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Article de recherche

L’impact des polymorphismes des gènes CYP3A4, COMT V158M et OPRM A118G sur l’efficacité du sufentanil dans l’analgésie du travail

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DOI :

10.3791/69160

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16 septembre 2025

 ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Department of Obstetrics and Gynecology, Women and Children's Hospital, School of Medicine, Xiamen University, 2Department of Cardiovascular Surgery, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons une méthode pour évaluer l’impact des polymorphismes CYP3A4, COMT V158M et OPRM1 A118G sur l’efficacité du sufentanil et les résultats maternels pendant l’analgésie du travail, permettant ainsi à l’analyse pharmacogénétique de guider la gestion personnalisée de la douleur.

Résumé

Les polymorphismes génétiques du CYP3A4, du COMT V158M et de l’OPRM A118G peuvent influencer la réponse analgésique, la régulation hémodynamique et la récupération post-partum, tandis que la parité affecterait les résultats du travail et les événements indésirables. Cette étude a examiné l’impact de ces génotypes et de la parité sur les résultats maternels et néonatals, la durée du travail, le contrôle de la douleur et les complications post-partum chez 380 femmes enceintes stratifiées par génotype. Des données sur les caractéristiques de base, la durée du travail, les scores de douleur EVA et les événements indésirables post-partum ont été recueillies, et des indicateurs de sécurité tels que la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les résultats fœtaux et les scores d’Apgar ont été analysés. Les associations entre la parité et les réponses post-partum ont été explorées à l’aide de modèles de régression univariés et logistiques. Les variables de base étaient largement comparables entre les génotypes, à l’exception d’un IMC plus élevé dans le groupe CYP3A4 CT/TT. La consommation de sufentanil était significativement plus élevée chez les porteurs du CYP3A4 CT/TT et de l’OPRM A118G GA/GG, bien que la durée du travail ne diffère pas entre les génotypes. Les porteurs de l’OPRM A118G GA/GG ont également montré une incidence plus élevée de fièvre (P = 0,016) et une réduction plus importante de la pression artérielle après l’intervention (P < 0,001), bien que tous les groupes aient obtenu un soulagement similaire de la douleur. Les multipares ont présenté moins de rétention urinaire (P = 0,005) mais plus de prurit (P = 0,011), et la régression logistique a confirmé des diminutions plus faibles de la pression artérielle systolique (OR = 1,049, P = 0,001) et un risque plus faible de prurit (OR = 0,326, P = 0,01) dans ce groupe. Bien que les génotypes CYP3A4, COMT et OPRM A118G n’aient pas largement influencé les résultats maternels ou néonatals, les porteurs des gènes CYP3A4 CT/TT et OPRM A118G GA/GG nécessitaient des doses plus élevées de sufentanil et présentaient des réponses hémodynamiques spécifiques au génotype, tandis que la parité était associée à des profils d’événements indésirables distincts et à des changements de la pression artérielle. Ces résultats mettent en évidence la pertinence des polymorphismes génétiques et de la parité dans l’orientation des soins post-partum personnalisés.

Introduction

La douleur de l’accouchement est l’une des formes de douleur les plus graves qu’une femme puisse ressentir. Une gestion efficace de la douleur est cruciale, non seulement pour le confort, mais aussi pour réduire le stress et la détresse psychologique associés1,2. Un contrôle inadéquat de la douleur de l’accouchement peut déclencher des changements dans les hormones maternelles, telles que les catécholamines et les endorphines, ce qui peut abaisser les seuils de douleur et augmenter l’anxiété liée à l’accouchement. Cette sensibilité accrue à la douleur peut induire des réactions émotionnelles indésirables importantes chez la mère et le fœtus, ce qui peut entraîner un traumatisme 3,4. Par conséquent, le soulagement de la douleur est une priorité pour de nombreuses femmes en travail. L’analgésie péridurale reste l’une des méthodes les plus efficaces et les plus largement utilisées pour soulager la douleur pendant le travail, les opioïdes intraveineux et les options non pharmacologiques offrant des approches alternatives dans des conditions spécifiques 5,6.

