Artículo de método

Terapia de estimulación magnética transcraneal personalizada guiada por fMRI para depresión resistente al tratamiento

DOI:

10.3791/70318

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10 de abril de 2026

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1QIMR Berghofer Medical Research Institute, 2Queensland Neurostimulation Centre, 3University of Melbourne

En este artículo

Resumen

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Este protocolo describe el flujo de trabajo de la terapia de estimulación magnética transcraneal personalizada guiada por fMRI, administrada por robot, para la depresión resistente al tratamiento. La implementación clínica utilizando este protocolo es factible, y los resultados abiertos respaldan la efectividad real de este enfoque.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Mejorar los resultados de la terapia de estimulación magnética transcraneal (EMT) para la depresión resistente al tratamiento puede lograrse personalizando la orientación de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y proporcionando una administración precisa de la dosis. Recientemente informamos de los resultados clínicos iniciales de un estudio abierto que utilizó una terapia personalizada de resonancia magnética funcional (fMRI) dirigida por resonancia magnética funcional (fMRI) en depresión resistente al tratamiento. Aquí describimos el protocolo utilizado en la implementación clínica de la EMT personalizada para la depresión resistente al tratamiento. Este protocolo se ha implementado clínicamente desde noviembre de 2021. Los pacientes con depresión resistente al tratamiento son evaluados y se les da su consentimiento para la terapia TMS. Los pacientes elegibles se someten a una resonancia anatómica y una resonancia magnética de 15 minutos con los ojos abiertos en estado de reposo. Los datos anatómicos y funcionales se suben a una plataforma en la nube para calcular el objetivo óptimo de la TMS dentro de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC) mediante un enfoque establecido. La salida de esta cadena de procesamiento identifica clústeres cerebrales caracterizados por la mayor anticorrelación entre las señales de fMRI en la corteza cíngula subgenual (SGC) y DLPFC. El objetivo de la SMT se refina en función de la anatomía individual (por ejemplo, la posición del giro) y el tamaño del(los) grupo(s) cortical(es) objetivo. El punto de entrada del cuero cabelludo para el objetivo se calcula mediante un software de neuronavegación. La neuronavegación se utiliza para guiar una bobina TMS montada en un brazo robótico, permitiendo una estimulación precisa y constante dentro y entre sesiones. Los pacientes realizan sesiones diarias de TMS durante 4-6 semanas utilizando estimulación intermitente theta-burst con un umbral motor en reposo del 120%. La respuesta a los síntomas se evalúa 2 semanas después de completar el tratamiento. Este protocolo demuestra los recursos y el flujo de trabajo necesarios para la TMS personalizada guiada por fMRI para la depresión resistente al tratamiento.

Introducción

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La TMS es una terapia biológica indicada para la depresión resistente al tratamiento. Desde el primer ensayo clínico en 2007, ha habido varias iteraciones de protocolos de EMT, incluyendo el uso de diferentes bobinas, formas de onda de estimulación, número de pulsos de estimulación por sesión, número y tasa de sesiones por tratamiento, intensidad de estimulación y métodos de apuntamiento cerebral. Estas iteraciones terapéuticas contribuyen a la diferencia entre las tasas de respuesta y remisión en los ensayos clínicos de TMS tempranoy másrecientes 2,3,4,5. Otro factor que puede explicar esta diferencia, específico de los métodos de direccionamiento cerebral, es la precisión y precisión de la puntería. La segmentación convencional de la TMS se basa en heurísticas basadas en el cuero cabelludo, pero evidencias más recientes sugieren que el resultado del tratamiento podría estar relacionado con la conectividad funcional en estado de reposo (RSFC) entre el sitio de estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y la corteza cingulada subgenual (SGC). Esta hipótesis fue propuesta por primera vez en 2012/136, seguida de la idea de que los objetivos óptimos basados en conectividad podrían diferir entreindividuos 7. En 2021, nuestro equipo desarrolló una metodología computacional que permitió determinar objetivos reproducibles basados en conectividad con precisiónmilimétrica 8. Nuestra investigación retrospectiva en 2021 demostró por primera vez que la proximidad a objetivos óptimos basados en conectividad se asociaba con mejores resultados de tratamiento9; un hallazgo que desde entonces se hareplicado 10. Recientemente publicamos el primer ensayo prospectivo abierto que demostró resultados clínicos superiores con segmentación personalizada en pacientes con depresión11, especialmente aquellos con pocas comorbilidades. Cabe destacar que la única diferencia en este ensayo respecto a la terapia convencional de EMT fue el uso de segmentación personalizada basada en conectividad, que se implementó mediante un brazo robótico. Otros protocolos deTMS 12,13 pueden derivar parte de su eficacia clínica de metodologías de selección relacionadas.

