Research Article
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Una nuova metodologia che è impiegato per il trattamento del glioblastoma ricorrenti è descritto. Questo approccio terapeutico utilizza l'applicazione di alternare tumore elettrica trattamento campi (TTFields), noto come terapia TTF in combinazione con bevacizumab, un agente mirato che è attualmente approvato dalla FDA come monoterapia.
Un nuovo dispositivo che utilizza la terapia TTF è stato recentemente sviluppato ed è attualmente in uso per il trattamento del glioblastoma recidivante (RGBM). E 'stato approvato dalla FDA nel mese di aprile 2011 per il trattamento di pazienti 22 anni o più vecchi con RGBM. Il dispositivo eroga i campi elettrici alternati ed è programmato per garantire massimo del tumore uccisione delle cellule 1.
Glioblastoma è il tipo più comune di glioma e ha un'incidenza stimata di circa 10.000 nuovi casi ogni anno nel solo 2 negli Stati Uniti. Questo tumore è particolarmente resistente al trattamento ed è uniformemente fatale soprattutto nella regolazione 3-5 ricorrente. Prima dell'approvazione del Sistema TTF, l'unico approvato dalla FDA per il trattamento RGBM è stato Bevacizumab 6. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la proteina fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) che guida l'angiogenesi tumorale 7. Bloccando la via VEGF, bevacizumab possono tradursi in una risposta radiografica significativa (pseudoresponse), di migliorare la sopravvivenza libera da progressione e ridurre i requisiti di corticosteroidi nei pazienti RGBM 8,9. Bevacizumab però non è riuscito a prolungare la sopravvivenza complessiva in un recente studio di fase III, 26. Un fondamentale studio di fase III (EF-11) ha dimostrato la sopravvivenza globale paragonabile tra scelta chemioterapia medici e terapia TTF, ma migliore qualità della vita sono stati osservati nel braccio TTF 10.
Non ci sono attualmente un bisogno insoddisfatto di sviluppare nuovi approcci volti a prolungare la sopravvivenza globale e / o migliorare la qualità della vita in questa popolazione di pazienti sfortunato. Un approccio interessante potrebbe essere quella di combinare le due modalità di trattamento attualmente approvati ovvero bevacizumab e TTF terapia. Questi due trattamenti sono attualmente approvati come monoterapia 11,12, ma la loro combinazione non è mai stata valutata in uno studio clinico. Abbiamo sviluppato un approccio per la combinazione di questi duemodalità di trattamento e trattati 2 pazienti RGBM. Qui si descrive una metodologia dettagliata che illustra questo protocollo di trattamento romanzo e presentare i dati rappresentativi da uno dei pazienti trattati.
Questo nuovo sistema TTF è un dispositivo approvato dalla FDA che trasporta frequenza intermedia, a bassa intensità di campo elettrico alternato direttamente al cervello per il trattamento del glioblastoma ricorrenti 1. E 'considerato una quarta modalità di trattamento per il trattamento del cancro in aggiunta alla chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Durante la sperimentazione pre-clinica, è stato dimostrato che l'esposizione delle cellule tumorali al trattamento del tumore campi o TTFields provocato distruzione di divisione cellulare e successivamente apoptosi 20.
Glioblastomi sono il tipo più comune di glioma e anche il più aggressivo. Nell'impostazione di nuova diagnosi, un approccio di trattamento standard consiste di radiazione concomitante e temozolomide seguita da temozolomide adiuvante per 6 mesi 13. Una fase III trial clinico recentemente completato ha mostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale mediana nei pazienti trattati con ra concomitante e adiuvantediazione con temozolomide in contrasto con sola radioterapia. Questo studio ha portato all'adozione di questo protocollo come un nuovo standard di cura per la gestione del glioblastoma di nuova diagnosi 13. Purtroppo, i pazienti invariabilmente ricaduta e le opzioni di trattamento diventano limitate a quel punto. Non esiste un metodo standard per il trattamento del glioblastoma ricorrente; Tuttavia, ci sono due FDA ha approvato modalità di trattamento, vale a dire bevacizumab e il nuovo sistema TTF. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro i risultati proteina VEGF nel blocco dell'interazione proteina VEGF / recettore. Ciò provoca l'inibizione della proliferazione vascolare che fa parte del sistema vascolare del tumore. Il sistema di TTF opera attraverso un meccanismo completamente diverso, cioè attraverso la consegna di campi elettrici alternati continui che si traduce in inibizione della divisione cellulare e l'apoptosi 1,6,7,20. Nonostante tutte le modalità terapeutiche disponibili, la prognosi per il glioblastoma ricorrente rimane dismal 4.
