidos por LPS. Cui et al. encontraron que la aloperina suprimía la fosforilación inducida por LPS de RIPK1/3 e MLKL e inhibía la unión de RIPK3 al complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) en las CEA de ratón MLE-12, bloqueando así la necroptosis, la activación de NF-κB y la producción de ROS, aliviando finalmente ALI108. La aurantiamida (20), un compuesto amida derivado de Portulaca oleracea, mostró una inhibición significativa de la necroptosis en células HK2 estimuladas por H/R y LPS, mitigando así la AKI inducida por I/R y sepsis. Mecánicamente, la aurantiamida ejerció su función uniéndose e inhibiendo el receptor peptídico liberador de gastrinas (GRPR), suprimiendo así tanto la vía necroptótica RIPK1/3-MLKL como la cascada proinflamatoriaNF-κB 109. La neferina (21), un alcaloide bisbenzilisoquinolino procedente de Nelumbo nucifera, protege a los ratones de la colitis inducida por el DSS. Wu y otros. se reveló además que su efecto anticolitis estaba relacionado con la inhibición de la fosforilación de RIPK3 y MLKL, así como con la necroptosis110. Además, la piperlongumina (22), el alcaloide activo de Piper longum, inhibió eficazmente la necroptosis inducida por TSZ en células HT29 y células Jurkat deficientes en FADD al bloquear la fosforilación de RIPK1, mejorando así el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida por TNF α (SIRS) enratones 111. Dado que la piperlongumina muestra mejoría en la colitis experimental, la ALI y la lesión I/R 112, que están asociadas con la necroptosis, se especula que su actividad anti-necroptótica podría contribuir a su eficacia terapéutica en estas enfermedades. Las actividades biológicas y los mecanismos moleculares subyacentes de estos inhibidores naturales de la necroptosis derivados de alcaloides se recopilan en la Tabla 3.

Fenoles
Los fenoles se caracterizan como compuestos orgánicos que contienen uno o más grupos hidroxilo directamente unidos a una estructura de anillo benceno (anillo aromático). Curcumina (23) es un polifenol natural extraído de la cúrcuma, conocido por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anticancerígenas, así como por su aplicación como colorante alimentario113. El equipo de Zhang descubrió que la curcumina inhibía la necroptosis inducida por TSZ en células HT29 y aliviaba los síntomas de SIRS en ratones inducidos por TNF-α más z-VAD-FMK, así como colitis inducida por DSS. El análisis mecanicista reveló que la curcumina se unió directamente a RIPK3, suprimiendo su fosforilación, formación de necrosomas y fosforilación de MLKL114. Este descubrimiento ofrece una novedosa visión mecanicista sobre los efectos antiinflamatorios de la curcumina. Ácido galo (24), un polifenol activo principal que se encuentra en Phyllanthus emblica y Chinese gallnuts, es reconocida por sus efectos protectores frente a lesiones hepáticas inducidas por diversos estímulos115. Zhou et al demostraron que el ácido gálico protegía eficazmente a los hepatocitos humanos inmortalizados LO2 del daño inducido por etanol al activar Nrf2 e inhibir la señalización necroptótica mediada por RIPK1/3116. De manera similar, Liu et al. encontraron que el ácido gálico también mostró efectos neuroprotectores al suprimir la expresión de RIPK1/3 y la necroptosis en un modelo de rata de neuroinflamación inducida por inyección intracerebral de LPS117. Resveratrol (25), otro polifenole natural reconocido presente en uvas, bayas y frutos secos, es reconocido por sus beneficios antioxidantes, antiinflamatorios y cardiovasculares118,119. El equipo de Zhong reveló que los mecanismos antinecroptóticos contribuían a efectos cardioprotectores mediados por el resveratrol. Mecanísticamente, el resveratrol suprimió la expresión de TNF-α, RIPK1/3 y la fosforilación de MLKL en células H9c2 con H/R desadentro, inhibiendo así la necroptosis en la lesión miocárdica inducida por I/R120. Además, se contribuyó a su activación de SIRT1 la acción antinecroptótica mediada por resveratrol, inhibiendo así la acetilación de RIPK1 y la posterior fosforilación de MLKL, que finalmente evitó la fibrilación auricular relacionada con la edad en ratas121. Pterostilbeno (26), un análogo del resveratrol dimetilado que se