Aquí presentamos un estudio retrospectivo (n=200) que compara la terapia anti-VEGF frente a la terapia combinada, que mostró avances iniciales más rápidos con la terapia combinada, pero sin beneficio sostenido a los 6 meses y mayores riesgos de presión intraocular elevada y progresión de cataratas.
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Artículo de método
Resultados clínicos de la monoterapia anti-VEGF frente a la terapia combinada en edema macular diabético: un estudio de cohorte retrospectivo
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Resumen
Resumen
El edema macular diabético (EMD) es una de las principales causas de ceguera que implica fugas de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e inflamación. Este estudio de cohorte retrospectivo y céntrico evaluó la eficacia y seguridad de la monoterapia intravítrea anti-VEGF frente a la terapia combinada con anti-VEGF más dexametasona en DME. Se incluyeron un total de 200 pacientes (un ojo por paciente) tratados entre enero de 2021 y diciembre de 2024, con 100 recibiendo monoterapia anti-VEGF y 100 terapia combinada. Se evaluaron la agudeza visual mejor corregida (BCVA), el grosor macular central (CMT), los eventos adversos y la calidad de vida (NEI-VFQ-25) al inicio y a los 1, 3 y 6 meses. A los 1 y 3 meses, el grupo de terapia combinada mostró una mejoría más rápida en BCVA (0,53±0,14 vs. 0,61±0,14 a 1 mes; 0,46±0,13 vs. 0,53±0,12 a los 3 meses) y CMT (342±52 μm vs. 380±55 μm a 1 mes; 315±48 μm vs. 345±50 μm a 3 meses) en comparación con el grupo de monoterapia (todos P < 0,05). junto con una mayor tasa de respuesta rápida (68,0% frente a 42,0%, P < 0,001). Sin embargo, estas diferencias ya no eran significativas a los 6 meses. El grupo de terapia combinada presentó tasas más altas de presión intraocular elevada (18% frente a 6%, P < 0,05) y progresión de cataratas (12% frente a 3%, P < 0,05). En conclusión, la terapia combinada se asoció con una mejora temprana más rápida en la agudeza visual y la resolución del edema macular en los primeros 3 meses, pero esta ventaja inicial no se mantuvo a los 6 meses y estuvo acompañada de un aumento del riesgo de presión intraocular elevada y progresión de cataratas.
Introducción
El edema macular diabético (EMD), como una de las complicaciones microvasculares más graves de la retinopatía diabética (DR), se ha convertido en la principal causa de pérdida irreversible de visión y ceguera legal entre adultos en edad laboral entodo el mundo. El aumento persistente de la prevalencia global de la diabetes ha provocado una mayor carga de DME, planteando graves desafíos para la calidad de vida individual y los sistemas de salud pública. Los datos epidemiológicos confirman que la prevalencia de DME alcanza el 10% entre individuos con 20 años de antecedentes de diabetes. El riesgo de esta condición está directamente correlacionado con el nivel de glucose, la presión arterial y el control de lípidos, lo que hace que el manejo sistemático sea crucial2.
La fisiopatología de la DME implica un proceso inflamatorio crónico y de bajo grado con múltiples vías de señalización. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) desempeña un papel central en la patogénesis de la EMD, principalmente al inducir un aumento notable de la permeabilidad vascular y comprometer la barrera sangre-retiniana mediante la ruptura de las uniones estrechasinterendoteliales 3. En este sentido, las inyecciones intravítreas de fármacos anti-VEGF (como ranibizumab, aflibercept o bevacizumab) reducen rápidamente la fuga vascular al neutralizar específicamente el VEGF. Durante la última década, se han establecido como el tratamiento estándar de primera línea para el DME con afectación fóveal. Su eficacia para mejorar la agudeza visual ha sido demostrada en múltiples ensayos clínicos controlados aleatorizadosgrandes 4,5,6.
