Une synthèse directe, regiosélective et atome-économiquede 3-Aroyl- N-hydroxy-5-nitroindoles par Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenzene avec Alkynones

Les composés aromatiques C-nitroso¹ et alkynones² sont des réactifs polyvalents qui sont continuellement et profondément utilisés et étudiés comme matériaux de départ pour la préparation de composés de grande valeur. Les nitrosoarenes jouent un rôle de plus en plus important dans la synthèse organique. Ils sont utilisés à de nombreuses fins différentes (par exemple, hétéro Diels-Alder réaction^3,4, Nitroso-Aldol réaction^5,6, Nitroso-Ene réaction⁷, synthèse des azocompounds^8,9,10). Très récemment, ils ont même été utilisés comme matériaux de départ pour se permettre différents composés hétérocycliques^11,12,13. Au cours des dernières décennies, les ynones conjugués ont été étudiés pour leur rôle en tant qu'échafaudages très intéressants et utiles dans la réalisation de nombreux dérivés de haute valeur et produits hétérocycliques^{14,15,16,17,18}. C-Nitrosoaromatics peut être offert par des réactions d'oxydation des anilines correspondantes et disponibles dans le commerce en utilisant différents agents oxydants comme peroxymonosulfate de potassium (KHSO₅'0.5KHSO₄'0.5K₂SO₄)¹⁹, Na₂WO₄/H_{22 20}, Mo(VI)-complexes/H₂O₂₁^21,22^,23, sele ²⁴. Les alkynones sont facilement préparés par l'oxydation des alkynols correspondants à l'aide de divers oxydants (CrO₃²⁵ même connu sous le nom de réactif de Jones ou de réactifs légers comme MnO₂²⁶ et Dess-Martin periodinane²⁷). Les alkynols peuvent être atteints par réaction directe de bromure d'éthylolmagnesium avec des arylaldéhydes disponibles dans le commerce ou des hétéroarylaldéhydes²⁸.

Indole est probablement le composé hétérocyclique le plus étudié et les dérivés indole ont des applications larges et diverses dans de nombreux domaines de recherche différents. Les chimistes médicinaux et les scientifiques des matériaux ont produit de nombreux produits à base d'indole qui couvrent différentes fonctions et activités potentielles. Les composés indoles ont été étudiés par de nombreux groupes de recherche et les produits naturels et les dérivés synthétiques contenant le cadre indole montrent des propriétés pertinentes et particulières^29,30,31,32. Parmi la pléthore de composés indole, les 3-aroylindoles ont un rôle pertinent parmi les molécules qui montrent les activités biologiques (Figure 1). Différents produits indole appartiennent à diverses classes de candidats pharmaceutiques pour devenir des médicaments nouveaux potentiels³³. Synthétiques et d'origine naturelle 3-aroylindoles sont connus pour jouer un rôle comme antibactérien, antimitotique, analgésique, antiviral, anti-inflammatoire, antinociceptic, antidiabétique et anticancéreux^34,35. L'hypothèse «1-hydroxyindole» a été introduite de façon provocante par Somei et ses collègues comme une supposition intéressante et stimulante pour soutenir le rôle biologique de N-hydroxyindoles dans la biosynthèse et la fonctionnalisation des alcaloïdes indole^{36,37, 38,39}. Cette hypothèse a été récemment renforcée par l'observation de nombreux composés hétérocycliques endogène N-hydroxy qui montrent des activités biologiques pertinentes et un rôle intéressant à de nombreuses fins en tant que pro-médicaments⁴⁰. Au cours des dernières années, la recherche de nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs a révélé que différents fragments de N-hydroxyindole ont été détectés et découverts dans des produits naturels et des composés bioactifs (Figure 2) : Stephacidin B⁴¹ et Coproverdine⁴² sont connus sous le nom d'alcaloïdes antitumorales, Thiazomycins⁴³ (A et D), Notoamide G⁴⁴ et Nocathacins^45,46,47 (I, III et IV) sont profondément étudiés antibiotiques, Opacaline B⁴⁸ est un alcaloïde naturel de pseudodistoma opacum ascidian et Birnbaumin A et B sont deux pigments de Leucocoprinus birnbaumii⁴⁹. Les nouveaux et efficacesinhibiteurs N-hydroxyindole de LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) et leur capacité à réduire le glucose à la conversion au lactate à l'intérieur de la cellule ont été développés^{50,51,52,53,54,55,56}. D'autres chercheurs ont répété que les composés indoles, qui ne montaient pas d'activités biologiques, sont devenus des pro-médicaments utiles après l'insertion d'un groupe N-hydroxy⁵⁷.

