Tumör Behandla Fältterapi i kombination med bevacizumab för behandling av återkommande glioblastom

Summary

En ny metod som användes för behandling av återkommande glioblastom beskrivs. Denna behandlingsform sysselsätter tillämpningen av elektriska växeltumörbehandlings fält (TTFields), känd som TTF terapi i kombination med bevacizumab, ett målinriktat medel som för närvarande är godkända av FDA som monoterapi.

Abstract

En ny enhet som använder TTF terapi har nyligen utvecklats och används för närvarande för behandling av återkommande glioblastom (glioblastom). Det var FDA godkänt i april 2011 för behandling av patienter 22 år eller äldre med glioblastom. Anordningen levererar alternerande elektriska fält och är programmerad för att säkerställa maximal tumörcell avdödning ^1.

Glioblastom är den vanligaste typen av gliom och har en uppskattad incidens av cirka 10.000 nya fall per år i USA ensam ^2. Denna tumör är särskilt motståndskraftiga mot behandling och är enhetligt dödlig speciellt i den återkommande inställning ^3-5. Före godkännande av TTF-systemet, den enda FDA-godkända behandling för rGBM var bevacizumab ^6. Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF) -protein som driver tumörangiogenes ^7. Genom att blockera VEGF-reaktionsvägen, bevacizumab kan resultera i en betydande radiografisk respons (pseudoresponse), förbättra progressionsfri överlevnad och minska corticosteroid krav i RGBM patienter ^8,9. Bevacizumab misslyckades dock att förlänga den totala överlevnaden i en ny fas III-studie ^26. En pivotal fas III-studie (EF-11) visade jämförbar överlevnad mellan läkare val kemoterapi och TTF terapi men bättre livskvalitet observerades i TTF armen ^10.

För närvarande finns ett icke tillgodosett behov av att utveckla nya metoder som syftar till att förlänga den totala överlevnaden och / eller förbättra livskvaliteten i denna olyckliga patientgrupp. En tilltalande lösning skulle vara att kombinera de två för närvarande godkända behandlingsmetoder nämligen bevacizumab och TTF Therapy. Dessa två behandlingar är för närvarande godkända som monoterapi ^11,12, men deras kombination har aldrig utvärderats i en klinisk prövning. Vi har utvecklat en metod för att kombinera dessa tvåbehandlingsmetoder och behandlades 2 RGBM patienter. Här beskriver vi en detaljerad metod beskriver denna nya behandlingsprotokoll och presentera representativa uppgifter från en av de behandlade patienterna.

Introduction

Denna nya TTF-systemet är en av FDA godkänd enhet som levererar mellanfrekvens, låg intensitet elektriskt växelfält direkt till hjärnan för behandling av återkommande glioblastom ^1. Det anses vara en fjärde behandling modalitet för behandling av cancer i tillägg till kirurgi, strålning och kemoterapi. Under prekliniska experiment visades det att exponering av cancerceller till tumörbehandlingsfält eller TTFields gav avbrott i celldelning och därefter apoptos ^20.

Glioblastom är den vanligaste typen av gliom och också den mest aggressiva. I nydiagnostiserade inställning, en vanlig behandlingsform består av samtidig strålning och temozolomid följt av adjuvant temozolomid i 6 månader ^13. En nyligen avslutad klinisk studie III visade en signifikant förlängning av median total överlevnad för patienter som behandlades med samtidig och adjuvant radiation med temozolomid i motsats till strålning enbart. Detta försök ledde till antagandet av detta protokoll som en ny standardbehandling för behandling av nydiagnosticerad glioblastoma ^13. Tyvärr, de patienter alltid återfall och behandlingsalternativ blir begränsade på den punkten. Det finns ingen standardmetod för behandling av återkommande glioblastom; Det finns dock två FDA-godkända behandlingsmetoder, nämligen bevacizumab och romanen TTF systemet. Bevacizumab, en monoklonal antikropp riktad mot VEGF-proteinet resulterar i blockering av VEGF-protein / receptorinteraktion. Detta resulterar i hämning av vaskulär proliferation, som är en del av tumörvaskulatur. Det TTF Systemet arbetar genom en helt annan mekanism, det är genom leverans av kontinuerliga växel elektriska fält som resulterar i hämning av celldelning och apoptos ^1,6,7,20. Trots alla tillgängliga behandlingsmetoder, prognos för återkommande glioblastom förblir dismal ^4.