En este estudio de protocolo, informaremos sobre los flujos de trabajo clínicos, de neuroimagen y de software necesarios para replicar la terapia personalizada de TMS dirigida por fMRI, administrada por robots y guiada por fMRI para la depresión en entornos clínicos y de investigación. Comentaremos sus resultados reales y la viabilidad de su implementación a partir de nuestra propia experiencia utilizando este protocolo. Por último, describiremos cómo este protocolo puede apoyar otras iteraciones terapéuticas, como aquellas destinadas a ajustar la dosis y la velocidad de administración, o sus posibles ventajas para las indicaciones terapéuticas más allá de la depresión.

Protocolo

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Los procedimientos de investigación fueron aprobados por el Comité Local de Ética en Investigación Humana (Uniting Care, Brisbane, Australia), y los participantes dieron su consentimiento. El software descrito en este protocolo recibió la aprobación del Prescriptor Autorizado de la Administración de Bienes Terapéuticos. El procesamiento de datos de neuroimagen se realizó en servicios de computación en la nube (véase Tabla de Materiales) en cumplimiento con los estándares nacionales de privacidad de datos. Este protocolo se utiliza desde noviembre de 2021.

1. Evaluación previa al tratamiento y neuroimagen

  1. Identificar pacientes con implantes o dispositivos metálicos, claustrofobia y embarazo, ya que estas características clínicas presentan criterios de exclusión de seguridad en la resonancia magnética y pueden afectar a la calidad de imagen (por ejemplo, artefacto metálico, artefacto de movimiento).
  2. Gravedad completa de los síntomas previos al tratamiento utilizando la Escala de Valoración de Depresión Montgomery-Asberg (MADRS), la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), 15 y la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS). 16 Asignar a los pacientes a subgrupos según el diagnóstico de TDM sin comorbilidad psiquiátrica (Grupo 1, RCT aceptable), TDM con comorbilidad psiquiátrica (Grupo 2, Naturalista), TDM con comorbilidad neurológica (Grupo 3) y depresión bipolar (también Grupo 3), similar a la clasificación pronóstica descrita en Sforzini et al.17.
  3. Haz escáneres a los pacientes en un centro de imagen que tenga licencia de software para imágenes dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD). Adquirir imágenes ponderadas T1, una secuencia de estado de reposo con los ojos abiertos de 15 minutos y dos mapas de campo de espín-eco codificados en fase inversa en una resonancia magnética de 3 Tesla (3T) con una bobina de 64 canales (véase Tabla de Materiales).
    NOTA: Se pueden utilizar máquinas de resonancia magnética 3T de cualquier fabricante importante. La adquisición completa del protocolo de neuroimagen se describe en el Archivo Suplementario 1.

2. Preprocesamiento de neuroimagen y análisis de conectividad funcional en estado de reposo

  1. Utilizar el software dcm2niix (véase Tabla de Materiales) para convertir los archivos DICOM de MRI del paciente al formato NIFTI, que también generará las estructuras de archivos y carpetas JSON compatibles con BIDS (la generación de la organización en formato JSON compatible con BIDS se describe en Li et al.18).
  2. Ejecuta los argumentos de línea de comandos en fMRIprep (consulta la Tabla de Materiales) para iniciar el flujo de preprocesamiento (la operación de fMRIprep se describe en Esteban et al.19 y los pasos completos de preprocesamiento se describen en el Archivo Suplementario 2).
    NOTA: El preprocesamiento se realiza en computación en la nube, pero también puede utilizarse un clúster de alto rendimiento.
  3. Comienza el análisis RSFC generando la serie temporal SGC usando el mapa semilla SGC, que es una plantilla derivada de 2000 escaneos adquiridos en el Proyecto ConectomaHumano 20. Hazlo multiplicando el mapa semilla del SGC por los datos individuales de la fMRI en estado de reposo del paciente para derivar la serie temporal del SGC (los pasos del análisis RSFC se describen en Cash et al.3).
  4. Calcular la correlación entre la serie temporal de cada vóxel en el DLPFC y la del SGC. Aplicar un umbral de -0,001% superior a -0,2% superior al DLPFC para identificar y conservar solo vóxeles agrupados donde la serie temporal sea más anticorrelacionada con el SGC. Calcular el vóxel del sitio objetivo en coordenadas x, y, z en el centro de gravedad (es decir, el sitio de máxima anticorrelacionación) del mayor cúmulo DLPFC (los pasos de puntería DLPFC se describen en Cash et al.3).
  5. Identificar las coordenadas estándar del cerebro espacial ubicadas en el centro de gravedad anticorrelacionado izquierdo del DLPFC en formato x, y, z. Obtener el mapa funcional estándar de conectividad DFLPC-SGC en espacio, producido en formato NIFTI. Identificar una coordenada cerebral estándar del espacio (x = -36, y = -26, z = 66) correspondiente al área motora corta derecha del abductor polices brevis (M1) para aproximar el objetivo para la prueba de umbral motor en reposo (RMT).
  6. Desplazar las coordenadas DLPFC y M1 y la conectividad funcional DLPFC-SGC mapean desde el espacio estándar (MNI152NLin6Asym) al espacio nativo del paciente usando transformaciones generadas por la tubería inicial de preprocesamiento descrita en el paso 2.2. (Véase el Archivo Suplementario 2 para instrucciones sobre la curvatura al espacio nativo).
  7. Proporciona al psiquiatra que realiza la TMS dirigida a las coordenadas nativas del espacio cerebral para DLPFC y M1 (en formato x, y, z usando orientación RAS) y el mapa funcional de conectividad DLPFC-SGC.