Un motif de débat a été la stabilité de N-hydroxyindoles et certains de ces composés ont donné facilement une réaction de déshydrodimerisation qui conduit à la formation d'une classe de nouveaux composés, rebaptisé par la suite kabutanes^{58,59, 60,61}, par la formation d'une nouvelle obligation C-C et deux nouvelles obligations C-O. En raison de l'importance de stable N-hydroxyindoles l'étude de différentes approches synthétiques pour la préparation facile de ces composés devient un sujet fondamental. Dans une recherche précédente par certains d'entre nous, une cyclisation intramoléculaire par une réaction de Type Cadogan-Sundberg a été rapportée en utilisant des nitrostyrenes et du nitrostilbene comme matériaux de départ⁶². Au cours des dernières décennies, nous avons développé un nouveau cycloaddition entre nitro- et nitrosoarenes avec différentes alkynes d'une manière intermoléculaire offrant des indoles, N-hydroxy- et N-alkoxyindoles comme produits majeurs (Figure 3).

Au début, en utilisant des alkynes aromatiques et aliphatiques^{63,64,65,66,67} les réactions ont été effectuées en grand excès d'alkyne (10 ou 12 fois) et parfois dans des conditions alkylatives pour éviter la formation de kabutanes. 3-Les produits indoles substitués ont été réalisés regioselectively dans les rendements modérés à bons. En utilisant des alkynes pauvres en électrons, comme les dérivés de 4-ethynylpyrimidine comme substrats privilégiés, nous pourrions effectuer les réactions pour ce protocole synthétique d'un pot en utilisant un 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio⁶⁸. Avec ce protocole, une classe intéressante d'inhibiteurs de kinase comme méridianins, alcaloïdes marins isolés de Aplidium méridien⁶⁹, a été préparé montrant une approche différente des méridianins par une procédure d'indolisation (Figure 4)⁶⁸. Les méridianins ont été généralement produits jusqu'ici avec des outils synthétiques commençant des réactifs préformés d'indole. Au meilleur de notre connaissance, seulement quelques méthodologies ont rapporté la synthèse totale des méridianins ou des dérivés de méridianin par une procédure d'indolisation^68,70.

Dans un développement plus récent sur l'utilisation d'électrons pauvres alkynes, il était utile de tester l'emploi d'alkynones terminaux comme substrats pour la procédure d'indolisation et cela nous a conduit à divulguer une technique synthétique intermoléculaire pour se permettre 3-aroyl- N-hydroxyindole produits^71,72. De façon analogue au processus étudié pour la préparation des méridianins, l'utilisation de composés d'arylalkynone terminal a été utilisée (Figure 5). Travaillant avec les alkynones comme matériaux de départ privilégiés, la synthèse générale de l'indole a été réalisée avec différents réactifs explorant une large étude du substrat et changeant la nature des substituants à la fois sur les nitrosoarenes et sur les ynones aromatiques. Les groupes d'électrons-retrait s'est retirant sur le composé C-nitrosaromatic nous a menés à observer une amélioration dans les temps de réaction et dans les rendements de produits. Une approche synthétique intéressante qui rend facilement disponible une bibliothèque stable de ces composés pourrait être très utile et, après une étude préliminaire, nous avons optimisé notre protocole synthétique en utilisant cetteréaction stoichiométrique entre les alkynones et 4-nitronitrosobenzene pour permettre stable 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalement, cet accès facile à N-hydroxyindoles nous a conduits à la preuve que la réaction cycloaddition entre nitrosoarene et alkynone est un processus très atome-économique.

1. Préparation préliminaire du Jones Reagent

1. Ajouter 25 g (0,25 mol) de trioxyde de chrome à l'aide d'une spatule dans un bécher de 500 ml qui contient une barre magnétique de remuement.
2. Ajouter 75 ml d'eau et conserver la solution sous agitation magnétique.
3. Ajouter lentement 25 ml d'acide sulfurique concentré en remuant et en refroidissant soigneusement dans un bain d'eau glacée.
   REMARQUE: Maintenant, la solution est prête et est stable et utilisable pour de nombreuses procédures d'oxydation; la concentration de la solution préparée par cette procédure est de 2,5 M.

2. Synthèse de 1-phényl-2-propyne-1-one

1. Ajouter 75 ml d'acétone dans un flacon de fond rond en plein air qui contient une barre magnétique de remuant.
2. Ajouter 2,0 g (15,13 mmol) de 1-phényl-2-propyne-1-ol via une pipette Pasteur en verre.
3. Maintenir le mélange de réaction à 0 oC et sous agitation magnétique.
4. Ajouter une solution de Réactif Jones dropwise jusqu'à la présence d'une couleur orange persistante.
5. Ajouter 2-propanol dropwise jusqu'à ce que l'excès de Cr (VI) réactif est consommé au point d'une couleur verte.
6. Filtrer la solution à travers un tampon de terre diatomaceous.
7. Concentrez les lavages par évaporation rotative en obtenant une huile.
8. Dissoudre l'huile dans 100 ml de CH₂Cl₂ et mettre dans un entonnoir séparatif.
9. Laver cette phase organique avec une solution saturée de NaHCO₃ (2 x 125 ml).
10. Laver la couche organique avec de la saumure (125 ml).
11. Séchez la solution organique sur l'anhydre Na₂SO₄ et filtrez-la.
12. Évaporez la solution en obtenant 1,77 g de 1-phényl-2-propyne-1-one comme un solide jaune (rendement quantitatif).
13. Laisser sécher le solide dans le vide.
14. Analyser et caractériser par ¹H-NMR.