Sin embargo, las limitaciones de la monoterapia anti-VEGF se han ido haciendo evidentes poco a poco. En primer lugar, aproximadamente entre el 30 y el 40 % de los pacientes continúan experimentando edema macular persistente o recurrente a pesar de un tratamiento adecuado contra el VEGF, un fenómeno que a menudo se denomina "resistenciaal tratamiento 7". Esto sugiere que mecanismos más allá de la vía VEGF, especialmente la inflamación, contribuyen a la enfermedad. Se han observado niveles elevados de mediadores inflamatorios como interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) y proteína quimioatrátrica monocito-1 (MCP-1) en el humor vítreo y acuoso de pacientes con DME, y estos factores pueden comprometer la función de la barrera hemato-retiniana. Por lo tanto, para subtipos de DME con un componente inflamatorio prominente, la inhibición de VEGF por sí sola puede ser insuficiente. En segundo lugar, el tratamiento anti-VEGF requiere inyecciones frecuentes y un seguimiento cuidadoso, lo que supone cargas significativas de tiempo y dinero para los pacientes y los sistemas sanitarios, lo que puede reducir la adherencia al tratamiento y afectar los resultados visuales a largo plazo.
Para superar estos desafíos, los investigadores han centrado su atención en los corticosteroides (SC), que ofrecen efectos antiinflamatorios de amplio espectro y ayudan a estabilizar la barrera hemato-retiniana8. Los implantes intravítreos de dexametasona proporcionan una liberación sostenida del fármaco durante hasta seis meses, lo que puede reducir la frecuencia del tratamiento. A pesar de su notable eficacia en la reducción del grosor macular central (CMT) y su inclusión en múltiples guías de tratamiento para la DME, su aplicación clínica sigue limitada por dos efectos adversos principales: elevación secundaria de la presión intraocular 9,10.
En este contexto, el concepto de "terapia combinada" ha surgido como una estrategia potencial en el tratamiento de la DME. La lógica teórica es que los agentes anti-VEGF actúan sobre la vía VEGF para controlar las fugas agudas, mientras que los corticosteroides proporcionan efectos antiinflamatorios más amplios que pueden abordar vías no dependientes deVEGF 11,12. Se ha hipotetizado que este enfoque ofrece una resolución anatómica más rápida y potencialmente reduce la frecuencia de tratamiento13. Sin embargo, también introduce riesgos conocidos relacionados con los corticosteroides, incluyendo presión intraocular elevada y progresión de cataratas. Dadas estas compensaciones, el valor clínico de la terapia combinada sigue siendo investigado. Por tanto, este estudio de cohorte retrospectiva tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de la monoterapia anti-VEGF frente a la terapia combinada con implante anti-VEGF más dexametasona en pacientes con EMD, centrándose en los resultados tempranos frente a medios plazos y en el equilibrio entre el beneficio terapéutico y los riesgos relacionados con los corticosteroides.
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Protocolo
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Hospital Popular Provincial de Guangdong (Aprobación: GY--20200618). Este estudio clínico cumple con las normativas éticas pertinentes, como la Declaración deHelsinki 14 y los estándares internacionales de ética en investigación. Se renunció al consentimiento informado para este análisis retrospectivo de datos clínicos anonimizados, eliminando todos los identificadores para garantizar la privacidad.
1. Selección del paciente y evaluación preoperatoria (Figura 1)
Los posibles pacientes fueron evaluados para un diagnóstico de DME que involucra al centro, lo cual fue confirmado mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) y definido como CMT > 300 μm. Se confirmó el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, y se verificó que el BCVA estaba entre 0,05 y 0,5 en la tabla de Snellen (aproximadamente 1,3 a 0,3 logaritmo del ángulo mínimo de resolución (LogMAR)). Para fines de estudio, el BCVA se midió utilizando el gráfico del Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS) y se convirtió en unidades LogMAR para su análisis, proporcionándose equivalentes de Snellen para referencia clínica.
Figura 1: Diagrama de flujo de investigación. Por favor, haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
La cohorte del estudio se estableció aplicando los criterios de inclusiónpredefinidos 15. Solo se incluyeron pacientes con edema macular central (CMT > 300 μm) confirmados por TOP. Se requería que los pacientes tuvieran diabetes tipo 2 y una BCVA basal entre 0,05 y 0,5 en la historia de Snellen. Además, solo se incluyeron pacientes con datos clínicos completos y una duración de seguimiento planificada de ≥6 meses.
Se aplicaron criterios de exclusión para garantizar la seguridad del paciente y la validez delprotocolo 16,17. Se excluyeron pacientes con antecedentes de cirugía intraocular o tratamiento láser en el ojo del estudio en los últimos seis meses. También se excluyeron pacientes con patologías oculares coexistentes como glaucoma, degeneración macular neovascular relacionada con la edad o oclusión vascular retiniana en el ojo estudiado. Se excluyeron a las personas con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de ranibizumab, aflibercept o dexametasona, al igual que mujeres embarazadas o lactantes.