Här beskriver vi en ny metod för behandling av återkommande glioblastom med användning av tillförsel av de båda TTFields liksom den samtidiga bevacizumab infusion. Förhoppningen är att kombinationen tillvägagångssätt skulle visa sig vara överlägsen monoterapi, men detta återstår att verifieras i en storskalig klinisk prövning.

Den elektro Underlag för TTF System

För att förstå de antimitotiska effekter av elektriska fält baserad behandling för GBM (Tumor Behandling Fields terapi eller TTF terapi), måste man se över några begrepp relaterade till elektromagnetisk teori. Denna teori formulerades av Michael Faraday på 1800-talet och konstaterar att en källavgift omges av ett elektromagnetiskt fält ^18. Detta kan utöva en kraft på en testladdning som är placerad inom det området. Det elektriska fältet kan vara antingen likformig eller olikformig. I ett likformigt elektriskt fält, förblir fältintensitetens enhetliga i hela. Detta kan representeras av parallella linjer av kraft. I ett icke-enhetligt elektriskt fält, är fältintensiteten olikformig och varierar från en ände av fältet till en annan. Detta i sin tur kan representeras av konvergerande eller divergerande kraftlinjer, där konvergerande kraftlinjer representerar den högre fältstyrka och vice versa. Ett test laddning kommer att röra sig mot ett område med högre fältintensitet inom det området. Å andra sidan kan ett elektriskt fält antingen vara konstant eller tidsvarierande (växlande). Käll laddning i ett konstant elektriskt fält kommer att förbli densamma, medan samma laddning kommer att svänga / växlar mellan positiva och negativa i en tidsvarierande fält som funktion av tiden ^19.

Rörelseriktningen av en provladdning i ett elektriskt fält beror på flera parametrar. För det första kan en testavgift vara antingen en elektrisk laddning eller en dipol. En elektrisk laddning är antingen positiv eller negativ, medan en dipol is positivt på en ände och negativ på den andra. En elektrisk laddning kommer att röra sig i riktning mot den motsatt laddning medan en dipol kommer att rotera. Den TTF System levererar ett alternerande elektriskt fält och därmed både avgifter och dipoler flytta eller rotera i riktning motsatt laddning och högre fältstyrka. Under bildandet av dottercellerna i telofas, morfologi av celler resulterar i ett icke-likformigt elektriskt fält och ett fältgradient leder till dielektrofores ^19. Dielektrofores definieras som migrering av oladdade partiklar i riktning mot positionen för maximal fältstyrka på ett icke-likformigt fält.

Mekanismen för den anti Mitotiska Effekter av tumör Behandling-Fields

Idén att använda TTFields (tumör behandlingsfält) för behandling av cancer ursprungligen conceptualized av professor Yoram Palti ^20. Palti teori om att mitotiska aktivitet hos cancerceller skulle störas av applying rätt inställd elektriska fält. Hypotesen testades därefter i olika cancercellkulturer där det visades att elektriska fält störde polymerisering av tubulin subenheter och därmed förhindrade bildandet av mitotiska spolar som är nödvändiga för celldelning ^20. Till exempel, i en in vitro-högvärdigt gliom modell, den optimala TTField frekvensen visats utöva den maximala celldöd utan överdriven vävnadsstimulering eller upphettning bestämdes vara 200 KHz ^20. Tillämpningen av låga frekvenser (<1 kHz) elektriska fält är känt för att leda till biologisk vävnad stimulering genom membrandepolarisering. När frekvensen ökar långt över 1 kHz, den stimulerande effekten minskar kraftigt sedan membranen hyperpolarisering och depolarisering cykler är integrerade och nettoeffekten blir närmare noll. Vid betydligt högre frekvenser (MHz), de elektriska fälten leder till uppvärmning av vävnad på grund av dielektriska förluster. Tsitt koncept har tillämpats i klinisk praxis i tillämpningar som diatermi och radiofrekvens tumör ablation. Den optimala effekten var också beroende av fältstyrkan där fält i raseri på 1-3 V / cm var mest effektiva utan att orsaka vävnadsuppvärmning. Dessutom, eftersom de områden som tillämpades var av mellanfrekvens (200 kHz i fallet med gliomceller) de resulterade inte i biologiskt membran stimulering. Tillämpningen av lågintensiv (1-3 V / cm), mellanfrekvens (200 kHz) tumör behandling fält till celler som genomgår mitos ledde därför anpassningen av de mycket laddade tubulin subenheter i riktning mot högre fältstyrka, i detta fall mot cellerna klyvning fåra. Detta resulterade i avbrott i mitos, bildandet av plasmamembran blåsor och slutligen apoptotiska celldöd (se videodelen av manuskript) ^20. Kirson och kollegor visade också att de maximala effekter observerades när fältet tillämpades grovt along samma riktning som de celler som genomgår mitos. Fält som tillämpas på detta sätt och kontinuerligt under minst 24 timmar visade sig leda till gripandet av celltillväxt och destruktion av celler som genomgår mitos ^20. Med hjälp av dessa prekliniska data är den nuvarande metoden för tillämpning av TTF System arrayer så att två på varandra följande fält riktningar appliceras på tumören för att optimera cell avdödningsgrad. Som sådan är den matriser layout planeras med hjälp av tumör MRI data för att uppnå den önskade biologiska aktiviteten maximal.