3. Préparation de 4-nitronitrosobenzene

1. Ajouter 16 g de peroxymonosulfate de potassium (2KHSO₅ KHSO₄- France K₂SO₄) (26 mmol) à l'aide d'une spatule dans un bécher, ouvert à l'air qui contient une barre magnétique en remuant.
2. Ajouter 150 ml d'eau et maintenir la solution à 0 oC sous agitation magnétique.
3. Ajouter 3,6 g de 4 nitroaniline (26 mol) à l'aide d'une spatule.
4. Remuer la suspension à température ambiante.
5. Vérifiez la réaction de TLC jusqu'à la conversion complète de 4-nitroaniline (Rf_{4-Nitroaniline} - 0,44, Rf_{4-Nitronitrosobenzene} - 0,77; CH₂Cl₂ comme élude).
6. Filtrer le mélange de réaction brute sur un Buchner après 48 h.
7. Mettre le solide dans un flacon rond à un cou.
8. Recrystalliser le solide dans le méthanol (50 ml).
9. Chauffer la suspension à l'aide d'un pistolet thermique jusqu'au point d'ébullition du méthanol et filtrer immédiatement la suspension chaude.
10. Jetez le solide et réutiliser éventuellement pour une autre recrystallisation.
11. Filtrer le deuxième précipité formé dans le flacon Erlenmeyer lorsque la solution atteint la température ambiante.
12. Laisser sécher le solide dans le vide sur un entonnoir Buchner.
13. Caractériser le solide par ¹H-NMR.

4. Synthèse de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole

1. Connectez toute la verrerie séchée au four (un flacon de fond rond de 250 ml contenant une barre magnétique en remuant, un robinet, un réfrigérant et un joint pour se connecter au système sous vide/azote) et mettez sous vide pendant 30 min.
2. À température ambiante, après quelques cycles de vide/azote, rincer toute la verrerie avec de l'azote et la laisser dans une atmosphère inerte.
3. Ajouter 1,52 g (10 mmol) de 4-nitronitrosobenzene dans une atmosphère inerte.
4. Ajouter 1,30 g (10 mmol) de 1-phényl-2-propyne-1-one.
5. Ajouter 80 ml de toluène à l'aide d'une seringue et maintenir le mélange de réaction sous agitation magnétique à 80 oC.
6. Après quelques minutes, vérifiez la solubilisation complète des réactifs.
7. Vérifier la formation d'un précipité orange après environ 30-40 min à 80 oC.
8. Après la précipitation complète d'un solide orange (environ 2,5 h), éteignez le chauffage et laissez la réaction pour atteindre la température ambiante.
9. Filtrer le mélange et recueillir 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole comme un solide orange sur un entonnoir Buchner.
10. Garder sous vide pour sécher.
11. Analyser et caractériser le produit solide par ¹H- et ¹³C-NMR, FT-IR et HRMS.

La préparation de 4-nitronitrosobenzene 2 a été réalisée par oxydation de 4-nitroaniline 1 par réaction avec le peroxymonosulfate de potassium comme indiqué dans la figure 6. Le produit 2 a été obtenu dans le rendement de 64% après recrystallization dans MeOH (deux fois) avec la contamination de 3-5% de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La structure du produit 2 a été confirmée par 1H-NMR (figure 7). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,53 euros (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J - 8,8 Hz, 2H).

La préparation de 1-phényl-2-propyne-1-one 4 a été accordée par l'oxydation de 1-phényl-2-propyne-1-ol 3 avec Le réactif Jones tel que rapporté dans la figure 8. Le produit 4 a été isolé comme un solide jaune dans un rendement de 90 % et la structure a été confirmée par 1H-NMR (figure 9). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,10 euros (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,57 (t, J - 7,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H).