La gestion de la douleur pendant l’accouchement est un défi considérable pour la médecine moderne. Une gamme de stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques est disponible pour soulager la douleur de l’accouchement chez les femmes enceintes7. Le sufentanil, un opioïde à action modérée, est fréquemment administré par péridurale pour l’analgésie du travail 8,9,10. Bien que la posologie soit généralement guidée par des facteurs tels que l’âge, le poids et l’expertise clinique, les réponses individuelles au sufentanil peuvent varier considérablement. Les doses standard peuvent être insuffisantes pour certaines femmes, tandis que d’autres peuvent ressentir des effets indésirables tels que des contractions affaiblies, un travail prolongé ou une dépression respiratoire11,12. Une analgésie efficace du travail soulage non seulement la douleur maternelle, mais réduit également les taux d’accouchement par césarienne, d’hémorragie post-partum, de dépression post-partum et d’asphyxie néonatale.

Les polymorphismes OPRM1 A118G, CYP3A4 et COMT V158M sont associés à des variations individuelles en réponse au sufentanil. Le sufentanil, un opioïde synthétique puissant, est principalement métabolisé par l’enzyme hépatique CYP3A4 de la famille des cytochromes P45013,14. La présence de l’allèle G dans OPRM1 A118G est liée à des seuils de douleur et de tolérance plus bas, ce qui suggère son rôle significatif dans les différences individuelles de perception de la douleur. Plus précisément, les mutations de l’allèle 118G peuvent augmenter la sensibilité à la douleur et diminuer la tolérance, mettant en évidence les contributions génétiques à la variabilité de la réponse à la douleur15. Les variants du CYP3A4, en particulier l’allèle CYP3A4*1G, sont corrélés à une réduction de la consommation de sufentanil en raison d’une diminution de l’activité enzymatique 16,17,18. La fréquence de ce variant varie considérablement selon la race, observée chez 18,8 % à 27,9 % des populations chinoises contre 7,9 % chez les Caucasiens19. Bien que le CYP3A4*1B soit répandu (jusqu’à 45 % chez les Afro-Américains), il n’a pas d’impact sur le métabolisme du substrat du CYP3A4. Le polymorphisme COMT V158M influence le métabolisme de la dopamine, l’allèle Met étant lié à une augmentation des niveaux de dopamine, ce qui pourrait améliorer les fonctions exécutives du cortex préfrontal20.

Les variations génétiques peuvent affecter l’innocuité et l’efficacité des médicaments en modifiant les voies métaboliques et les affinités de liaison aux récepteurs. Cependant, l’influence des polymorphismes OPRM1 A118G, COMT V158M et CYP3A4 sur l’efficacité de l’analgésie épidurale au sufentanil pendant le travail dans les populations chinoises reste inexplorée. Cette étude cherche à évaluer si ces polymorphismes génétiques pourraient servir de marqueurs prédictifs de la réponse analgésique, fournissant ainsi un cadre théorique et pratique pour un dosage individualisé du sufentanil dans l’analgésie du travail péridurale.

Par rapport à la posologie empirique traditionnelle, qui repose principalement sur l’âge, le poids corporel ou l’expérience du clinicien, une approche pharmacogénétique offre l’avantage d’adapter l’administration du sufentanil au patrimoine génétique du patient. Cette stratégie a le potentiel de réduire les doses inefficaces, de minimiser les effets indésirables et d’améliorer l’innocuité materno-fœtale en prédisant les besoins en analgésiques avec plus de précision que les méthodes standard ou les protocoles alternatifs.