encuentra en uvas y bayas, muestra tanto actividad antioxidante como efectos hepatoprotectores. Shao et al. La necroptosis propuesta participó en un efecto protector mediado por pterostilbene contra la enfermedad hepática alcohólica. Mecánicamente, el pterostilbeno inhibía la necroptosis al regular al alza la expresión de SIRT2, lo que suprimía la expresión y la translocación nuclear del factor nuclear de células T activadas 4 (NFATc4) y la posterior expresión de RIPK3 en células LO2 tratadas con etanol. Además, la inhibición de RIPK3 mediada por pterostilbeno también contribuyó a su acción antioxidante mediante la activación de la vía Nrf2-HMOX1/NQO1122. Teaflavina (27), un compuesto polifenólico formado durante la fermentación del té negro, no solo sirve como un indicador clave de calidad del té negro, sino que también ha demostrado que procesa numerosos beneficios para la salud, incluyendo propiedades antioxidantes, hipolipidémicas y protectoras cardiovasculares123. Zhou et al., revelaron que la teaflavina suprimía eficazmente la necroptosis inducida por TSI en podocitos MPC5 y la necroptosis inducida por LPS/IDN-6556 en BMDM, atenuando así la AKI inducida por cisplatino en ratones. La supresión de la necroptosis mediada por la teaflavina se asoció no solo con la inhibición de la ubiquitinación de RIPK1/3 y la fosforilación de RIPK1/3-MLKL, sino que también implicó aliviar la disfunción mitocondrial y la acumulación de ROS124. Además, esta actividad antinecroptótica también puede estar detrás de los efectos protectores cardiovasculares de la teaflavina. En conjunto, estos fenoles naturales exhiben efectos anti-necroptóticos al suprimir la señalización RIPK1/3-MLKL y activar la vía Nrf2, que se resumen en Tabla 3.

Otros
Además de las principales clases de productos naturales mencionadas anteriormente, también se ha reportado que varios otros tipos de moléculas pequeñas naturales presentan efectos anti-necroptóticos. Por ejemplo, se ha encontrado que la arctiina (28), un compuesto lignan abundante en la bardana, ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes al inhibir la víaNF-κB 125. Un estudio reciente reveló que la arctiina protegía significativamente contra la lesión miocárdica inducida por I/R, que se asociaba con su inhibición de la necroptosis cardiomiocítica. Los estudios mecanicistas sugieren además que la arctiina podría unirse a RIPK1 y MLKL, suprimiendo así la activación de la cascada RIPK1/3-MLKL inducida por I/R 126. Más allá de la lesión miocárdica inducida por I/R, la hipoxia en altitudes elevadas también puede desencadenar daño miocárdico severo, estrechamente asociado con la necroptosis. El derivado fenilpropanoide eleuterosídeo B (29), aislado de Acanthopanax senticosus, activó la vía antioxidante Nrf2-HMOX1, reduciendo así la expresión de la proteína RIPK1/3 y la fosforilación de MLKL, aliviando finalmente la necroptosis en células H9c2 expuestas a hipoxia y ratas con lesión miocárdica inducidapor gran altitud 127. Además, similar al celastrol, el ácido gambogico (30), un derivado principal de la xantona de Garcinia hanburyi, también es capaz de inhibir la ATPasa de HSP90 y bloquear notablemente la necroptosis inducida por TSZ en células HT29 y la colitis inducida por DSS en ratones. Mecánicamente, el ácido gambogico no afectó la actividad quinasa de RIPK1/3 y MLKL, pero bloqueó su fosforilación al dirigirse a HSP90128. Además, se ha demostrado que el indol-3-carbinol (31), un compuesto indol derivado de verduras crucíferas como col, brócoli y coliflor, ha demostrado mitigar la colitis al inhibir la necroptosis y las respuestas inflamatorias en los IE humanos NCM460 incubados con TSZ. A diferencia de los inhibidores de HSP90, el indol-3-carbinol activó el receptor de hidrocarburos aril (AhR) para inducir la expresión proteica de cIAP1 y el inhibidor ligado al cromosoma X de la apoptosis (XIAP), promoviendo la ubiquitinación de RIPK1 y previniendo la formación denecrosomas 129. La evidencia colectiva demuestra que estos compuestos naturales ejercen sus efectos antinecroptóticos mediante la inhibición de la vía de señalización RIPK1/3-MLKL y la activación de la vía antioxidante Nrf2, como se documenta en la Tabla 3.