Verkningsmekanism av bevacizumab och motiv till att kombinera med Elektriska fält för behandling av glioblastom

Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som riktas mot VEGF-molekylen och förhindrar dess interaktion med VEGF-receptorn. Den fick US Food and Drug Administration (FDA) godkännande under 2009 för behandling av återkommande glioblastom baserat på två fas II, öppen, icke-jämförande studies. I hjärnan studien målet svarsfrekvensen var 28% (24/85), med en median för responsduration på 5,6 månader. PFS-6 takt med monoterapi bevacizumab var 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), och median OS var 9.2 månader (95% CI, 8,2-10,7 månader) ^8. Den andra studien (NCI 06-C-0064E) Den objektiva svarsfrekvensen var 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). Medianen för PFS var 16 veckor (95% CI, 12-26 veckor), PFS-6 skattesats var 29% (95% CI, 18% -48%), och median OS var 31 veckor (95% CI, 21 -54 veckor) ^21. Sammanfattningsvis är de två studierna visade att i jämförelse med historiska kontroller, var användningen av bevacizumab förknippad med högre progressionsfri överlevnad och sjukdomssvarsfrekvens. Å andra sidan finns det inga starka bevis som tyder på att bevacizumab kan förlänga medianöverlevnad vid användning som en upfront behandling för nydiagnostiserade GBM patienter. Bevacizumab hade prövats i kombination med flera chemotherapeutic agenter i det förflutna. En retrospektiv genomgång av återkommande GBM patienter som behandlades med bevacizumab innehållande regim och därefter behandlas med ett annat bevacizumab innehållande regim efter progression fram till att det inte finns någon fördel med fortsatt bevacizumab efter tumörprogression ^27. Trots den gynnsamma röntgen svar baserat på minskning av förbättra sjukdomen ses efter bevacizumab behandling, slutit en färsk studie att icke-höjande sjukdomsprogression är vanligt efter bevacizumab behandling och kan vara förenat med sämre resultat. ²⁸

Flera prekliniska och tidiga kliniska data indikerar att kombinationen av tumörbehandlingsfält med kemoterapeutiska medel kanske effektivare (och eventuellt synergistiska) än enbart ^22,23,24 kemoterapi. Till exempel, bedömt effekterna av TTFields en studie ensamt eller i kombination med olika kemoterapeutiska (paklitaxel, doxorubicin, cyklofosfamid och dakarbazin) på human bröstkarcinom (MDA-MB-231) och humant gliom (U-118) cellinjer ^24. Samma studie undersökte effekterna av TTFields i kombination med dessa cytostatika i en djurtumörmodell och i en pilot klinisk prövning i återkommande och nydiagnostiserade GBM patienter. I studien konstateras att känsligheten för kemoterapeutiska behandling ökade med 1-3 storleksordningar genom tillsats av TTFields. I ett pilot klinisk studie på patienter med nydiagnostiserad och återkommande GBM, kombinationen tillvägagångssätt resulterade i en signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad och OS (progressionsfri överlevnad på 155 veckor och total överlevnad på 39+ månader) jämfört med historiska kontroller ^26.