Néanmoins, l’applicabilité clinique du dosage pharmacogénétique doit être considérée dans des contextes spécifiques. Les tests génétiques peuvent ne pas être réalisables dans des situations d’urgence en raison de contraintes de temps et de coût, et les fréquences des allèles diffèrent d’une population à l’autre, ce qui limite la généralisabilité des résultats. Par conséquent, cette approche est la plus adaptée aux cas électifs ou à haut risque où le génotypage pré-travail est disponible, et pour les populations dans lesquelles des polymorphismes pertinents se produisent à des fréquences cliniquement significatives.

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Protocole

Les réactifs et l’équipement utilisés dans cette étude sont énumérés dans la table des matériaux.

1. Conception de l’étude, cadre et sélection des participants

Cette étude observationnelle prospective a examiné les effets des polymorphismes génétiques OPRM1 A118G, COMT V158M et CYP3A4 sur l’innocuité et l’efficacité du sufentanil pour l’analgésie du travail. Les participantes ont été recrutées parmi les femmes âgées de 18 à 45 ans ayant des grossesses céphaliques uniques non compliquées entre 37 et 42 semaines de gestation, qui ont reçu une analgésie du travail dans l’établissement de l’étude du 1er septembre 2020 au 31 décembre 2023. L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki, et le protocole a été approuvé par le Conseil d’examen institutionnel (IRB) de l’hôpital de soins de santé maternelle et infantile de Xiamen (approbation n° 100). KY-2019-056), et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants.

  1. Critères d’inclusion
    Les critères d’inclusion étaient les suivants : Âge de la mère entre 18 et 45 ans ; Âge gestationnel 37-42 semaines ; Grossesse unique avec présentation céphalique ; Statut physique ASA I ou II.
  2. Critère d’exclusion :
    Les critères d’exclusion étaient les suivants : grossesses multifœtales ; Insuffisance hépatique ou rénale importante ; Troubles hypertensifs de la grossesse ; Infection intra-utérine ; Antécédents de toxicomanie ou de syndromes de douleur chronique ; Utilisation récente de produits sanguins ou d’inhibiteurs de la monoamine oxydase ; Contre-indications à l’anesthésie péridurale.

2. Procédure d’anesthésie péridurale pour l’analgésie du travail

  1. Préparation
    L’identité du patient, ses antécédents médicaux et son consentement éclairé ont été vérifiés. L’équipement nécessaire, y compris une aiguille Tuohy de 16 G, un cathéter épidural, de la ropivacaïne, du sufentanil et un système PCEA, a été préparé.
  2. Insertion d’aiguille et ponction épidurale
    Le patient était positionné de manière appropriée, dans la posture latérale gauche. L’espace intervertébral L3-L4 a été localisé en palpant la crête iliaque. L’aiguille Tuohy de 16 g est insérée et la technique de perte de résistance est utilisée pour identifier l’espace péridural.
  3. Confirmation de l’espace péridural et de l’emplacement du cathéter
    Une fois la résistance perdue, avancez le cathéter épidural. Aspirez le cathéter pour confirmer le bon placement ; ni le sang ni le LCR ne doivent être aspirés. La résistance du cathéter est vérifiée pour confirmer le bon positionnement.
  4. Administration et surveillance de l’efficacité du bloc de bolus
    On a injecté un bolus de 6 à 15 ml de ropivacaïne à 0,08 % avec 0,3 μg/mL de sufentanil. On s’attendait à ce que le soulagement de la douleur commence dans les 10 à 15 minutes, après quoi l’efficacité est évaluée en termes de soulagement de la douleur et de blocage moteur. Si le bloc est insuffisant ou incomplet, la dose ou le débit de perfusion est ajusté.
  5. Perfusion continue et utilisation du PCEA
    Une perfusion continue a été amorcée à un débit de 8 à 12 mL/h. Le système PCEA a été réglé avec la dose de bolus et l’intervalle de verrouillage appropriés (p. ex., 6 à 8 mL avec un verrouillage de 10 minutes).
  6. Suivi post-procédure
    Une surveillance continue a été effectuée pour détecter des effets indésirables potentiels tels que l’hypotension, la bradycardie, la pression artérielle, la fièvre et le prurit. Les paramètres de débit de perfusion ou PCEA sont ajustés en fonction des commentaires du patient et des niveauxde douleur 21.