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Conclusiones

En las últimas dos décadas, los avances sostenidos en la investigación sobre la necroptosis han revelado numerosos compuestos naturales que demuestran efectos inhibidores sobre la necroptosis en diversos modelos experimentales. Dado que la necroptosis está mediada principalmente por el eje de señalización RIPK1/3-MLKL, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la mayoría de los inhibidores naturales de la necroptosis identificados influyen en esta vía mediante la regulación direc...

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés. Los autores revelan el uso únicamente de un modelo de lenguaje de inteligencia artificial (ChatGPT) para pulir el lenguaje en la preparación de este manuscrito de revisión. Todos los resultados fueron revisados y editados minuciosamente por los autores. ChatGPT se limitó estrictamente a mejorar la claridad y expresión lingüística, sin implicación en la generación de ideas, análisis de datos, interpretación o redacción de conclusiones. Los autores realizaron todas las citas de la literatura, síntesis de evidencia y conclusiones de forma independiente basándose en los estudios referenciados, asegurando tanto la exactitud como el cumplimiento de los estándares académicos. Así, el uso de ChatGPT se limitó únicamente a la optimización del lenguaje, mientras que el contenido científico y la contribución intelectual siguen siendo enteramente responsabilidad de los autores.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Sichuan del Departamento de Ciencia y Tecnología de la provincia de Sichuan (2024NSFSC0698) y el Fondo Conjunto de Innovación de la Comisión de Salud de Chengdu y la Universidad de Medicina Tradicional China de Chengdu (WXLH20243022 y WXLH202403103).

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Referencias

  1. Yuan, J., Ofengeim, D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 25, 379-395 (2024).
  2. Laster, S. M., Wood, J. G., Gooding, L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J Immunol. 141, 2629-2634 (1988).
  3. Ye, K., Chen, Z., Xu, Y. The double-edged functions of necroptosis. Cell Death Dis. 14, 163(2023).
  4. Degterev, A., et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119 (2005).
  5. Choi, M. E., Price, D. R., Ryter, S. W., Choi, A. M. K. Necroptosis: a crucial pathogenic mediator of human disease. JCI Insight. 4, e128834(2019).
  6. Meier, P., Legrand, A. J., Adam, D., Silke, J. Immunogenic cell death in cancer: targeting necroptosis to induce antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 24, 299-315 (2024).
  7. Luo, Z., Yin, F., Wang, X., Kong, L. Progress in approved drugs from natural product resources. Chin J Nat Med. 22, 195-211 (2024).
  8. Xie, S., Zhan, F., Zhu, J., Xu, S., Xu, J. The latest advances with natural products in drug discovery and opportunities for the future: a 2025 update. Expert Opin Drug Discov. 20, 827-843 (2025).
  9. Zhuang, C., Chen, F. Small-molecule inhibitors of necroptosis: Current status and perspectives. J Med Chem. 63, 1490-1510 (2020).
  10. Van Herreweghe, F., Festjens, N., Declercq, W., Vandenabeele, P. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell Mol Life Sci. 67, 1567-1579 (2010).
  11. Vanamee, ÉS., Faustman, D. L. Structural principles of tumor necrosis factor superfamily signaling. Sci Signal. 11, eaao4910(2018).
  12. Fritsch, J., Zingler, P., Särchen, V., Heck, A. L., Schütze, S. Role of ubiquitination and proteolysis in the regulation of pro- and anti-apoptotic TNF-R1 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1864, 2138-2146 (2017).
  13. Huyghe, J., Priem, D., Bertrand, M. J. M. Cell death checkpoints in the TNF pathway. Trends Immunol. 44, 628-643 (2023).
  14. Schwarzer, R., Laurien, L., Pasparakis, M. New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis, and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and caspase-8. Curr Opin Cell Biol. 63, 186-193 (2020).