Se realizó una estimación post-hoc del tamaño de la muestra para evaluar la adecuación estadística del conjunto de datos retrospectivo. Se utilizó el software estadístico18 para el cálculo, que se basó en la medida principal de eficacia (cambio en el BCVA desde la línea inicial hasta 6 meses), con un nivel de significación (α) de 0,05 (bicola) y un poder estadístico (1 – β) de 0,8, asumiendo un tamaño de efecto grande (d=0,8) según la literaturarelevante 19. El tamaño mínimo estimado de la muestra fue de 58 pacientes por grupo (total de 116). Para tener en cuenta una posible tasa de abandono de aproximadamente el 20% y permitir análisis exploratorios de subgrupos, se inscribieron 100 pacientes por grupo. Este tamaño de muestra proporciona una potencia estadística adecuada para los análisis primarios y secundarios.
En total se incluyeron 200 pacientes en este estudio, asignando 100 pacientes a cada grupo de tratamiento. Para los pacientes con DME bilateral, solo se seleccionó el ojo del estudio que cumplía los criterios de inclusión para el análisis. Si ambos ojos eran elegibles, el ojo con el BCVA basal peor fue designado como ojo del estudio para evitar sesgos de correlación dentro del paciente.
Seguimiento y completitud de los datos. Los 200 pacientes inscritos completaron el periodo de seguimiento de 6 meses. No se perdieron pacientes en el seguimiento, y no faltaron datos sobre los criterios principales de eficacia y seguridad. Por lo tanto, no se requerían métodos de imputación.
Asignación de grupos de tratamiento
La selección del tratamiento fue determinada por el oftalmólogo responsable en función de una evaluación clínica exhaustiva, incluyendo la gravedad de la enfermedad, características inflamatorias (por ejemplo, presencia de exudados duros o edema cistoideo en la OCT), preferencia del paciente y consideraciones económicas. Los pacientes con antecedentes de glaucoma o opacidad significativa del cristalino tenían más probabilidades de recibir monoterapia anti-VEGF para evitar eventos adversos relacionados con los corticosteroides. Todas las decisiones sobre el tratamiento se tomaron antes y de forma independiente del diseño del estudio.
Distribución de agentes anti-VEGF. Ranibizumab y aflibercept se usaron en ambos grupos. La distribución de estos agentes entre grupos se informa en la sección de Resultados (Datos adicionales de exposición al tratamiento). La elección del agente anti-VEGF no fue controlada en el análisis, y esta heterogeneidad se reconoce como una limitación.
Administración del tratamiento
Todas las inyecciones intravítreas se realizaron en un quirófano estéril. Los procedimientos fueron realizados por un oftalmólogo experimentado. Se administró anestesia tópica preoperatoria y se realizó una antisepsia rutinaria del saco conjuntival. Se recetaron colirios antibióticos tópicos postoperatorios para prevenir infecciones.
Para los pacientes asignados al grupo de terapia combinada, el tratamiento inicial consistió en la administración el mismo día tanto del agente anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg o aflibercept 2 mg) como del implante intravítreo de dexametasona (0,7 mg). El agente anti-VEGF se administró primero mediante inyección intravítrea, seguido de la administración del implante de dexametasona en un cuadrante separado utilizando su sistema de inyección dedicado. Los pacientes fueron clasificados como receptores de terapia combinada si recibieron al menos un implante de dexametasona durante el periodo de seguimiento de 6 meses. En este estudio, todos los pacientes del grupo combinado recibieron el implante al inicio, con 32 pacientes (32,0%) recibiendo un segundo implante al mes 3 debido a edema recurrente. A diferencia del grupo de monoterapia, el grupo de terapia combinada no recibió una fase de carga de inyecciones anti-VEGF cada tres meses, ya que se esperaba que el implante de dexametasona proporcionara una cobertura antiinflamatoria sostenida durante el periodo inicial de tratamiento. Para tratamientos posteriores, la reinyección anti-VEGF siguió un régimen de tratamiento y extensión (T&E) o Pro Re Nata (PRN) (criterios detallados descritos a continuación). Se consideró la reimplantación del implante de dexametasona en función de su duración de eficacia (normalmente cada 4–6 meses) y la evidencia clínica de edemarecurrente 20.