Qui si descrive un nuovo approccio per il trattamento del glioblastoma recidivante usando l'erogazione di entrambi TTFields nonché l'infusione Bevacizumab simultanea. La speranza è che l'approccio combinazione si sarebbe rivelato superiore alla monoterapia, ma questo rimane da verificare in uno studio clinico su larga scala.
La base elettromagnetico per il Sistema TTF
Al fine di comprendere gli effetti antimitotici di trattamento a base di campo elettrico per GBM (Tumor Trattamento Terapia campi o terapia TTF), si deve rivedere alcuni concetti legati alla teoria elettromagnetica. Questa teoria è stata formulata da Michael Faraday nel 1800 e stabilisce che una carica sorgente è circondato da un campo elettromagnetico 18. Questo può esercitare una forza su una carica di prova che viene inserito all'interno di quel campo. Il campo elettrico può essere uniforme o non uniforme. In un campo elettrico uniforme, rimane l'intensità del campos uniforme in tutto. Questo può essere rappresentato da linee parallele di forza. In un campo elettrico non uniforme, l'intensità del campo non è uniforme e varia da una estremità del campo all'altro. Questo a sua volta può essere rappresentata da convergenti o divergenti linee di forza, in cui le linee di forza convergenti rappresentano la zona di maggiore intensità di campo e viceversa. Una carica di prova si muove verso la zona di maggiore intensità di campo all'interno di quel campo. D'altra parte, un campo elettrico può essere sia costante o variabile nel tempo (alternato). La carica di origine in un campo elettrico costante rimane la stessa, mentre la stessa carica oscillerà / alternano tra positivo e negativo in un campo variabile nel tempo in funzione del tempo 19.
La direzione di movimento di un test di carica in un campo elettrico dipende da diversi parametri. In primo luogo, un test di carica può essere una carica elettrica o di un dipolo. Una carica elettrica è positivo o negativo, mentre a i dipolos positivo su un'estremità e negativo sull'altro. Una carica elettrica si muoverà verso la carica opposta mentre un dipolo ruoterà. Il sistema TTF fornisce un campo elettrico alternato, e quindi entrambi oneri e dipoli spostare o ruotare nella direzione della carica opposta e maggiore intensità di campo. Durante la formazione delle cellule figlie nella telofase, la morfologia delle cellule risultati in un campo elettrico non uniforme e un gradiente di campo che porta a dielettroforesi 19. Dielettroforesi è definita come la migrazione di particelle caricate verso la posizione di massima intensità di campo in un campo non uniforme.
Il meccanismo degli effetti anti-mitotiche di tumore Trattamento-Fields
L'idea di utilizzare TTFields (tumore trattamento campi) per il trattamento del cancro è stato originariamente concepito dal professor Yoram Palti 20. Palti teorizzato che l'attività mitotica delle cellule tumorali potrebbe essere interrotta da applying correttamente sintonizzato campi elettrici. L'ipotesi è stata successivamente testato in varie colture cellulari tumorali in cui è stato dimostrato che i campi elettrici interrotto la polimerizzazione di subunità di tubulina e quindi impedito la formazione di fusi mitotici necessarie per la divisione cellulare 20. Ad esempio, in un modello di glioma di alto grado in vitro, la frequenza ottimale TTField dimostrato di esercitare l'uccisione delle cellule massima senza eccessiva stimolazione dei tessuti o riscaldamento è risultata di 200 KHz 20. L'applicazione di bassa frequenza (<1 kHz) campi elettrici è noto per provocare la stimolazione tessuto biologico attraverso depolarizzazione della membrana. All'aumentare della frequenza ben al di sopra di 1 kHz, l'effetto stimolante diminuisce notevolmente in quanto i cicli di iperpolarizzazione delle membrane e di depolarizzazione sono integrati e l'effetto netto si avvicina a zero. A frequenze significativamente più elevati (range MHz), i campi elettrici provocano il riscaldamento dei tessuti per perdite dielettriche. Til suo concetto è stato applicato nella pratica clinica in applicazioni come la diatermia e radiofrequenza tumore ablazione. L'effetto ottimale è anche dipendente dalla intensità del campo in cui i campi di rabbia di 1-3 V / cm erano più efficace senza causare riscaldamento dei tessuti. Inoltre, poiché i campi applicati erano di frequenza intermedia (200 Khz nel caso di cellule di glioma) non hanno comportato la stimolazione membrana biologica. L'applicazione di bassa intensità (1-3 V / cm), frequenza intermedia (200 kHz) trattamento del tumore campi alle cellule in mitosi pertanto comportato l'allineamento delle subunità di tubulina altamente carichi nella direzione di maggiore intensità di campo, in questo caso verso le cellule fenditura solco. Ciò ha comportato interruzione della mitosi, la formazione di vesciche membrana plasmatica e la morte cellulare apoptotica definitiva (vedi parte video di manoscritto) 20. Kirson e colleghi hanno anche mostrato che gli effetti massimi sono stati osservati quando il campo è stato applicato o meno along nella stessa direzione come le cellule in mitosi. Campi applicate nello stesso modo e su base continua per almeno 24 ore hanno mostrato di provocare l'arresto della proliferazione cellulare e la distruzione delle cellule in mitosi 20. Utilizzando questi dati preclinici, l'attuale metodo di applicazione delle matrici TTF sistema è tale che due direzioni del campo sequenziali sono applicati al tumore per ottimizzare la velocità di uccisione delle cellule. Come tale, il layout array è prevista utilizzando i dati tumorale MRI per ottenere la massima desiderata attività biologica.