La synthèse de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole a été accomplie par la réaction thermique de 4-nitronitrosobenzene 2 et 1-phényl-2-propyne-1-un 4 dans le toluène à 80 oC comme indiqué dans la figure 10. Le composé d'Indole 5 a été isolé dans le rendement de 58% par filtration après 2.5 h. Le dérivé de l'azoxy 6 a été isolé dans le rendement de 22% comme le produit principal de la liqueur mère après chromatographie (Rf - 0,36) en utilisant CH2Cl2/hexane 6/4 comme élu. La structure du produit 6 a été confirmée par 1H-NMR (figure 11). 1 Fois H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,47 euros (d, J 9,2 Hz, 2H), 8,35 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J - 9,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J ' 9,2 Hz, 2H). La structure du composé 5 a été déterminée par FT-IR, 1H-NMR (figure 12), 13C-NMR (figure 13) et HRMS (figure 14 et figure 15).

FT-IR (disque KBr): 1619, 1560, 1518, 1336, 850, 817, 740, 700 cm-1. 1 Fois H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,68 euros (s, 1H, bs), 9,16 (d, J - 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (dd, J - 9,0 Hz, J 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J ' 7,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J 7,2 Hz, 2H). 13 (en) C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 188,94, 143,24, 139,19, 136,58, 136,40, 131,81, 128,61, 128,53, 122,05, 118,81, 118,25, 110,96, 110,19. HRMS (ESI-) calcd pour C15H10N2O4: 281.0562 ([M-1]); trouvé: 281.0565. HRMS (ESI)calcd pour C15H10N2O4: 283.0719 ([M-1]), 305.0538 [M-Na]; trouvé: 283.0713, 305.0532.

1 Fois Les spectres H-NMR ont été obtenus pour les composés 2, 4, 5 et 6; 13 (en) C-RMN ont été obtenus pour le composé 5. À moins d'une indication différente, tous les spectres ont été recueillis à température ambiante. Des spectres de masse de haute résolution ont été obtenus pour le composé 5 avec l'ionisation d'ESI (positive et négative). Le spectre INFRAROUGE a été obtenu pour le composé 5.

Figure 1 : Différents composés à 3 aroylindoles montrant des activités biologiques. Clometacin (anti-inflammatoire), Pravadoline (analgésique), JWH-018 (agoniste des récepteurs CB1 et CB2) et BPR0L075 (agent antimitotique et antivasculaire). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 2 : Exemple d'indoles naturelles et synthétiques N-hydroxy. Les birnbaumins A et B sont deux composés pigmentaires jaunes toxiques, les inhibiteurs de la lactate DeHydrogenase, coproverdine un alcaloïde marin cytotoxique d'un ascidien néo-zélandais, Stephacidin B un alcaloïde antitumoral isolé du champignon Aspergillus ochraceus. S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 3 : Des résultats de recherche antérieurs sur la procédure d'indolisation intermoléculaire. Synthèse des indoles, N-hydroxyindoles et N-alkoxyindoles par cycloaddition de nitro- et nitrosoarenes avec des alkynes S'il vous plaît cliquez ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Figure 4 : Application de l'approche synthétique à la préparation des produits naturels. Synthèse des méridianins et des analogues par l'annulation de C-nitrosoaromatics avec des composés d'ethynylpyrimidine. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 5 : Développements récents utilisant des alkynones. Synthèse de 3-aroyl-1-hydroxy-5-nitroindoles par cyclisation de 4-nitronitrosobenzene avec les ynones conjugués. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 6 : Préparation de 4-Nitro-nitrosobenzene par oxydation de 4-Nitroaniline. Une oxydation sélective du groupe aminé au groupe nitroso. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 7 : 1spectre H-NMR de 4-nitronitrosobenzene (2). Un modèle de fractionnement aA'BB' typique est montré ici. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 8 : Préparation de 1-Phenyl-2-propyne-1-one par oxydation de 1-Phenyl-2-propyne-1-ol. Une oxydation sélective de l'alcool à une cétone. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 9 : 1spectre H-NMR de 1-phényl-2-propyne-1-one (4). Un spectre d'un composé aromatique monosubstitué avec un simple d'un alkyne terminal. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 10 : Synthèse de 3-Benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5) par cycloaddition de 2 et 4. La synthèse regioselective des indoles à partir d'un ynone terminal et d'un nitrosoarene. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 11 : 1spectre H-NMR de 4,4'bis-nitroazoxybenzene (6). Un modèle de fractionnement aA'BB' typique est montré ici pour le sous-produit majeur. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 12 : 1spectre H-NMR de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Le spectre montre le modèle de substitution aromatique d'un 3,5-disubstituted- N-hydoxyindole. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 13 : 13spectre C-RMN de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Six signaux pour les atomes de carbone quaternaires et sept signaux pour les atomes de carbone tertiaires. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 14 : HRMS (ESI-) spectre de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Spectrométrie de masse négative du mode d'ionisation du composé cible. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 15 : Spectre duSMR (ESI) de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole (5). Spectrométrie de masse positive du mode d'ionisation du composé cible. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

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