Å andra sidan, en stor fas III-studie som jämför TTF Therapy till läkare val kemoterapi vid behandling av glioblastom (EF-11) visade att båda behandlingsmetoder gav likartade livräddnings utfall while TTF terapi gav en bättre biverkningsprofil jämfört med kemoterapi ^10. Med tanke på att både bevacizumab och TTF Therapy har visat aktivitet och är för närvarande FDA godkänt om än som monoterapi för glioblastom, hypotes vi att kombinationen av de två behandlingsformer kan ge en fördel över användningen av varje läkemedel för sig. En hypotes om varför kombinationen bevacizumab med kemoterapi kan erbjuda lite fördel när det gäller patientens överlevnad är beroende av kemoterapi för äventyrande av blod-hjärnbarriären. När bevacizumab korrigerar blodhjärnbarriären, det påverkar också möjligheterna för kemoterapi för att nå tumören effektivt. TTF Terapi som en fysisk modalitet är en hypotes att inte vara beroende av blodhjärnbarriären för det effekt. Det finns begränsningar för att utnyttja denna nya strategi behandling. Å ena sidan, kan patienturval vara svårt speciellt med tanke på de kontraindikationer för varje behandlingsmodalitet. Det är oklartom kontraindikationer för kombinations strategi är på liknande sätt som de enskilda behandlingsformer när de används som monoterapi eller om det finns ytterligare försiktighetsåtgärder med kombinationen strategi. Från vår begränsade erfarenhet av denna nya strategi, patienter tolererade behandlingen väl. Å andra sidan, återstår det att se i en storskalig klinisk prövning huruvida detta tillvägagångssätt kommer att ge någon ytterligare fördel (total överlevnad eller progressionsfri överlevnad) jämfört med idag befintliga behandlingsprotokoll. För närvarande finns det ett stort behov av att utveckla effektiva behandlingsmetoder för glioblastom som sin prognos förblir dyster trots alla tillgängliga behandlingsmetoder. Detta tillvägagångssätt kommer att behöva bedömas i stor skala klinisk prövning för att avgöra om den kan ta itu med detta icke tillgodosett behov av denna olyckliga patientgrupp.

Protocol

OBS: Detta protokoll består av två delar: en detaljerad metod för applicering av TTF-systemet och metoden för bevacizumab infusion ^8-11. FDA mandat att endast förskrivare utbildats av tillverkaren får föreskriva enheten. Patienter som är berättigade till TTF Therapy är de 22 år eller äldre med recidiverande glioblastom, vanligen efter kirurgiskt, kirurgi och strålnings alternativ har uttömts men borde ha fått minst en tidigare kemoterapibehandling. Kontraindikationer för användning av TTF Therapy inkluderar känslighet för ledande hydrogel, närvaron av en aktiv inopererad medicinsk enhet (Deep Brain stimulatorer, ryggmärgs stimulatorer, vagusnerven stimulatorer, pacemakers, defibrillatorer och programmerbara shuntar), en skalle defekt eller kula fragment ( s). Medan TTF Therapy tolereras i allmänhet väl, är det mest typiska enheten relaterad biverkning hudrodnad och ibland hudskador på grund av långvarig kontakt med the transduktor matriser till hudytan. För att minimera denna potentiella sidoeffekt, är arrayer typiskt byts två gånger i veckan och om en hudreaktion kan observeras, kan uppsättningarna flyttas bort från platsen för hudrodnad eller inflammation. Dessa hudreaktioner kan även behandlas med steroider och / eller utvärtes antibiotika om det behövs ^1.

1. Tillämpning av TTF-systemet

OBS: systemet består av följande komponenter: ett elektriskt fält generator (Device), en anslutningskabel och låda, ett bärbart batteri (s), en laddare för bärbara batterier, en plug-in strömförsörjning, och en uppsättning Transducer arrayer (4) (Figur 1).