  15. Cai, Z., et al. Plasma membrane translocation of trimerized MLKL protein is required for TNF-induced necroptosis. Nat Cell Biol. 16, 55-65 (2014).
  16. Speir, M., Lawlor, K. E. RIP-roaring inflammation: RIPK1 and RIPK3 driven NLRP3 inflammasome activation and autoinflammatory disease. Semin Cell Dev Biol. 109, 114-124 (2021).
  17. Conos, S. A., et al. Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, E961-E969 (2017).
  18. Ding, Z., Wang, R., Li, Y., Wang, X. MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction. Mol Cell. 85, 2610-2625 (2025).
  19. Vanlangenakker, N., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P. Many stimuli pull the necrotic trigger, an overview. Cell Death Differ. 19, 75-86 (2012).
  20. He, S., Liang, Y., Shao, F., Wang, X. Toll-like receptors activate programmed necrosis in macrophages through a receptor-interacting kinase-3-mediated pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 108, 20054-20059 (2011).
  21. Solon, M., et al. ZBP1 and TRIF trigger lethal necroptosis in mice lacking caspase-8 and TNFR1. Cell Death Differ. 31, 672-682 (2024).
  22. Hos, N. J., et al. Type I interferon enhances necroptosis of Salmonella Typhimurium-infected macrophages by impairing antioxidative stress responses. J Cell Biol. 216, 4107-4121 (2017).
  23. Zhang, T., et al. CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis. Nat Med. 22, 175-182 (2016).
  24. Zhang, W., Fan, W., Guo, J., Wang, X. Osmotic stress activates RIPK3/MLKL-mediated necroptosis by increasing cytosolic pH through a plasma membrane Na+/H+ exchanger. Sci Signal. 15, eabn5881(2022).
  25. Yuan, F., et al. Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death. Science. 376, 609-615 (2022).
  26. Zhang, D. W., et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 325, 332-336 (2009).
  27. Sureshbabu, A., et al. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 3, e98411(2018).
  28. Wang, Z., Jiang, H., Chen, S., Du, F., Wang, X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 148, 228-243 (2012).
  29. Arandjelovic, S., Ravichandran, K. S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol. 16, 907-917 (2015).
  30. Sarhan, M., Land, W. G., Tonnus, W., Hugo, C. P., Linkermann, A. Origin and consequences of necroinflammation. Physiol Rev. 98, 727-780 (2018).
  31. Galluzzi, L., Kepp, O., Chan, F. K., Kroemer, G. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease. Annu Rev Pathol. 12, 103-130 (2017).
  32. Balusu, S., De Strooper, B. The necroptosis cell death pathway drives neurodegeneration in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 147, 96(2024).
  33. Yuan, J., Amin, P., Ofengeim, D. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 20, 19-33 (2019).
  34. Geng, L., et al. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 18, 94(2023).
  35. Balusu, S., et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science. 381, 1176-1182 (2023).
  36. Ito, Y., et al. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 353, 603-608 (2016).
  37. Elbaz, E. M., Sayed, R. H., Abdelkader, A. A., Fahim, A. T. Neuroprotective role of morin hydrate on 3-nitropropionic acid-elicited huntington's disease: in vivo investigation of RIPK1/RIPK3/MLKL necroptosis signaling pathway. Mol Med. 31, 135(2025).
  38. Karunakaran, D., et al. Targeting macrophage necroptosis for therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis. Sci Adv. 2, e1600224(2016).
  39. Luedde, M., et al. RIP3, a kinase promoting necroptotic cell death, mediates adverse remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 103, 206-216 (2014).
  40. Wang, Q., Liu, Z., Ren, J., Morgan, S., Assa, C., Liu, B. Receptor-interacting protein kinase 3 contributes to abdominal aortic aneurysms via smooth muscle cell necrosis and inflammation. Circ Res. 116, 600-611 (2015).
  41. Yang, J., et al. RIPK3/MLKL-mediated neuronal necroptosis modulates the M1/M2 polarization of microglia/macrophages in the ischemic cortex. Cereb Cortex. 28, 2622-2635 (2018).
  42. Mokrá, D. Acute lung injury - from pathophysiology to treatment. Physiol Res. 69, S353-S366 (2020).
  43. Kitur, K., et al. Toxin-induced necroptosis is a major mechanism of Staphylococcus aureus lung damage. PLoS Pathog. 11, e1004820(2015).