En cuanto a la viabilidad de este régimen combinado, en China, la administración simultánea de agentes anti-VEGF intravítreos y el implante de dexametasona el mismo día se reembolsa bajo el sistema nacional de seguro sanitario para pacientes que cumplan criterios clínicos específicos, incluyendo DME con centros que involucren a centros y con respuesta documentada insuficiente a la monoterapia o presencia de características inflamatorias significativas.
En el grupo de monoterapia anti-VEGF solo se administraron inyecciones intravítreas anti-VEGF (ranibizumab o aflibercept). El tratamiento se inició con una fase de carga de inyecciones trimestrales. Posteriormente, la reinyección de anti-VEGF siguió los mismos criterios de T&E o PRN que se describieron para el grupo de terapia combinada. Específicamente, en el régimen de T&E, el intervalo de inyección se amplió en incrementos de 2 semanas en ausencia de actividad de la enfermedad (CMT estable o disminuida, sin líquido nuevo en la OCT y BCVA estable), hasta un máximo de 12 semanas. En el régimen PRN, la reinyección se realizó al cumplir cualquiera de los siguientes requisitos: (1) aumento de la CMT ≥50 μm respecto al valor más bajo registrado, (2) líquido intrarretiniano o subretiniano nuevo o persistente en OCT, o (3) disminución de la BCVA de ≥5 letras respecto a la visitaanterior 21.
Procedimientos de observación y medición
Los criterios primarios de eficacia se evaluaron al inicio, 1, 3 y 6 meses después del tratamiento. El BCVA se midió utilizando un gráfico ETDRS estándar o equivalente bajo condiciones de iluminación estandarizadas, y los resultados se convirtieron a unidades LogMAR para registro yanálisis 22. La CMT se midió utilizando OCT en dominio espectral, utilizando el software incorporado del dispositivo para calcular el grosor medio de la retina dentro de un subcampo central de 1 mm de diámetro centrado en la fóvea. La respuesta al tratamiento se definió y evaluó de la siguiente manera: la "Respuesta Rápida" se definió como una reducción de la CMT de ≥100 μm en la visita de 1 mes en comparación con la línea inicial, mientras que la "Respuesta Efectiva" se definió como una mejora en la BCVA de ≥5 letras (≈0,1 LogMAR) y una reducción en la CMT del ≥20% en la visita de 6 meses en comparación conla línea inicial de 23. Los cambios de lente se cuantificaron mediante tomografía de coherencia óptica de segmento anterior (AS-OCT) para medir el grosor del cristalino (LT) y la densidad del cristalino (LD) en cada visitade seguimiento 24. Los resultados de cataratas se analizaron solo en ojos fáquicos al inicio (es decir, se excluyeron pacientes con cirugía previa de cataratas o afakia de análisis específicos del cristalino). El estado base de la lente fue comparable entre grupos (Tabla 1), y no se realizó ningún ajuste para el estado de la lente más allá de esta exclusión.
Se monitorizaron los indicadores de seguridad en cada visita de seguimiento. La presión intraocular (PIO) se midió con un tonómetro calibrado, y cualquier elevación definida como PIO > 25 mmHg o un aumento de >10 mmHg respecto al inicio se registró25. El cristalino fue evaluado mediante biomicroscopía de lámpara de rendija, y cualquier nueva aparición o progresión de cataratas fue documentada y clasificada según el Sistema de Clasificación de Opacidades de Lentes III (LOCS III)26. Todos los eventos adversos, incluyendo reacciones graves como endoftalmitis, desprendimiento de retina o queratitis infecciosa, fuerondocumentados 27. La calidad de vida se evaluó utilizando la versión china validada del Cuestionario de Función Visual del Instituto Nacional de la Vista-25 (NEI-VFQ-25)27. El cuestionario fue administrado por personal investigador capacitado al inicio y en cada visita de seguimiento (1, 3 y 6 meses) de manera estandarizada.
Gestión de datos y análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el software adecuado. Los datos cuantitativos que normalmente se distribuyeron se presentaron como media ± desviación estándar (x̄ ± s). Las variables continuas entre los dos grupos de tratamiento en cada momento se compararon utilizando muestras independientes de pruebas t. Para evaluar el efecto global del tratamiento a lo largo del tiempo y valorar la interacción entre el grupo de tratamiento y el tiempo, se realizó un análisis de varianza de medidas repetidas bidireccionales (ANOVA) con el grupo (terapia combinada vs. monoterapia) como factor entre sujetos y tiempo (línea base, 1 mes, 3 meses, 6 meses) como factor dentro de los sujetos. Este modelo permitió realizar pruebas formales de la interacción × tiempo del grupo, lo cual es esencial para determinar si el efecto del tratamiento varía entre grupos durante el periodo de seguimiento. Los datos categóricos se presentaron como recuentos y porcentajes (n, %), y se realizaron comparaciones entre grupos utilizando la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondá.