1. Montering av system
   NOTERA: För att den elektriska fältgenerator för att leverera de elektriska fälten till tumörmassan, de komponenter som måste vara förbundna med varandra på följande sätt:
   1. Ladda batteriet (s) använder batteriladdaren genom att ansluta sin makt cord till ett vanligt vägguttag och slå på strömbrytaren på baksidan av laddaren.
      OBS: Ett batteri rack kan innehålla upp till 3 batterier åt gången.
   2. Använd ett laddat batteri för att driva den elektriska fältgeneratorn eller "enhet", som i sin tur levererar de elektriska fälten till omvandlaren arrayer.
   3. Anslut batteri in genom dess connecter till ett uttag som är märkt "DC IN" på frontpanelen av anordningen. Se till att pilarna på batterikontakten är vänd uppåt mot "DC IN" tecken när du kopplar in kontakten.
   4. Slå på strömbrytaren när batteriet är ansluten till enheten.
   5. Anslut de fyra givar array anslutningar, med hjälp av de färgkodade kontakterna till motsvarande färgkodade uttaget på anslutningskabeln lådan.
      OBS: exempelvis givar array-kontakt med den röda ringen är ansluten till det röda uttaget (märkt "N1") på anslutningskabeln lådan (se figur1).
   6. Anslut spiralanslutningskabeln till boxen i ena änden och enheten till den andra änden.
   7. Anslut batteriet till enheten för att ge den nödvändiga kraften för att enheten ska generera växlande elektriska fält.
   8. Anslut enheten till anslutningskabeln och rutan med färgkodade uttag som matchar färgkodade kablar som är anslutna till givargrupper.
2. Tillämpa Givaren matriser till Scalp
   1. Förbered patientens huvud för array ansökan. Raka hela hårbotten med hjälp av en elektrisk rakapparat. Se till att inga stubb lämningar och torka hårbotten med 70% medicinsk kvalitet alkohol.
      OBS: En over-the-counter hydrokortison (steroid) kräm kan användas om hårbotten är irriterad.
   2. Lägg ut givargrupper enligt en förutbestämd specifik array layout på patienter ren och rakad hårbotten.
      OBS: Arrayen layout beräknas med speciell programvara som använder huvudet och tumör measstämmer för från patienternas magnetisk resonanstomografi (MRI) i syfte att alstra den optimala elektriska fältstyrkan vid platsen för tumören för att uppnå maximalt resultat.
   3. Avlägsna skyddsplasten på kuverten och ta bort arrayer gäller sedan till hårbotten enligt särskild array layout färgschema.
      OBS: Givaren array platser och färger är: front (blå), back (red), höger (gul), vänster (vit) beroende på var de är placerade i hårbotten.
      OBS: Givar arrayer levereras i klara sterila kuvert.
   4. Snäpp pluggarna i kontakten.
   5. Placera de färgkodade pluggar på givarmatris kontakterna på de fyra givar arrayer.
      OBS: Dessa färger matcha färgkodningen givarens array placeringsschemat som har genererats för varje patient med hjälp av speciell programvara (1.2.2).
   6. Anslut matriskablarna i färganpassad anslutningskabel och rutan som nämnts ovan (se avsnitt 1.1).
   7. Slå på TTF fältknappen och systemet är nu redo för elektriska fält leverans.
      OBS: Det finns ingen standardlängden för fortsättning av TTF Therapy, men i författarens åsikt TTF terapi kan fortsätta tills tiden för kliniska och / eller radiografisk progression av sjukdomen eller utveckling av oacceptabel toxicitet. För att uppnå ett optimalt svar bör TTF Therapy användas kontinuerligt under minst 18 timmar om dagen. Behandlingstid på mindre än 18 timmar per dag har associerats med suboptimalt svar. En månatlig efterlevnad Loggen kan hämtas från enhetens programvara med en Novocure tekniker.

2. Samtidig Bevacizumab Administration

NOTERA: Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot den vaskulära endoteliala tillväxtfaktor (VEGF) -protein. Genom att blockera interaktionen av VEGF och dess receptor, utövar bevacizumab en potent anti-angiogen effekt ^6,7. Typiskt bevacizumab administreras som en intravenös infusion (vanligen under 30 minuter) var 2 veckor. Emellertid är TTF anordningen utformad för att användas på en kontinuerlig basis eller åtminstone under 18 timmar per dag för att uppnå optimala resultat ^10.

1. Välj patienterna noggrant för att minimera risken för allvarliga läkemedelsrelaterade komplikationer.
   OBS: De uteslutningskriterier för bevacizumab inkluderar nyligen intrakraniell blödning, nyligen stroke eller hjärtinfarkt (mindre än 1 år), större operation inom 4 veckor, okontrollerad hypertoni, graviditet eller amning samt avbildning visar minimal eller ingen kontrast förbättrar sjukdomen. Dessutom måste försiktighet iakttas hos patienter med njursjukdom inklusive proteinuri, blödningsrubbningar, historia av DVT, okontrollerad angina, hjärtarytmier, hjärtsvikt, tidigare bröstkorgen strålning, tidigare antracyklin mässorure, patienter på antikoagulantia, nya (mindre än 6 månader) arteriella tromboemboliska händelser och andra allvarliga medicinska sjukdom.
2. Prescreen patienter med ett initialt test för att inkludera fullständig blod med differential, njur- och leverfunktionstest, serumelektrolyter, urinstickan för protein och före och efter infusion blodtrycksmätning.
3. Administrera bevacizumab infusion en gång en patient anses vara en lämplig kandidat med hjälp av standarddosen på 10 mg / kg kroppsvikt och starta TTF systemet samtidigt med bevacizumab infusion.
   OBS: Ge den inledande infusion under 60 minuter och blanda i 100 ml normal saltlösning. Förutsatt att inga komplikationer uppstår kan bevacizumab ges under 30 minuter vid efterföljande infusioner.