3. Preparación de la neuronavegación

  1. Utilizando la barra de menú del software de neuronavegación (consulte Tabla de Materiales), haga clic en Archivo > Nueva Sesión para acceder a la ubicación de almacenamiento de las imágenes nativas T1w del paciente. Crea una carpeta de sesión y selecciona DICOM (.dcm) o nifti (.nii), dependiendo del formato de almacenamiento de las imágenes T1w.
    NOTA: Se puede utilizar cualquier software de neuronavegación, pero asegúrate de compatibilidad con otros equipos utilizados en el flujo de trabajo TMS consultando el manual de usuario.
  2. Ajusta los umbrales superficiales en el cuero cabelludo y el cerebro y predefine los puntos anatómicos en la imagen T1w usando las siguientes opciones de software en la barra de menú.
    1. Ajusta el umbral superficial del cuero cabelludo para inflarlo o desinflarlo usando la opción Ajustar umbral de cuero cabelludo. Asegurarse de minimizar el espacio epidural o la sobreinflación del cuero cabelludo respecto a la definición de la superficie del cuero cabelludo.
    2. Define la superficie cerebral segmentando tejidos cerebrales (por ejemplo, materia blanca y materia gris) de tejidos no cerebrales (por ejemplo, duramadre y cráneo) usando la opción de segmentación cerebral. Haz esto seleccionando Un gran tracto de sustancia blanca y haciendo clic en el botón Calcular para que el software pueda determinar valores de contraste relativo del tejido cerebral y no cerebral. Comprueba que la superficie cerebral definida esté adecuadamente alineada con la superficie de materia gris.
    3. Predefine los puntos de referencia anatómicos usando la opción de Registro del Paciente. Marque el nasión, el trago derecho y el trago izquierdo sobre la imagen T1w del espacio nativo del paciente en preparación para el co-registro con los puntos de referencia reales del cuero cabelludo descritos en el paso 4.3.
  3. Introduce el objetivo DLPFC en espacio nativo y el M1 como coordenadas x, y, z en orientación RAS usando la opción de planificación situada en la barra de menú.
  4. Reposiciona el objetivo DLPFC al giro más cercano si cae dentro de un surco. Verifica que la nueva coordenada cerebral creada por el reposicionamiento sigue dentro del clúster anticorrelacionado seleccionado comprobándola en el software de visualización de la resonancia magnética. Haz esto superponiendo el mapa funcional DLPFC-SGC en el espacio nativo sobre la imagen T1w del espacio nativo del paciente e introduciendo las coordenadas del objetivo cerebral reposicionado.
    NOTA: Se puede utilizar cualquier software de visualización de resonancia magnética.
  5. Reposiciona la coordenada M1 al giro precentral, si es necesario.
  6. Calcula los puntos de entrada perpendiculares de la bobina TMS en el cuero cabelludo para las coordenadas DLPFC y M1. Asegúrate de que el ángulo de aproximación de la bobina TMS, relativo al lado izquierdo de la cabeza, esté programado para ser de 45° al calcular el punto de entrada.
  7. Superpone una cuadrícula de entrada/objetivo de 6 por 4 (es decir, la cuadrícula M1) espaciada a intervalos de 5 por 5 mm en la opción de entrada/objetivo en el área de control para crear objetivos adicionales para pruebas de umbral de motor en reposo (RMT).