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Resultados
Características básicas
Como se muestra en la Tabla 1, las características basales del grupo de terapia combinada y del grupo anti-VEGF monoterapia (n = 100 cada uno) son las siguientes. Los dos grupos no mostraron diferencias significativas en ninguna de las características demográficas y clínicas evaluadas, incluyendo edad, género, duración de la diabetes, BCVA y CMT basales, estado de lente y puntuaciones NEI-VFQ-25 (todas P > 0,05). Esto ...
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Discusión
Este análisis retrospectivo de 200 pacientes con DME durante 6 meses proporciona evidencia real para comprender el valor clínico de la terapia combinada con anti-VEGF y corticosteroides. La estrategia de terapia combinada se asoció con una mejora temprana más rápida de la agudeza visual y el grosor macular en los primeros 3 meses. Sin embargo, esta ventaja inicial no se mantuvo a los 6 meses y estuvo acompañada de tasas más altas de eventos adversos relacionados con los corticosteroides....
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Divulgaciones
Los autores no tienen conflictos de interés que revelar.
Agradecimientos
El estudio recibió financiación de los Fondos de Investigación del Laboratorio Clave Estatal de Oftalmología (N.º 2025QNJS13) y de los Proyectos Clave de Ciencia y Tecnología de Huizhou (N.º 2023CZ010009).
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Regeneron Pharmaceuticals / Bayer | 2 mg/0,05 mL | Agente anti-VEGF utilizado en inyecciones intravítreas. |
| Segmento Anterior OCT (AS-OCT) | Zeiss | Visante OCT / Anterion | Se utiliza para medir el grosor y la densidad de lentes. |
| Implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex®) | Allergan (AbbVie) | 0,7 mg | Implante biodegradable de corticosteroides de liberación sostenida. |
| Cuestionario de Función Visual del Instituto Nacional de Ojos-25 (NEI-VFQ-25) | N/A | N/A | Herramienta de evaluación de la calidad de vida reportada por el paciente. |
| Tonómetro sin contacto | Suzhou Liuliu Vision Technology Co., Ltd. | YZ30 | Tonómetro neumático para monitorización de la presión intraocular (PIO). |
| Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) | Shenzhen Moting Medical Technology Co., Ltd. | Serie de LIO de Colombo | Utilizado para medir el grosor macular central (CMT). |
| Solución oftálmica al 5% de Povidona-Yodo | Alcon | 5% de solución estéril en blanco y medio | Estándar de oro para antisepsia pre-inyección intravítrea. Se usa para la desinfección de la piel del saco conjuntival y del párpado. Tiempo de contacto y ge; 30 segundos, seguido de riego con BSS estéril para minimizar el riesgo de endoftalmitis. |
| Ranibizumab | Novartis | 0,5 mg/0,05 mL | Agente anti-VEGF utilizado en inyecciones intravítreas. |
| Software de cálculo de tamaño de muestra | G*Power | Versión 3.1 | Usado para análisis de potencia a priori. |
| Microscopio de lámpara de rendija | Wuhan Yijiexun' an Trading Co., Ltd. / Shanghai Yimu Medical Equipment Co., Ltd. | YZ5G | Para la evaluación de cataratas usando la clasificación LOCS III. |
| Software de Análisis Estadístico | Estadísticas IBM SPSS | Versión 25.0 | Se usa para todo análisis de datos. |
| Colirios antibióticos tópicos | Alcon | 0,5% Moxifloxacina | Fluoroquinolona de amplio espectro, elección común para profilaxis postoperatoria. Frecuentemente especificado en los protocolos de ensayos clínicos, normalmente se utiliza QID durante 3-7 días tras la inyección. |
| Colirios anestésicos tópicos | Akorn | 0,5% Proparacaína HCl | Anestésico tópico más común. Aparición rápida (~20 segundos). Se administran 1-2 gotas antes de la inyección para una anestesia corneal y conjuntiva adecuada. |
| Gráfico de agudeza visual | Wenzhou Xingkang Medical Technology Co., Ltd. | XK100 | Tabla de baja visión para pruebas BCVA, convertida a LogMAR. |
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