3. Övervakning Patienter Post Infusion

1. Övervaka patienten för infusionsreaktioner såsom feber, frossa, klåda, utslag eller angioödem. Om detta inträffar stoppar bevacizumab infusion och träter reaktionerna med hjälp av standardmetoder som bygger på deras svårighetsgrad ^8,9,11.
   OBS: Andra komplikationer av bevacizumab behandling som kräver dosjustering eller utsättning inkluderar proteinuri och hypertoni, som båda har observerats i kliniska studier med bevacizumab ^8,9,11.
2. Om akut hypertension (en ökning med 20 mmHg eller mer i diastoliskt blodtryck eller ett blodtryck på 150/100 mmHg över normala utgångsvärden) uppstår, hålla inne bevacizumab. Om blodtrycket därefter återgår till det normala inom 1 timme efter det att innehav av infusionen starta infusionen vid ½ den ursprungliga satsen. Om ihållande hypertoni inträffar då hypertoni modifiering medel såsom kalciumantagonister, ACE-hämmare eller diuretika (hydroklortiazid).
3. Om proteinuri (2 ⁺ 3 ⁺ eller 4 ⁺ på urinstickan) sker sedan utföra en 24 tim urinsamling för protein. Om 24 h urin-protein reveaÄr en proteinnivå på mindre än 2 g / 24 tim sedan administrera bevacizumab med full styrka. För nivåer mellan 2-4 g / 24 h, administrera bevacizumab vid 5 mg / kg kroppsvikt (½ standarddosen). Sluta Bevacizumab för proteinnivåer på mer än 4 g / 24 h.
4. Utför gadolinium-DTPA förhöjd magnetisk resonanstomografi gång var 8-12 veckor för att bedöma om tumörrespons.
   OBS: En FLAIR sekvens är också särskilt användbara särskilt när administrera bevacizumab, eftersom ibland kontrastförstärkt komponent kan minska medan FLAIR signalförändring kan visa tecken på progression.
5. Bedöma radiografiska förändringen av glioblastom med den nyligen publicerade reviderade Bedömning i NeuroOncology (Rano) kriterier (modifierad från äldre Macdonald kriterier) ^16.

Representative Results

Ovanstående protokoll användes för att behandla två patienter med återkommande glioblastom som har misslyckats konventionella behandlingar kirurgiska, strålning och kemoterapi. Data som erhållits från en av dessa patienter diskuteras. Patienten var en 56-årig kvinna som ursprungligen behandlades med standard chemo-strålning enligt "Stupp protokoll" ^13. Vid tiden för sjukdomsprogression, valde hon att fortsätta dos täta temozolomid enligt det protokoll som används i den tidigare rapporterade "Rescue Study" ^14. Hennes sjukdom förblev stabil i flera månader på dos tät temozolomid men därefter utvecklat en andra radiografisk progression utöver myelosuppression (grad 3 trombocytopeni). Hon bestämde sig då för att driva ovanstående protokoll med vetskapen om att kombinationen inriktning utgör en off-label användning av bevacizumab och NovoTTF terapi, eftersom båda är FDA godkänt som monoterapi vid återkommande miljö. Patienten continued med denna kombination tillvägagångssätt för cirka en månad. Hon använde TTF terapi i genomsnitt 10-12 timmar per dag, men blev senare successivt upprörd och drog på kablarna enheten. Patientens familj valde då att avbryta behandlingen och bedriva hospicevård.