4. Preparación del flujo de trabajo del brazo robótico

  1. Senta al paciente en una silla motorizada con reposacuellos. Asegúrate de que el paciente esté reclinado, con las piernas levantadas en una posición cómoda y el apoyo para el cuello que soporte adecuadamente la cabeza y el cuello.
    NOTA: Se recomienda tener una silla que pueda acomodar múltiples ejes de movimiento para lograr una posición ideal de la cabeza en relación con la colocación de la bobina.
  2. Fija el rastreador de referencias del paciente (un marcador fiducial que contiene esferas reflectantes) usando una diadema o cinta de doble cara en la frente derecha del paciente. Coloca la cabeza del paciente usando la silla motorizada para que esté en el campo visual de la cámara de neuronavegación.
    NOTA: Se puede usar cualquier cámara de neuronavegación, pero asegúrate de compatibilidad con otros softwares/hardware utilizados en el flujo de trabajo TMS consultando el manual de usuario.
  3. Vuelve a la opción de registro del paciente en la barra de menú para co-registrar los puntos anatómicos y la superficie del cuero cabelludo del paciente a los puntos anatómicos predefinidos y la superficie del cuero cabelludo en la imagen T1w. Toca el puntero (un marcador fiduciario de mano que contiene esferas reflectantes) los puntos de referencia reales del cuero cabelludo del paciente, y luego adquírenlos pulsando el botón Verde en el interruptor pie/mano.
  4. Toca el indicador hacia el cuero cabelludo y pásalo suavemente por el cuero cabelludo del paciente para obtener trescientos puntos de referencia mientras pulsas el botón verde del interruptor pie/mano.
    NOTA: Si el rastreador de referencias del paciente se mueve durante la sesión en cualquier momento después de la coinscripción, entonces los pasos 4.3 y 4.4 deben repetirse.
  5. Comprobar la precisión del alineamiento espacial de los puntos anatómicos reales y predefinidos y de la superficie del cuero cabelludo al final del procedimiento de registro del paciente, que se informa en milímetros de desviación cuadrática media (RMS). Asegúrese de que los valores RMS sean inferiores a 3 mm; de lo contrario, repite los pasos 4.3 y/o 4.4 hasta que se logre.
  6. Reposiciona al paciente en la silla motorizada de modo que el rastreador de referencias del paciente esté a una distancia y ángulo ideales para el campo visual de la cámara de neuronavegación. Asegúrese de que el campo visual de la cámara de neuronavegación también pueda ver uno de los puntos de referencia cobot (véase Tabla de Materiales) (marcadores fiduciarios fijos que contienen esferas reflectantes situados en el lado delantero izquierdo y derecho del cobot). Comprueba el campo visual seleccionando la opción Comprobar Sistema de Seguimiento en la barra de menú.
  7. Activa el modo manual en la opción cobot en el área de control para mover manualmente el brazo robótico montado en la bobina (véase Tabla de Materiales) al espacio de trabajo (indicado por la luz verde en el portaherramientas que sostiene la bobina y la cúpula verde visualizada en el software de neuronavegación). Haz clic en el botón de posición Mover a Parking en el panel de opciones de cobot en el área de control del software de neuronavegación para mover la bobina a la posición neutra.
  8. Coloca manualmente el cobot o ajusta la posición de la silla motorizada para que la bobina quede justo encima de la cabeza del paciente con una separación de varios centímetros.
  9. Calibra la función del sensor de fuerza de la bobina situada en la opción cobot en el área de control del software de neuronavegación, que activará una ventana emergente del sensor con cuatro luces de presión. Coloca un dedo sobre la bobina y aumenta gradualmente y luego disminuye la presión del dedo sobre la bobina de modo que las cuatro luces de presión se enciendan y luego se apaguen en secuencia.

5. Prueba de umbral de motor en reposo

  1. Realiza pruebas RMT en la primera sesión de TMS. Coloque tres electrodos electromiográficos, que están conectados al monitor MEP situado en la parte trasera de la máquina TMS (véase Tabla de Materiales), a lo largo de la longitud ventral del abductor derecho del pulgar corto. Selecciona el protocolo MEP en la máquina TMS, ajusta la sensibilidad a 200uV/div, selecciona la opción de Llamada y luego selecciona la opción de Temporización para abrir la interfaz MEP.
  2. Instruye al brazo robótico montado en la bobina para que se mueva al primero de los objetivos M1 en la cuadrícula. Hazlo yendo al área de control, seleccionando el objetivo M1 en el panel de opciones de entrada/objetivo, y luego seleccionando el botón de Alineación de la bobina en el panel de opciones de cobot para colocar la resistencia en el cuero cabelludo del paciente.
  3. Selecciona la opción de estimulador en el área de control del software de neuronavegación y ajusta la intensidad inicial de estimulación al 40% en la opción de amplitud. Haz clic en el botón de Pulso Único para emitir un pulso, moviéndose secuencialmente hacia cada uno de los objetivos en la cuadrícula M1. Asegúrate de que la mano y el brazo del paciente estén en reposo durante la prueba de RMT.
  4. Aumenta la intensidad de la estimulación si es necesario para observar una MEP (>50 mV en EMG) o flexión del pulgar. Observa la MEP más fuerte (como se ve en la pantalla de la máquina TMS y en el panel de marcadores de estimulación en el software de neuronavegación) y la mayor amplitud de la flexión del pulgar/dedos/muñeca derecha (según la observación visual del psiquiatra), indicando el objetivo óptimo de M1 para la prueba de RMT.
  5. Selecciona el objetivo óptimo de M1 en el panel de Entrada/Objetivo y luego haz clic en el botón de Alineación de la bobina en el panel de opciones de cobot para colocar la bobina sobre el cuero cabelludo del paciente. Aumentar o disminuir la intensidad de estimulación de los pulsos individuales en este objetivo a intervalos establecidos hasta poder determinar la RMT. Determina la RMT encontrando la intensidad mínima de estimulación necesaria para evocar 5 de cada 10 movimientos que tienen un umbral mínimo de MEP (>50 mV en EMG).