3. Génotypage et contrôle de la qualité

  1. Prélèvement d’échantillons et extraction d’ADN
    Des échantillons de sang veineux périphérique (5 à 6 ml) ont été prélevés chez chaque participante avant l’administration de l’analgésie du travail, à l’aide de tubes de prélèvement traités par anticoagulants. Les échantillons ont été immédiatement stockés à -80 °C jusqu’à l’extraction de l’ADN. L’ADN génomique a été extrait d’échantillons de sang total à l’aide d’un kit d’extraction d’ADN commercial, selon le protocole standard du fabricant. La concentration et la pureté de l’ADN ont été évaluées par spectrophotométrie (p. ex., en mesurant le rapport A260/A280).
  2. Séquences d’amorces pour le génotypage
    Le génotypage des polymorphismes OPRM1 A118G, COMT V158M et CYP3A4 a été réalisé par réaction en chaîne par polymérase (PCR) couplée à une réaction de détection de la ligase (LDR). Des amorces spécifiques pour chaque polymorphisme ont été conçues et synthétisées en fonction des séquences publiées. CYP3A4*1G (rs2242480) amorces incluses en avant : ATCACTAGCACATCATTTGGAG-, en arrière : GGGGATTTGAGGGGCTTCACTTA. OPRM1 A118G (s1799971) amorces incluses à l’avant : GGTCAACTTGTCCCACTTAGATCG, à l’envers : GGTGCATAGAGGGTTGATGAGTAC. Amorces COMT V158M (rs4680) incluses Marche arrière : avant : TCGAGATGTTTTCAGAGCATGG, marche arrière : GATGGTGGATTTCGCTGGC.
  3. Conditions de réaction en chaîne par polymérase (PCR)
    Les réactions de PCR ont été réalisées dans un volume de 15 μL contenant 3 μL de tampon 10×, 0,5 μL de mélange dNTP, 1 μL de matrice d’ADN (20-50 ng/μL), 10 μM de chaque amorce, 0,3 μL d’ADN polymérase Taq et de l’eau distillée. Les conditions de cycle thermique consistaient en une dénaturation initiale à 95 °C pendant 5 min, suivie de 35 cycles de 94 °C pendant 20 s, 55 °C pendant 20 s et 72 °C pendant 40 s, avec une étape finale d’extension.
  4. Conditions de réaction de détection de la ligase (LDR)
    Pour la LDR, un mélange réactionnel de 10 μL contenant 3 μL de produit PCR, 1 μL de tampon d’ADN ligase 10× Taq, 0,125 μL d’ADN ligase Taq (40 U/μL) et 10 sondes μM a été préparé. Les conditions de cycle comprenaient 30 cycles à 94 °C pendant 20 s et 58 °C pendant 90 s, suivis d’une dénaturation finale à 95 °C pendant 3 min et d’un stockage à 4 °C22.
  5. Analyse du génotypage et contrôle de la qualité
    Les résultats du génotypage ont été obtenus par séquençage des produits PCR purifiés à l’aide d’un séquenceur d’ADN par électrophorèse capillaire (un modèle spécifique et un fabricant sont détaillés dans la Table des matériaux). La purification a été effectuée à l’aide d’un kit de purification PCR commercial conformément aux instructions du fabricant. La comparaison des séquences et l’analyse des SNP ont été effectuées à l’aide du logiciel GeneMarker. Le logiciel a été utilisé pour aligner les lectures de séquences de manière bidirectionnelle, identifier les sites polymorphes et appeler les génotypes en fonction des modèles de pointe. Deux chercheurs indépendants ont examiné manuellement tous les appels de génotype pour en assurer l’exactitude.
    Les mesures de contrôle de la qualité comprenaient la vérification de la cohérence de l’hérédité mendélienne au sein des trios familiaux, le calcul des taux d’appel de génotypage, l’évaluation de l’équilibre de Hardy-Weinberg pour chaque polymorphisme à l’aide de tests précis et la détermination des fréquences des allèles mineurs. Ces analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Haploview (version 4.2). Les SNP s’écartant de l’équilibre de Hardy-Weinberg (P < 0,01) ou avec des taux d’appel inférieurs à 95 % ont été exclus de l’analyse plus approfondie23.