  44. Du, X. K., Ge, W. Y., Jing, R., Pan, L. H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int Immunopharmacol. 77, 105944(2019).
  45. Wang, J., Li, X., Wang, Y., Li, Y., Shi, F., Diao, H. Osteopontin aggravates acute lung injury in influenza virus infection by promoting macrophages necroptosis. Cell Death Discov. 8, 97(2022).
  46. Yang, H. H., et al. Mitochondrial citrate accumulation drives alveolar epithelial cell necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Exp Mol Med. 54, 2077-2091 (2022).
  47. Jiang, H. L., et al. L-OPA1 deficiency aggravates necroptosis of alveolar epithelial cells through impairing mitochondrial function during acute lung injury in mice. J Cell Physiol. 237, 3030-3043 (2022).
  48. Sharma, A., Matsuo, S., Yang, W. L., Wang, Z., Wang, P. Receptor-interacting protein kinase 3 deficiency inhibits immune cell infiltration and attenuates organ injury in sepsis. Crit Care. 18, R142(2014).
  49. Lu, Z., et al. Necroptosis signaling promotes inflammation, airway remodeling, and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 204, 667-681 (2021).
  50. Shojaie, L., Iorga, A., Dara, L. Cell death in liver diseases: A review. Int J Mol Sci. 21, 9682(2020).
  51. Dara, L., Liu, Z. X., Kaplowitz, N. Questions and controversies: the role of necroptosis in liver disease. Cell Death Discov. 2, 16089(2016).
  52. Afonso, M. B., et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Sci. 129, 721-739 (2015).
  53. Roychowdhury, S., et al. Receptor interacting protein 3 protects mice from high-fat diet-induced liver injury. Hepatology. 64, 1518-1533 (2016).
  54. Roychowdhury, S., McMullen, M. R., Pisano, S. G., Liu, X., Nagy, L. E. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury. Hepatology. 57, 1773-1783 (2013).
  55. Takemoto, K., et al. Necrostatin-1 protects against reactive oxygen species (ROS)-induced hepatotoxicity in acetaminophen-induced acute liver failure. FEBS Open Bio. 4, 777-787 (2014).
  56. Jaeschke, H., Ramachandran, A. Acetaminophen hepatotoxicity: Paradigm for understanding mechanisms of drug-induced liver injury. Annu Rev Pathol. 19, 453-478 (2024).
  57. He, Y., Wang, Y., Chen, W. Identification of cell death-regulating genes as the potential biomarkers for inflammatory bowel disease. Asian J Surg. 47, 4404-4406 (2024).
  58. Negroni, A., et al. RIP3 AND pMLKL promote necroptosis-induced inflammation and alter membrane permeability in intestinal epithelial cells. Dig Liver Dis. 49, 1201-1210 (2017).
  59. Günther, C., et al. Caspase-8 regulates TNF-α-induced epithelial necroptosis and terminal ileitis. Nature. 477, 335-339 (2011).
  60. Lu, H., et al. RIPK1 inhibitor ameliorates colitis by directly maintaining intestinal barrier homeostasis and regulating following IECs-immuno crosstalk. Biochem Pharmacol. 172, 113751(2020).
  61. Lee, S. H., et al. Inhibition of RIPK3 pathway attenuates intestinal inflammation and cell death of inflammatory bowel disease and suppresses necroptosis in peripheral mononuclear cells of ulcerative colitis patients. Immune Netw. 20, e16(2020).
  62. Li, L., et al. Preventing necroptosis by scavenging ROS production alleviates heat stress-induced intestinal injury. Int J Hyperthermia. 37, 517-530 (2020).
  63. Ostermann, M., Lumlertgul, N., Jeong, R., See, E., Joannidis, M., James, M. Acute kidney injury. Lancet. 405, 241-256 (2025).
  64. Chen, H., et al. RIPK3-MLKL-mediated necroinflammation contributes to AKI progression to CKD. Cell Death Dis. 9, 878(2018).
  65. Xu, Y., et al. A role for tubular necroptosis in cisplatin-induced AKI. J Am Soc Nephrol. 26, 2647-2658 (2015).
  66. Martin-Sanchez, D., et al. TWEAK and RIPK1 mediate a second wave of cell death during AKI. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 4182-4187 (2018).
  67. Li, J., et al. NOX4 is a potential therapeutic target in septic acute kidney injury by inhibiting mitochondrial dysfunction and inflammation. Theranostics. 13, 2863-2878 (2023).
  68. Zhu, Y., et al. Necroptosis mediated by receptor interaction protein kinase 1 and 3 aggravates chronic kidney injury of subtotal nephrectomised rats. Biochem Biophys Res Commun. 461, 575-581 (2015).
  69. Su, Z., Yang, Z., Xie, L., DeWitt, J. P., Chen, Y. Cancer therapy in the necroptosis era. Cell Death Differ. 23, 748-756 (2016).
  70. Dong, Y., et al. Depletion of MLKL inhibits invasion of radioresistant nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing epithelial-mesenchymal transition. Ann Transl Med. 7, 741(2019).
  71. Hou, J., et al. Discovery of potent necroptosis inhibitors targeting RIPK1 kinase activity for the treatment of inflammatory disorder and cancer metastasis. Cell Death Dis. 10, 493(2019).
  72. Xie, Y., et al. Inhibition of aurora kinase A induces necroptosis in pancreatic carcinoma. Gastroenterology. 153, 1429-1443 (2017).
  73. Park, S., et al. The receptor interacting protein 1 inhibits p53 induction through NF-κB activation and confers a worse prognosis in glioblastoma. Cancer Res. 69, 2809-2816 (2009).
  74. Wang, Q., et al. RIP1 potentiates BPDE-induced transformation in human bronchial epithelial cells through catalase-mediated suppression of excessive reactive oxygen species. Carcinogenesis. 34, 2119-2128 (2013).
  75. Stoll, G., et al. Pro-necrotic molecules impact local immunosurveillance in human breast cancer. Oncoimmunology. 6, e1299302(2017).
  76. Feng, X., et al. Receptor-interacting protein kinase 3 is a predictor of survival and plays a tumor suppressive role in colorectal cancer. Neoplasma. 62, 592-601 (2015).
  77. Ouyang, Y., et al. Protective effects of necrostatin-1 in acute pancreatitis: Partial involvement of receptor interacting protein kinase 1. Cells. 10, 1035(2021).
  78. Boonchan, M., et al. Necroptosis protects against exacerbation of acute pancreatitis. Cell Death Dis. 12, 601(2021).
  79. Duan, X., et al. Inhibition of keratinocyte necroptosis mediated by RIPK1/RIPK3/MLKL provides a protective effect against psoriatic inflammation. Cell Death Dis. 11, 134(2020).
  80. Wen, Y., Wang, Y., Zhao, C., Zhao, B., Wang, J. The Pharmacological efficacy of baicalin in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 24, 9317(2023).
  81. Huang, Y. T., et al. Baicalin inhibits necroptosis by decreasing oligomerization of phosphorylated MLKL and mitigates caerulein-induced acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 108, 108885(2022).
  82. Zhao, X., et al. Baicalin ameliorates deficient decidualization in URSA by regulating mitochondrial fission induced necroptosis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1871, 119675(2024).
  83. Bai, J., et al. Promoting effect of baicalin on nitric oxide production in CMECs via activating the PI3K-AKT-eNOS pathway attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury. Phytomedicine. 63, 153035(2019).
  84. Shen, X., et al. A natural chalcone cardamonin inhibits necroptosis and ameliorates dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis by targeting RIPK1/3 kinases. Eur J Pharmacol. 954, 175840(2023).
  85. Hu, X., et al. Cardamonin alleviates intestinal inflammation in LPS-induced weaned piglets through the AhR/Nrf2/NLRP3 signaling pathway. Int Immunopharmacol. 162, 115144(2025).
  86. Zhang, J., Lei, H., Hu, X., Dong, W. Hesperetin ameliorates DSS-induced colitis by maintaining the epithelial barrier via blocking RIPK3/MLKL necroptosis signaling. Eur J Pharmacol. 873, 172992(2020).
  87. Xu, X., et al. Luteolin ameliorates necroptosis in Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head via RIPK1/RIPK3/MLKL pathway based on network pharmacology analysis. Biochem Biophys Res Commun. 661, 108-118 (2023).
  88. Fan, X., et al. Luteolin-7-O-β-d-glucuronide ameliorates cerebral ischemic injury: Involvement of RIP3/MLKL signaling pathway. Molecules. 29, 1665(2024).
  89. Liao, Y., et al. Oroxyloside ameliorates acetaminophen-induced hepatotoxicity by inhibiting JNK related apoptosis and necroptosis. J Ethnopharmacol. 258, 112917(2020).
  90. Yan, Z., et al. Recent advances on the chemical composition, pharmacological properties, and product development of Morus alba. Phytochem Anal. 36, 1301-1332 (2025).
  91. Meng, X. M., et al. Wogonin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by targeting RIPK1-mediated necroptosis. Lab Invest. 98, 79-94 (2018).
  92. Chang, X., et al. Quercetin inhibits necroptosis in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion via DNA-PKcs-SIRT5-orchestrated mitochondrial quality control. Phytother Res. 38, 2496-2517 (2024).
  93. Fan, H., et al. Quercetin prevents necroptosis of oligodendrocytes by inhibiting macrophages/microglia polarization to M1 phenotype after spinal cord injury in rats. J Neuroinflammation. 16, 206(2019).
  94. Passi, A., et al. A comprehensive overview of quercetin: Chemistry, analytical approaches, formulations, and therapeutic approaches. Phytochem Anal. 36, 1857-1874 (2025).
  95. Wang, X., et al. Paeoniflorin directly binds to TNFR1 to regulate podocyte necroptosis in diabetic kidney disease. Front Pharmacol. 13, 966645(2022).
  96. Zhu, W., et al. Paeoniflorin alleviates necroptosis in acute kidney injury induced by cisplatin and lansoprazole through targeting TNFAIP3. Int Immunopharmacol. 164, 115340(2025).
  97. Wang, J., et al. The protective effect of aucubin from Eucommia ulmoides against status epilepticus by inducing autophagy and inhibiting necroptosis. Am J Chin Med. 45, 557-573 (2017).
  98. Seo, M. J., Hong, J. M., Kim, S. J., Lee, S. M. Genipin protects D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced hepatic injury through suppression of the necroptosis-mediated inflammasome signaling. Eur J Pharmacol. 812, 128-137 (2017).
  99. Qiu, Y., et al. NUMB endocytic adaptor protein (NUMB) mediates the anti-hepatic fibrosis effect of artesunate (ART) by inducing senescence in hepatic stellate cells (HSCs). Chin J Nat Med. 23, 322-333 (2025).
  100. Lei, X. Y., et al. Artesunate relieves acute kidney injury through inhibiting macrophagic Mincle-mediated necroptosis and inflammation to tubular epithelial cell. J Cell Mol Med. 25, 8775-8788 (2021).
  101. Zhuo, Y., et al. Tanshinone I exerts cardiovascular protective effects in vivo and in vitro through inhibiting necroptosis via Akt/Nrf2 signaling pathway. Chin Med. 16, 48(2021).
  102. Li, D., et al. Natural product kongensin A is a non-canonical HSP90 inhibitor that blocks RIP3-dependent necroptosis. Cell Chem Biol. 23, 257-266 (2016).
  103. Jia, Z., et al. The natural compound celastrol inhibits necroptosis and alleviates ulcerative colitis in mice. Int Immunopharmacol. 29, 552-559 (2015).
  104. Liang, Q. Q., et al. Celastrol inhibits necroptosis by attenuating the RIPK1/RIPK3/MLKL pathway and confers protection against acute pancreatitis in mice. Int Immunopharmacol. 117, 109974(2023).
  105. Zhang, T., et al. Characterization of celastrol to inhibit hsp90 and cdc37 interaction. J Biol Chem. 284, 35381-33539 (2009).
  106. Liu, S., et al. Pristimerin ameliorates colitis induced intestinal mucosal injury by inhibiting intestinal epithelial necroptosis. Mol Med Rep. 31, 153(2025).
  107. Shi, Y., et al. Ursolic acid improves necroptosis via STAT3 signaling in intestinal ischemia/reperfusion injury. Int Immunopharmacol. 138, 112463(2024).
  108. Cui, Y. R., et al. Beneficial effects of aloperine on inflammation and oxidative stress by suppressing necroptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury mouse model. Phytomedicine. 100, 154074(2022).
  109. He, R. B., et al. Aurantiamide mitigates acute kidney injury by suppressing renal necroptosis and inflammation via GRPR-dependent mechanism. Int Immunopharmacol. 139, 112745(2024).
  110. Wu, X., Guo, Y., Min, X., Pei, L., Chen, X. Neferine, a bisbenzylisoquinoline alkaloid, ameliorates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis. Am J Chin Med. 46, 1263-1279 (2018).
  111. He, X., et al. Identification of piperlongumine as potent inhibitor of necroptosis. Drug Des Devel Ther. 17, 1387-1394 (2023).
  112. Zhu, P., et al. Overview of piperlongumine analogues and their therapeutic potential. Eur J Med Chem. 220, 113471(2021).
  113. Kotha, R. R., Luthria, D. L. Curcumin: Biological, pharmaceutical, nutraceutical, and analytical aspects. Molecules. 24, 2930(2019).
  114. Zhong, Y., et al. Curcumin alleviates experimental colitis in mice by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 14, 1170637(2023).
  115. Li, P., et al. The role of gallic acid in liver disease: a review of its phytochemistry, pharmacology, and safety. Front Pharmacol. 16, 1595508(2025).
  116. Zhou, Y., et al. Gallic acid protects against ethanol-induced hepatocyte necroptosis via an NRF2-dependent mechanism. Toxicol In Vitro. 57, 226-232 (2019).
  117. Liu, Y. L., et al. Gallic Acid Attenuated LPS-induced neuroinflammation: Protein aggregation and necroptosis. Mol Neurobiol. 57, 96-104 (2020).
  118. Zhang, L. X., et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomed Pharmacother. 143, 112164(2021).
  119. Meng, Q., et al. A quinolinyl analog of resveratrol improves neuronal damage after ischemic stroke by promoting Parkin-mediated mitophagy. Chin J Nat Med. 23, 214-224 (2025).
  120. Hu, Y., et al. Resveratrol inhibits necroptosis by mediating the TNF-α/RIP1/RIP3/MLKL pathway in myocardial hypoxia/reoxygenation injury. Acta Biochim Biophys Sin. 53, 430-437 (2021).
  121. Jin, X., et al. Sirt1 deficiency promotes age-related AF through enhancing atrial necroptosis by activation of RIPK1 acetylation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 17, e012452(2024).
  122. Shao, Y., et al. Pterostilbene attenuates RIPK3-dependent hepatocyte necroptosis in alcoholic liver disease via SIRT2-mediated NFATc4 deacetylation. Toxicology. 461, 152923(2021).
  123. Takemoto, M., Takemoto, H. Synthesis of theaflavins and their functions. Molecules. 23, 918(2018).
  124. Zhou, Z. Y., et al. Theaflavin suppresses necroptosis by attenuating RIPK1-RIPK3-MLKL signaling and mitigates cisplatin-induced kidney injury in mice. Int Immunopharmacol. 157, 114761(2025).
  125. Lee, S., et al. Anti-inflammatory function of arctiin by inhibiting COX-2 expression via NF-κB pathways. J Inflamm. 8, 16(2011).
  126. Chen, H., et al. Arctiin protects rat heart against ischemia/reperfusion injury via a mechanism involving reduction of necroptosis. Eur J Pharmacol. 875, 173053(2020).
  127. Duan, H., et al. Eleutheroside B ameliorates cardiomyocytes necroptosis in high-altitude-induced myocardial injury via Nrf2/HO-1 signaling pathway. Antioxidants. 14, 190(2025).
  128. Wang, Y., Liu, S., Lu, K., Xu, E., Wang, Z. Gambogic acid targets HSP90 to alleviate DSS-induced colitis via inhibiting the necroptosis of intestinal epithelial cells. Front Pharmacol. 16, 1586705(2025).
  129. Peng, C., et al. Indole-3-carbinol ameliorates necroptosis and inflammation of intestinal epithelial cells in mice with ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptor. Exp Cell Res. 404, 112638(2021).

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