6. Proporcionar estimulación al objetivo DLPFC personalizado

  1. Indica al paciente que cierre los ojos, se relaje y trate de no concentrarse en ningún pensamiento, ya que esto asegura que los estados cerebrales (y las coordenadas óptimas de TMS) sean similares en las sesiones de fMRI yTMS 21,22.
  2. Instruye al brazo robótico montado en la bobina para que se desplace hacia el objetivo DLPFC. Haz esto yendo al área de control, seleccionando el objetivo DLPFC en el panel de opciones de entrada/objetivo y luego seleccionando el botón de Alineación de la bobina en el panel de opciones de cobot para colocar la bobina en el cuero cabelludo del paciente.
  3. Ve a la opción del menú en la máquina TMS y selecciona el protocolo Programado de Estimulación Intermitente de 3 Minutos (iTBS ). Selecciona el botón de Llamada y luego el botón de Temporización para preparar la máquina TMS y entregar el protocolo iTBS de 3 minutos.
  4. Selecciona la opción Estimulador en el área de control. Establece la intensidad de la estimulación al 80% RMT en la primera sesión, 100% RMT en la segunda y 120% RMT en cada sesión posterior. Haz clic en el botón Start/Stop Trains en la opción del estimulador para emitir el tren completo de pulsos TMS repetitivos.
  5. Realiza estimulación DLPFC izquierda diariamente durante un máximo de 20-30 sesiones entre semana (es decir, durante 4-6 semanas).

7. Evaluación posterior al tratamiento

  1. Evalúa la respuesta al tratamiento del paciente hasta 2 semanas después de completar la última sesión de TMS. Completar las mismas escalas estandarizadas de clínico y paciente desde el paso 1.2.
  2. Defina la respuesta al tratamiento como igual o superior al 50% de reducción de los síntomas en comparación con las puntuaciones MADRS y HAM-A previas al tratamiento. Define la respuesta a la remisión como las puntuaciones MADRS ≤ 10 y las puntuaciones HAM-A ≤ 7 en la evaluaciónpost-tratamiento 1.
  3. Revisa las puntuaciones HADS antes del tratamiento, durante la EMT (a intervalos semanales) y después del tratamiento para evaluar la tendencia en la respuesta a los síntomas en todo el tratamiento.

Resultados

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Recientemente publicamos los resultados de un estudio abierto utilizando este protocolo, tal y como se informa en Hearne et al.11. El estudio demostró una tasa de respuesta global del 52% y una tasa de remisión del 33% (N = 61; Figura 1). Estos hallazgos fueron numéricamente superiores a un estudio abierto reciente (tasa de respuesta del 31%, tasa de remisión del 23%)23, y a un metaanálisis reciente de los resultados de ensayos clínicos (tasa de respuesta del 45%, tasa de remisión del 22%), donde se utilizaron métodos estándar de segmentación y escalas estandarizadas evaluadas por clínicos. Los subgrupos a priori (véase el Paso 1.2) muestran perfiles de respuesta y tasa de remisión distintos (Figuras 1A,B), lo que indica que la comorbilidad y la depresión bipolar están asociadas con una menor respuesta al tratamiento. Antes del tratamiento, la conectividad funcional promedio de grupo (N=61) del SGC-DLPFC fue de -0,25. Utilizando un subconjunto de pacientes que realizaron fMRI pre y post-TMS (n = 28), los hallazgos también muestran una reducción específica en la RSFC anticorrelacionada (RSFC negativa acercándose a cero) entre la DLPFC izquierda y la SGC derecha (Figura 2B, prueba t emparejada de dos colas: Mdiff = −0,10, t(26) = 4,34, d = 0,63, p < 0,001). Por último, evaluamos posibles cambios en la actividad cerebral regional utilizando la amplitud fraccionaria de las fluctuaciones de baja frecuencia (fALFF) en el SGC. El fALFF promedio de grupo en el SGC disminuyó de pretratamiento (0,19) a posttratamiento (0,18) (t(26)=2,18, d=0,34, p=0,039, sin corregir). Esta reducción tiene una correlación débil con los cambios en la gravedad de la depresión (puntuaciones MADRS).

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Figura 1: Resultados clínicos personalizados de la EMT. (A) Las puntuaciones medias antes y después del tratamiento según la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS) por subgrupo a priori (G1: tipo RCT, G2: Naturalista, G3: Bipolaridad y comorbilidad neurológica), con intervalos de confianza del 95%, se visualizan en la izquierda con intervalos de confianza. La proporción de pacientes que logran respuesta clínica (es decir, reducción del 50% de síntomas) y remisión (≤ puntuación de 10 síntomas) para cada subgrupo a priori y para la cohorte total (All) se visualiza a la derecha. (B) Las puntuaciones medias pre y post-tratamiento de la Escala de Evaluación de Ansiedad de Hamilton (HAMA-A) por subgrupo a priori, con intervalos de confianza del 95%, se muestran a la izquierda. La proporción de pacientes que logran respuesta clínica (es decir, reducción del 50% de síntomas) y remisión (≤ 7 de síntomas) para cada subgrupo a priori y para la cohorte total (All) se visualiza a la derecha. (C) Cambio en las puntuaciones de la Escala de Ansiedad y Depresión en Hospital - Depresión (HADS-D) para cada subgrupo a priori . (D) Cambio en las puntuaciones de Ansiedad y Depresión Hospitalaria - Ansiedad (HADS-A) para cada subgrupo a priori . Esta cifra ha sido modificada respecto a11. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