På uppföljning avbildning, tumören visade en betydande röntgen svar. Intressant, både förstärkande (såsom representeras av MR efter gadolinium) och den icke-höjande sjukdom (MR FLAIR sekvens) visade radiografisk regression (se figur 2). När Avastin ges som monoterapi för återkommande GBM, är det inte ovanligt att observera en minskning av den förstärkande komponenten av tumören och samtidigt observera progression av FLAIR signalförändringen. Den exakta mekanismen bakom detta tumörsvar är oklart men det antas att bevacizumab genom att minska blodkärlet "läckage" och permeabilitet kan resultera i en minskning av gadolinium extravasation utan att påverka den icke-höjande sjukdom ^15. Huruvida denna kombination tillvägagångssätt resulterade i en verklig minskning av både förstärkande och icke förbättrings komponenter i tumören återstår att verifieras i framtida storskaliga studier. Tyvärr patienten löpte cirka 2 månader efter att behandling med detta protokoll. Patienten hade utvecklat bröstsmärtor och andnöd (per dotterns konto) omedelbart före sin död, och därför (även om det inte bevisats genom undersökningar) kände vi att dödsorsaken var en katastrofal lungemboli snarare än direkt relaterad till hennes underliggande GBM. Som tidigare nämnts är bevacizumab behandling associerad med en ökad risk för lungemboli ^6,11.

Figur 1: NovoTTF-100A System comkomponenter och montering. (A) Givar arrayer visas som de tillämpas på hårbotten (1) med matris kablar som är anslutna till de färgkodade kontakterna på anslutningskabeln och box (2). Lådan i sin tur är ansluten till det elektriska fältet generatorn med batteriet som strömkälla (3). (B) Givar arrayer visar keramiska skivor och kontakt.

Figur 2: Röntgen fynd av återkommande GBM till Samtidig NovoTTF Terapi och bevacizumab Förbehandling axial MR bild efter gadolinium-DTPA förvaltning (a), koronala efter gadolinium-DTPA (b), och FLAIR (c) i en 57-årig kvinna med återkommande. GBM. Efterbehandling MR (1 månad efter samtidig behandling) visar signifikant minskning av bådeförbättra, axial (d) och koronala (e) samt någon höjande (f) FLAIR signalförändring.

Discussion

Den här artikeln beskriver en ny metod för behandling av återkommande glioblastom. Tillvägagångssättet innebär en kombination av de enda två FDA-godkända behandlingsmetoder för återkommande sjukdom. Detta innebär att man använder kontinuerlig låg intensitet, mellanliggande frekvens elektriska fältet behandling med TTF-systemet i kombination med angiogeneshämmande medel, bevacizumab. Även om var och en av dessa behandlingsmetoder är FDA godkänt som monoterapi, med tanke på den dystra prognosen för GBM vid tidpunkten för återfall, kombinationen närmar kan vara överlägsen monoterapi, men detta är fortfarande ett ämne för pågående kliniska prövningar. Detta tillvägagångssätt har aldrig rapporterats i litteraturen, men en klinisk prövning undersöker för närvarande om denna kombination skulle leda till bättre median total överlevnad hos patienter som återinsjuknat efter standard chemoradiation ^17.

Felsökning:

Flera problem kan eventuellt uppstå during driften av TTF-enheten. Exempelvis kan enheten strömindikatorn inte slås på trots att vända "ON" enheten. Möjliga orsaker kan vara ett dött batteri, dåligt fungerande batteri, laddare eller enhet. Det första steget skulle vara att ersätta det urladdade batteriet mot ett fulladdat reserv. Annars bör enheten stängas "AV" och den tekniska stödhjälplinje kontaktas. En kabel kan tas loss från givar arrayer, dess anslutningskabel eller själva enheten. Detta kan tyda på för mycket fysiskt våld på kabeln eller kan tyda på en felaktig anslutning med systemkomponenter. Byta givar arrayer kan åtgärda problemet, men om problemet inte fast då på nytt bör slås TTF terapi "OFF" och tillverkaren kontaktas. Enheten har också en inbyggd larmsystem som indikerar ett problem med enheten eller dess funktionssätt. Om alarmanordningen aktiveras detta kan tyda på ett svagt batteri, lös eller frånkoppladkabel, blockering av sidoventilerna enhets, dålig givar array kontakt eller helt enkelt fel enhet. Felsökning bör därför omfatta byte av batteriet (särskilt om de låga batteriljus lyser) eller om låg batterilamporna inte är tända då bör kontrolleras alla anslutningar för att säkerställa att det inte finns några lösa anslutningar, bör sidoventilerna kontrolleras för blockeringar och givare arrayer också bör kontrolleras för att säkerställa att de tillämpas korrekt också. Om problemet kvarstår då heller tillverkaren skall kontaktas. Biverkningar från tillämpningen av transduktor matriser till hårbotten kan också uppstå och inkluderar klåda, rodnad eller mindre vanligt blåsor. Vid klåda eller rodnad kan en 0,1% hydrokortison kräm appliceras och uppsättningarna skiftas med ¾ tum bort från platsen för klåda eller rodnad. Blåsor på andra sidan kan indikera en infektion och kan kräva behandling med antibiotika.