4. Collecte des données

L’intensité de la douleur a été évaluée à l’aide de l’échelle visuelle analogique (EVA) à plusieurs moments : 0 min, 5 min, 10 min, 15 min et 20 min après l’administration de sufentanil. Les signes vitaux maternels et la fréquence cardiaque fœtale (FHR) ont été surveillés en permanence, et des paramètres de sécurité tels que les scores d’Apgar ont été enregistrés.

5. Analyse statistique et visualisation

  1. Méthodes statistiques
    Pour les variables continues, les moyennes ± écart-type ont été utilisées pour les données normalement distribuées, tandis que les médianes et les écarts interquartiles (IQR) ont été utilisés pour les données non normalement distribuées. Les variables catégorielles ont été analysées à l’aide du chi carré de Pearson ou du test exact de Fisher. Des comparaisons des caractéristiques maternelles entre les groupes de génotypes ont été effectuées à l’aide de tests t indépendants ou de tests non paramétriques, selon le cas. L’appariement par score de propension a été utilisé pour ajuster les facteurs de confusion tels que l’âge de la mère, l’IMC et la parité. L’ANOVA à mesures répétées a été utilisée pour analyser des données longitudinales à plusieurs points temporels, y compris les scores EVA, la durée du travail et les signes vitaux maternels. La signification statistique a été définie comme une valeur p bilatérale < 0,05.
  2. Analyse multivariée des résultats cliniques
    Pour analyser la relation entre les variables cliniques et les résultats physiologiques, une régression logistique multivariée a été effectuée à l’aide d’un logiciel statistique. Cette analyse a évalué les associations entre la parité, les changements de la pression artérielle systolique (TAS) et l’incidence du prurit. Comme le montre le tableau 1, la multiparité était significativement associée à une réduction plus faible de la TAS au cours des 15 premières minutes (rapport des cotes [RC] = 1,049, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,020-1,079, P = 0,001). À l’inverse, le prurit était inversement associé à la multiparité (RC = 0,326, IC à 95 % : 0,838-13,696, P = 0,01), indiquant que les individus multipares étaient moins susceptibles de souffrir de prurit. Ces résultats suggèrent que la parité influence la stabilité hémodynamique post-opératoire précoce et l’apparition de symptômes indésirables, soulignant la nécessité de tenir compte de la parité dans les soins cliniques post-partum.

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Résultats

Informations générales
Une représentation schématique du cadre d’étude est présentée à la figure 1. Au total, 380 participants admissibles ont été identifiés. L’âge moyen (ET) était de 30,49 ± 3,87 ans pour le groupe CYP3A4 CC, de 30,44 ± 3,68 ans pour le groupe CYP3A4 CT/TT, de 30,53 ± 3,95 ans pour le groupe COMT GG, de 30,40 ± 3,62 ans pour le groupe COMT GA/AA, de 30,70 ± 3,89 ans pour le groupe OPRM1 A118G AA et de 30,30 ± 3,73 ans pour le groupe OPRM1 A118G GA/GG, ...

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Discussion

Cette étude visait à étudier les effets des génotypes CYP3A4, COMT V158M et OPRM sur les résultats maternels et infantiles, la durée du travail, les effets indésirables post-partum et les scores de douleur sur l’échelle visuelle analogique (EVA) chez 380 femmes enceintes. Les principaux résultats indiquent que, bien que les facteurs démographiques soient généralement comparables entre les groupes, les femmes portant le génotype CT/TT du CYP3A4 avaient des taux d’IMC pré-grossesse et prén...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Aucun.

DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :
Toutes les données générées dans cette étude ont été discutées en détail et présentées dans le fichier supplémentaire 1.

CONTRIBUTION DE L’AUTEUR :
Huiqiong Huang, Yunhong Zhang et Junxiang Jia ont contribué à parts égales à ce travail. Huiqiong Huang et Yunhong Zhang étaient responsables de la conception et de la planification de l’étude, de la collecte et de la saisie des données, ainsi que de l’analyse de la littérature et de la recherche. Junxiang Jia a contribué à la collecte de données, à l’analyse statistique et à l’interprétation des données. Zhuanghui Zhu a supervisé l’étude, contribué à la conception de l’étude et à l’interprétation des données, et fourni un soutien financier. Tous les auteurs ont participé à la préparation du manuscrit et à l’approbation finale.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Cathéter en polyéthylène de calibre 16Smiths Medical504-009Utilisé pour l’intubation trachéale chez le rat
Aiguille Tuohy de calibre 17B. Braun331090Utilisé pour la ponction péridurale à L3-L4
Annexine V-FITCBD Biosciences556547Utilisé dans la détection de l’apoptose avec cytométrie en flux
Séquenceur d’ADN par électrophorèse capillaireBiosystèmes appliquésRéférence 3730XLUtilisé pour séquencer les produits PCR pour le génotypage
Collagénase de type IIWorthingtonLS0041760,2 %, pour la digestion enzymatique du tissu cardiaque
Kit d’extraction d’ADNQiagen69504Extrait l’ADN génomique d’échantillons de sang total
Cytomètre en flux (488 nm)BD Biosciences342940Utilisé pour détecter les cellules marquées à l’annexine V-FITC/PI
Logiciel GeneMarkerSoftGeneticsGM2024Utilisé pour l’analyse SNP et l’appel du génotype
Logiciel de création graphique génériquePavé graphiquev9.5Utilisé pour la visualisation de données statistiques
Logiciel HaploviewInstitut Broadv4.2 (en anglais)Utilisé pour l’analyse de l’équilibre de Hardy-Weinberg et de la LD
Pompe à perfusionSmiths MedicalRéférence : CADD-5700Utilisé pour la perfusion épidurale continue de médicaments
LidocaïneNon spécifiéNon spécifié0,8 %, dose d’essai de 3 ml pour bloc d’essai péridural
Suture en nylon (8-0)ÉthiconW9823Utilisé pour la ligature de l’artère coronaire LAD dans le modèle MIRI
Système PCEAB. Braun331090Système d’analgésie péridurale contrôlé par le patient
PCR Purification KitOmega Bio-TekRéf. D2500-01Purifie les produits PCR avant le séquençage
Pentobarbital sodiqueMerck1.46005Solution à 3 %, 50 mg/kg pour l’anesthésie des rats
Tubes en polyéthylèneBecton Dickinson431432Utilisé pour créer une ligature coronaire réversible
Iodure de propidium (PI)Sigma-AldrichRéf. P4170Utilisé à 5 & micro ; g/ml pour la détection de l’apoptose
ProtéaseSigma-AldrichRéf. P51470,1 %, utilisé avec la collagénase pour la digestion des tissus
RopivacaïneNon spécifiéNon spécifiéConcentration de 0,08 % pour l’analgésie du travail
Logiciels statistiquesIBM SPSSv29.0 (en anglais)Utilisé pour la RM-ANOVA, la régression logistique et la PSM
SufentanilNon spécifiéNon spécifiéUtilisé pour l’analgésie du travail péridural (0,3 & micro ; g/ml)
Taq ADN LigaseBiolabs de la Nouvelle-AngleterreM0208LUtilisé dans la réaction LDR pour le génotypage
ADN polymérase TaqTakaraRR001AUtilisé dans l’amplification PCR pour le génotypage

Références

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