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Figura 2: Dianas personalizadas de estimulación de TMS para cada paciente y el cambio medio de grupo en la conectividad funcional en estado de reposo antes y después del tratamiento. (A) Dianas de estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC) para cada paciente (N=61), codificadas por colores por reducción porcentaje en la puntuación de la Escala de Valoración de Depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS) desde antes hasta después del tratamiento. (B) El cambio promedio de grupo en la conectividad funcional en estado de reposo (RSFC) (medidas repetidas en intervalos de confianza del 95%) entre el sitio de estimulación personalizado en DLPFC y el cingulado subgenual (SGC) para un subgrupo de pacientes que realizaron fMRI posttratamiento (N=28) se visualiza en el lado izquierdo. Para comparar, el cambio medio de grupo en RSFC entre la estimulación personalizada en el DLPFC y en todas las demás regiones cerebrales (Global) se visualiza a la derecha. Esta cifra ha sido modificada respecto a11. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Archivo suplementario 1: Protocolo de neuroimagen. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 2: Preprocesamiento, reducción de ruido y deformación de neuroimagen desde el protocolo estándar del espacio al espacio nativo. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo ofrece un resumen general de la segmentación personalizada por fMRI de la TMS para pacientes con depresión resistente al tratamiento, utilizando un sistema de neuronavegación y un sistema de bobinas administradas por robot. Los pasos críticos de este protocolo requieren comprender diversas dependencias de resonancia magnética, software y neuronavegación, de modo que la precisión conferida por la segmentación RSFC pueda aplicarse con precisión en la clínica. En primer lugar, este protocolo requiere acceso a un servicio de radiografía con licencia de software para adquirir imágenes BOLD. De manera crítica, se recomienda al menos 15 minutos de adquisición BOLD en estado de reposo con una resolución voxel isotrópica de ~2 mm para un SNR adecuado al analizar RSFC del SGC, como se describe en Cash et al.8. La preparación posterior de los datos de fMRI para el análisis RSFC está permitida mediante el uso de paquetes de software de preprocesamiento estandarizados y disponibles públicamente (el uso de estos paquetes con fines comerciales requiere permisos ad hoc). Una vez preprocesados los datos de fMRI, el análisis RSFC incluye la extracción de una serie temporal ponderada del SGC derecho en un espacio cerebral estándar, que luego se correlaciona con la serie temporal del DLPFC izquierdo para generar un mapa de conectividad funcional. Este mapa se limita entonces para identificar clústeres anticorrelacionados. La selección de la coordenada cerebral DLPFC personalizada para la estimulación está determinada por la consistencia en que se identifica un grupo anticorrelacionado en varios umbrales y la ubicación del giro más cercano respecto a los máximos del grupo anticorrelacionado. Una vez que la coordenada cerebral seleccionada se distorsiona del espacio cerebral estándar al nativo, se comunica al psiquiatra para la planificación de objetivos de EMT en el software de neuronavegación. El software de neuronavegación se utiliza para co-registrar la superficie del cuero cabelludo del paciente y los hitos anatómicos del paciente con los predefinidos en la imagen de la resonancia, de modo que la orientación de las coordenadas cerebrales pueda planificarse con precisión y exactitud. El uso de la bobina montada en el brazo robótico garantiza que la precisión conferida por la selección RSFC pueda entregarse con precisión a la coordenada cerebral prevista dentro y entre sesiones. Es fundamental que el estado cerebral del paciente antes de la entrega de la TMS sea similar al indicado en el momento de la adquisición de la fMRI (es decir, en estado de reposo).

Al utilizar este protocolo desde 2021, hemos realizado varias modificaciones para mejorar la fiabilidad y agilizar la implementación clínica del método. Por ejemplo, inicialmente usamos un método de adquisición BOLD llamado multibanda, fijado en un factor de 8, para priorizar la resolución temporal mediante la adquisición multi-segmento (es decir, más datos adquiridos en un tiempo dado). Sin embargo, esto causó problemas de SNR en el SGC, que se amplificaron especialmente en pacientes con mayor movimiento de cabeza. Además, el 8 multibanda causaba distorsiones significativas de la imagen. El uso del factor multibanda más bajo (es decir, 4) limitó estos problemas, mejorando la fiabilidad de los mapas de correlación basados en semilla generados a partir de regionessubcorticales 25, como el SGC. Una segunda modificación consistía en proporcionar al psiquiatra el mapa funcional de conectividad SGC-DLPFC y al menos dos opciones de clúster. Esto permitía al psiquiatra adaptar la coordenada cerebral en caso de un objetivo profundo o sulcal y reposicionar dianas intolerables para el paciente (debido a la estimulación facial y del nervio trigémino), manteniendo la confianza en estimular dentro de un grupo seleccionado. Aunque este enfoque permite una mayor agencia del clínico sobre la selección de la coordenada cerebral, otros protocolos similares de la RSFC han automatizado este proceso, de modo que solo se proporcionan coordenadas basadas en giros alclínico 26. Por último, inicialmente implementamos las canalizaciones de software para preprocesamiento y análisis RSFC en un clúster local de alto rendimiento. Posteriormente implementamos estas canalizaciones utilizando un servicio en la nube que cumple con la normativa médica, facilitando su uso por parte de personal no investigador. La transición de este flujo de trabajo de un clúster computacional local específico para investigación a una plataforma en la nube mejoró la reproducibilidad y escalabilidad, permitiendo una ejecución consistente entre los centros clínicos y simplificando el despliegue de pipelines estandarizados de preprocesamiento de fMRI y análisis de conectividad. Esta escalabilidad permite una traducción clínica más amplia y la reproducibilidad multicéntrica de protocolos personalizados de TMS.

La principal limitación del protocolo actual es su naturaleza intensiva en recursos y experiencia, lo que genera consideraciones de accesibilidad y económicas para el usuario final (por ejemplo, clínicos y pacientes)3,27. En primer lugar, conseguir un servicio de radiografía con licencia de software para realizar imágenes BOLD puede ser complicado, ya que el uso comercial y clínico de la fMRI es limitado. Una consideración adicional de esta dependencia a la resonancia magnética es que algunos pacientes no pueden usar este protocolo debido a preocupaciones de seguridad (por ejemplo, dispositivos implantados, embarazo, claustrofobia). Sin embargo, en nuestra experiencia, el número de pacientes elegibles para TMS excluidos de este método debido a problemas de seguridad en la resonancia magnética es poco común (<5%). En segundo lugar, los costes asociados a la adquisición de resonancia magnética, el procesamiento de software y el uso de la neuronavegación deben tenerse en cuenta en la consideración coste-beneficio para el paciente y el modelo de negocio de la clínica TMS. Se requieren estudios futuros para evaluar la rentabilidad del método de segmentación frente a los métodos estándar de segmentación TMS. Este análisis se realizará en un próximo ensayo clínico (ACTRN12625000528459). La experiencia necesaria para llevar a cabo este protocolo sigue requiriendo un ecosistema de personal científico y clínico que se traslade del laboratorio al paciente. Sin embargo, las soluciones integradas, donde el software necesario para el preprocesamiento de resonancia magnética y el análisis RSFC se incorpora en la configuración de neuronavegación y TMS robótica, ya están en el horizonte28. Estas configuraciones incorporarán soluciones pragmáticas para minimizar o eliminar la necesidad de que el usuario final haga la solución de problemas, como el método mencionado anteriormente que proporciona un segmentado automático del giro26. Además, se necesitan trabajos futuros para determinar si la monitorización en tiempo real de la actividad cerebral mediante electroencefalografía (EEG) podría ofrecer un enfoque más práctico y rentable para personalizar y potencialmente mejorar la terapia TMS para la depresión 29,30,31.

Están surgiendo pruebas de que el aumento en la precisión y precisión de la puntería basada en RSFC, especialmente cuando está respaldada por neuronavegación y la entrega de bobinas por brazo robótico, confiere ventajas sobre la puntería basada en cuero cabelludo y otros métodos de montaje de bobinas. No solo hemos publicado el estudio abierto que indica resultados superiores en comparación con estudios similares que utilizan métodos estándarde segmentación 11, sino que un estudio naturalista reciente también ha mostrado la mejora en los resultados del tratamiento específica de la segmentación RSFC, independientemente de las mejoras que aporta un aumento en la dosis de TMS al usar protocolosacelerados 32. Esto demuestra que abordar las fuentes de la varianza de resultados de la TMS está en parte relacionado con la precisión y exactitud de la estimulación, independientemente de la varianza inducida por las diferencias en la dosificación. En una nota relacionada, una implementación común de la segmentación RSFC es su uso junto con los protocolos acelerados deTMS 5,12,13,32,33, donde el aumento de la duración, la frecuencia y el número total de sesiones de tratamiento administran dosis más altas de forma intensiva tanto para el paciente como para el operador de TMS. El uso de la puntería RSFC en este entorno requiere neuronavegación, aunque no es obligatorio el uso de un brazo robótico montado en una bobina. No obstante, el brazo robótico aporta ventajas sobre una bobina fija montada en el brazo en cuanto al control del movimiento de la cabezadel paciente 34, que es más probable que ocurra en sesiones de TMS de mayor duración y se acumularía en sesiones repetidas. Además, la automatización robótica mejora la fiabilidad y seguridad del operador TMS y reduce la fatiga en comparación con los enfoques de bobina demano 27. Esto es especialmente relevante para protocolos intensivos como la TMS acelerada, que tienen importantes implicaciones para la fuerza laboral (por ejemplo, jornada laboral extendida, rotación del personal clínico).