Begränsningar av tekniken:

Bortsett från den ganska begränsad omfattning kan användas, är tillämpningen av växlande elektriska fält inte är en känd bot för återkommande GBM även överlevnaden priser 2- och 3-åriga var 8% (95% CI: 4% -13%) och 4 % (95% KI: 1% -8%) jämfört med 5% (95% CI, 3% -10%) och 1% (95% CI, 0% -3%), för TTF kontra aktiv styrning ¹⁰ Dess användning. har visat sig vara Equivalent till läkare val kemoterapi, men med mindre biverkningar efter fel på vanliga metoder såsom kirurgi strålning och första raden kemoterapi. Eftersom behandlingen fortsätter man att förbättra i framtiden, får växlande elektriska fält visa sig effektiva i frontlinjen behandling av glioblastom.

Betydelse avseende befintliga metoder:

Som nämnts ovan, det TTF terapin är för närvarande FDA godkänt för återkommande GBM och inte för den främre linjens behandling av nydiagnostiserade GBM. Standarden på vården för behandling av nydiagnostiserade GBM närvarande är "Stupp" protokoll, som innebär administration av samtidig strålning (60 Gy över 6 veckor) tillsammans med temozolomid kemoterapi följt av adjuvant temozolomid. Trots signifikant förlängning av median överlevnad av denna behandlingsregim är GBM fortfarande en mycket resistent sjukdom för alla former av tillgängliga treatment modaliteter och förblir enhetligt dödlig. Tillägget av en fjärde behandlingsform, det vill säga är välbehövligt de växlande elektriska fält till arsenalen för behandling av GBM på denna punkt. Framtida studier med hjälp av olika kombinationer och permutationer av TTF terapi med andra nu godkända behandlingsformer kan vara till stor nytta.

Kritiska steg i protokollet:

Den väl fungerande TTF systemet är avgörande för framgångsrik behandling. De steg som beskrivs i protokollet avsnitt ska noggrant följas, men det bör noteras att FDA mandat lämplig utbildning genom enhetstillverkaren för vårdgivare som avser att använda enheten. De kritiska stegen inkluderar ladda batteriet på lämpligt sätt, montering av komponenterna korrekt som noterats i protokollet avsnittet, riktigt rakning och rengöring av hårbotten, tillämpa ledande hydrogel och slutligen appliceragivar arrayer per behandlings layouten till den rakade hårbotten. Detta bidrar till att säkerställa en korrekt ledning av växlande elektriska fält till sin avsedda hjärnregion. Efter att säkerställa god sammansättning av TTF systemet och tillämpningen av transduktor matriser, är strömbrytaren påslagen och slutligen TTField knappen är inkopplad för att starta behandlingen.

Framtida Vägbeskrivning:

Användning av TTF terapi vid behandling av GBM, både i återkommande och nydiagnostiserad inställning kommer troligen att förfinas i framtiden. Framtida studier med TTF terapi särskilt i nydiagnostiserade inställningen kanske särskilt lovande. På grund av sin unika verkningsmekanism och fördelaktig säkerhetsprofil, är det troligt att TTF terapi i kombination med olika kemoterapeutiska samt molekylärt inriktade medel kommer att användas i framtida kliniska prövningar. För närvarande pågår en rättegång testa säkerheten och effekten av TTF terapi ikombination med adjuvant temozolomid hos patienter 18 år och äldre med nyligen diagnostiserad GBM (EF-14) ^25. Ett positivt resultat från denna studie kan leda till att bredda indikationen TTF terapi för att inkludera nydiagnostiserade GBM patienter. Dessutom kommer TTF terapi också testas för en rad andra cancerformer, inklusive metastatisk hjärnsjukdom. Förhoppningsvis eftersom teknikerna är raffinerad, kommer dessa metoder att ha en betydande inverkan på ett sådant enhetligt dödlig sjukdom.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA