Les microaiguilles (MN) sont un nouveau système d’administration de médicaments capable de pénétrer la barrière cutanée de manière non invasive pour délivrer des médicaments. Cette méthode permet de compenser la faible biodisponibilité de l’administration orale ainsi que le risque de douleur et d’infection lié à l’administration parinjection 1. Grâce à leur utilisation simple et à une forte compliance patiente, les MN ont vu des applications croissantes dans lescosmétiques 2,les vaccins 3, la surveillance des biomarqueurs4 et la délivrance de médicamentspolymères 5.
Les méthodes de fabrication MN impliquent généralement des techniquesde moulage 6. Les moules utilisés pour la fonte des MN sont fabriqués par usinagemétallique 7 et impression3D 8. Cependant, un obstacle à l’utilisation de ces méthodes est qu’elles nécessitent des équipements et des installations coûteux. De plus, en raison de leurs limites de résolution, il est difficile de produire les structures pénétrant la peau utilisées comme les MN. De plus, des matériaux très visqueux sont utilisés pour produire des MNsbiodégradables 9,10. Lorsque le matériau MN est appliqué au moule, l’air piégé dans les microstructures du moule peut empêcher la formation correcte des extrémités MN et réduire le rendement des réseauxMN 11. Des études ont rapporté des méthodes pour résoudre ces problèmes, telles que la fontecentrifuge 12, le dégazage sous vide à l’aide d’une chambre13, et le traitement hydrophile de surface du moule14, qui ont été rapportés comme atténuant ce problème. Néanmoins, un procédé de fabrication au moule plus simple et plus efficace reste nécessaire.
En général, les MN dissolvables sont fabriqués en mélangeant le composé cible avec un polymère soluble dans l’eau sous forme liquide et en coulant le mélange dans unmoule 15. Avec les substances solubles dans l’eau, la fabrication est relativement simple en utilisant des procédures simples telles que la dissolution du composé cible dans de l’eau distillée et le mélange avec un polymèresoluble 16. Cependant, avec les substances insolubles dans l’eau, un procédé distinct doit être développé pour les charger dans les MN. Par exemple, un médicament insoluble peut être dissous dans un cosolvant eau/éthanol et mélangé, puis concentré sous vide, filtré et lyophilisé en prétraitement, puis mélangé dans une solution polymère soluble pour fabriquer desMN17. Ce processus de chargement des médicaments insolubles dans les MN est complexe et chronophage. Il est donc nécessaire de développer un procédé de fabrication plus efficace et une méthode permettant de prédire avec précision la quantité de médicament pur chargée. Au-delà du type mélangé médicament, des méthodes doivent également être développées pour fabriquer des MN qui stockent le médicament dans un espace séparé.
Pour répondre aux deux problèmes mentionnés ci-dessus, cette étude a fabriqué un moule maître en silicium pour la production au MN qui empêche le piégeage de l’air lors de la coulée de polymères visqueux et en a validé l’utilité. Lors de la fonte du polymère pour la fabrication MN, à mesure que le polymère visqueux remplit la cavité du moule, l’air résiduel à l’intérieur de la cavité est naturellement évacué, et la cavité devient complètement remplie. En raison de la forte viscosité, ce processus de remplissage s’arrête sans que le polymère ne s’écoule hors du moule. Grâce à ce procédé, la géométrie du moule peut être fidèlement reproduite, et des MN à pointes tranchantes peuvent être fabriquées. Lorsque le volume du polymère visqueux est inférieur au volume de cavité interne du moule, le polymère visqueux s’écoule le long des parois inclinées du moule vers la sortie d’aération, de sorte que le MN se forme avec un intérieur vide. La figure 1 présente la méthode typique de fabrication MN utilisant un moule conventionnel (1) et notre concept clé d’un moule maître équipé d’AVH (2).
Ce protocole utilisait un procédé de gravure double face sur une plaquette en silicium pour produire un moule avec un AVH à l’échelle microscopique à l’arrière. Après application du polymère sous vide, le polymère visqueux remplit la cavité du moule pour produire un MN à pointe tranchante. En contrôlant le volume dispensé du matériau MN, nous pouvons fabriquer soit un MN solide standard (avec un intérieur rempli), soit, si un volume plus petit est distribué, un MN creux où le polymère visqueux recouvre la surface du moule à une certaine épaisseur, tout en laissant un intérieur vide. Cela offre un procédé polyvalent pour fabriquer différents types de MN.
La gélatine a été choisie comme matériau matriciel pour la fabrication du MN car elle offre une grande biocompatibilité et des propriétés mécaniques favorables, tout en offrant une large disponibilité, un faible coût, une solubilité dans l’eau et une biodégradabilité en tant que biomatériau protéique largement utilisé dans des applications biomédicales et dans les systèmes MN dissous ou formantde l’hydrogel 18,19. Des études antérieures ont également démontré que les MN à base de gélatine ou gélatine-méthacryloyle peuvent pénétrer la peau sans se plier ni se fracturer, confirmant que les réseaux de gélatine offrent une résistance mécanique et une intégrité structurelle suffisantes pour une insertion cutanéefiable 20,21.
Pour le matériau utilisé dans la fabrication du MN, une solution de gélatine à 10,31 % (p/v) a été préparée en mélangeant 1 g de gélatine avec 9 mL d’eau distillée. Selon la littérature, la viscosité d’une solution de gélatine à 10 % (p/v) à 25 °C est de 39,43 à 46,63 mPa·s 22, et la différence de concentration entre la solution de gélatine à 10,31 % (p/v) utilisée dans cette étude et la solution de référence à 10 % (p/v) est de 0,31 %, les deux valeurs se situant dans la plage de viscosité de 6,64 à 429 mPa·s sur laquelle les formulations de polymères aqueux ont été utilisées avec succès pour la fabrication à base de moule desMNs 23, indiquant que l’approche actuelle de remplissage par moule assisté par AVH est, en principe, applicable aux solutions polymères aqueuses dont la viscosité se situe dans cette plage.
Grâce à la coulée contrôlée, cette étude a fabriqué et comparé deux types de MN, en les sélectionnant plutôt que des MN poreux, qui présentent un compromis entre porosité et résistance mécanique compromettant la robustesse mécanique24 : un MN solide présentant une grande résistance mécanique et une fiabilité d’insertion élevées avec une efficacité de pénétration de peau supérieure25, et un MN creux capable de stocker des médicaments insolubles dans l’eau dans sa cavité interne, offrant une grande applicabilité pour une conversion ultérieure en modèles de MN solidechargé en médicaments 26. Lorsque le médicament peut être mélangé avec le matériau de l’aiguille, les MN solides sont adaptés, tandis que les MN creux sont adaptés aux substances peu solubles et difficiles à mélanger.