La neuroestimulación dirigida basada en circuitos cerebrales, tal como se describe en este protocolo, se expandirá más fácilmente más allá de la indicación de tratamiento de la depresión y la modalidad TMS. Condiciones como el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), donde la dinámica cerebral en estado de reposo se caracteriza de forma fiable por alteraciones en los sistemas frontostriatales 22,35,36,37, podrían ser la siguiente condición susceptible de ser dirigida a la conectividad funcional de la neuroestimulación no invasiva. De hecho, la naturaleza resistente al tratamiento del TOC puede explicarse en parte por la heterogeneidad biológica del trastorno, donde las diferencias funcionales que surgen a nivel individual pueden requerir enfoquespersonalizados 38. Se necesitan trabajos futuros para evaluar si la localización robótica neuronavegada puede ser necesaria para la entrega precisa y precisa de la TMS a pequeñas estructurascorticales 27, como la corteza orbitofrontal, que está consistentemente implicada en la patología delTOC 36. Además, las regiones subcorticales implicadas en el TOC, como el estriadoventral 37, pueden beneficiarse de enfoques robóticos que desplieguen tecnologías emergentes de neuroestimulación no invasivas, como el ultrasonido focal39,40, donde la precisión no solo es necesaria para la eficacia sino también para la seguridad.

Divulgaciones

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Todos los autores están involucrados en el Centro de Neuroestimulación de Queensland. L.J.H., A.Z., R.C. y L.C. no reciben pago de QNC, mientras que B.B. (psiquiatra) y V.N. (ingeniero de software) recibieron compensación económica por su trabajo con QNC. B.B. es el director del Queensland Neurostimulation Centre (QNC), donde se desarrolló el flujo de trabajo clínico. Esta es una clínica sin ánimo de lucro que ofrece servicios de estimulación magnética transcraneal. L.C. y B.B. actuaron como coinventores en solicitudes de patente que cubren TMS personalizada basada en neuroimagen. L.C. participa en el desarrollo de TMS personalizada basada en imágenes para la depresión junto con Resonait y ANT Neuro. La patente provisional y los productos de ANT Neuro y Resonait no están directamente relacionados con este trabajo. L.C. forma parte de los consejos editoriales de Wiley Human Brain Mapping, que no tuvo ningún papel en el estudio.

Agradecimientos

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Gracias a I Cruice, S Thwaites, S Issa, J Miller y J Ng, que apoyaron el flujo de trabajo clínico y recopilaron datos. Este trabajo contó con el apoyo del NHMRC australiano (2001283 y 2027597, L.C.). L.J.H. contó con el apoyo de una beca de investigación del NHMRC (1194070).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
bobina de cabeza y mástil de 64 canalesSiemens10606850
Servicio de computación en la nubeAmazonhttps://aws.amazon.com/?refid=536ef9fe-bc1d-4318-ae84-3df0523ed98a
CobotAxilumhttps://www.axilumrobotics.com/en/Este cobot tiene integración específica de software y hardware con el sistema de neuronavegación y la bobina.
DCM2NIIXLaboratorio Rordernhttps://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niixVéase https://www.nitrc.org/plugins/mwiki/index.php/dcm2nii:MainPage; https://github.com/rordenlab/dcm2niix para el manual de operaciones.
fMRIPrepNiPrepshttps://fmriprep.org/en/stable/api.htmlHerramienta de software de código abierto para el preprocesamiento de fMRI, véase https://fmriprep.org/en/stable/ para el manual de operaciones.
Máquina de resonancia magnéticaSiemens1660263 Tesla de intensidad de campo.
MRICronNITRChttps://www.nitrc.org/projects/mricronHerramienta de software de código abierto para visualizar imágenes de resonancia magnética, véase https://www.nitrc.org/projects/mricron para el manual de operaciones.
Cámara de neuronavegaciónNorthern Digital Inc.P7-11191Esta cámara de neuronavegación, y otras de la misma gama del mismo fabricante  son compatibles con TMS Navigator
Bobina TMSMagVenture9016 E0151Esta bobina está diseñada para integrarse por hardware con el brazo robótico Cobot y viene con su propio sistema de refrigerante.
Sistema de neuronavegación TMSLocalidades10225Este sistema de neuronavegación cuenta con funciones de software integradas específicas con el cobot y el estimulador TMS.
Estimulador TMSMagVenture A/S  9016E0721Este sistema de estimulación TMS está diseñado para integrarse con la bobina y el sistema de neuronavegación para la retroalimentación de estimulación (por ejemplo, número de pulsos, registro de potencial motor).  

Referencias

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