Meccanismo d'azione di bevacizumab e le motivazioni per la combinazione con i campi elettrici per il trattamento di RGBM
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la molecola VEGF e ne impedisce l'interazione con il recettore VEGF. Ha ricevuto US Food and Drug Administration (FDA) nel 2009 per il trattamento del glioblastoma ricorrente sulla base di due di fase II, in aperto, non comparativo studies. Nello studio BRAIN, il tasso di risposta obiettiva è stata del 28% (24/85), con una durata mediana della risposta di 5,6 mesi. Il tasso di PFS-6 con agente singolo bevacizumab è stata del 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), e il sistema operativo mediana è stata di 9,2 mesi (95% CI, 8,2-10,7 mesi) 8. Il secondo studio (NCI 06-C-0064E) il tasso di risposta obiettiva è stata del 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). La PFS mediana è stata di 16 settimane (95% CI, 12-26 settimane), il tasso di PFS-6 è stata del 29% (95% CI, 18% -48%), e il sistema operativo mediana è stata di 31 settimane (95% CI, 21 -54 settimane) 21. In sintesi, i due studi hanno trovato che rispetto ai controlli storici, l'uso di bevacizumab è risultato associato a più alti tassi di sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta malattia. D'altra parte, non c'è una forte evidenza per indicare che bevacizumab può prolungare la sopravvivenza globale mediana quando viene utilizzato come trattamento iniziale per i pazienti con GBM di nuova diagnosi. Bevacizumab è stato provato in combinazione con diversi cagenti hemotherapeutic in passato. Una revisione retrospettiva di pazienti con GBM ricorrente trattati con un regime contenente bevacizumab e successivamente trattato con un regime contenente bevacizumab diverso dopo la progressione ha concluso che non vi è alcun beneficio con la continuazione del bevacizumab seguente progressione del tumore 27. Inoltre, nonostante la risposta radiografica favorevole basato sulla riduzione della malattia migliorando visto dopo il trattamento con bevacizumab, un recente studio ha concluso che non migliorano la progressione della malattia è comune dopo il trattamento con bevacizumab e può essere associata a esiti peggiori. 28
Numerosi dati clinici e preclinici iniziali indicano che la combinazione di trattamento tumorale campi con agenti chemioterapici forse più efficaci (e potenzialmente sinergici) che solo 22,23,24 chemioterapia. Per esempio, uno studio ha valutato gli effetti di TTFields solo o in combinazione con varie chemioterapie (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamide e dacarbazina) sul carcinoma mammario umano (MDA-MB-231) e glioma umano (U-118) linee cellulari 24. Lo stesso studio ha esaminato gli effetti della TTFields in associazione con questi agenti chemioterapici in un modello di tumore animale e in uno studio clinico pilota ricorrenti e pazienti con GBM di nuova diagnosi. Lo studio ha concluso che la sensibilità al trattamento chemioterapico è stato aumentato di 1-3 ordini di grandezza con l'aggiunta di TTFields. In uno studio clinico pilota che coinvolge i pazienti con nuova diagnosi e ricorrente GBM, l'approccio combinato ha determinato un significativo miglioramento PFS e OS (sopravvivenza libera da progressione di 155 settimane, e la sopravvivenza globale di 39+ mesi) rispetto ai controlli storici 26.
D'altra parte, un ampio studio di fase III che ha confrontato la terapia TTF a scelta chemioterapia medici nel trattamento di RGBM (EF-11) ha mostrato che entrambi gli approcci di trattamento sono risultati in termini di sopravvivenza simili esiti while TTF terapia consentiva una migliore profilo di effetti collaterali rispetto alla chemioterapia 10. Dato che sia bevacizumab e TTF terapia hanno dimostrato l'attività e sono attualmente approvato dalla FDA sia pure come monoterapia per RGBM, abbiamo ipotizzato che la combinazione delle due modalità di trattamento può permettersi un vantaggio rispetto all'uso di uno solo agente. Una ipotesi del perché il bevacizumab combinazione con la chemioterapia può offrire un piccolo vantaggio in termini di sopravvivenza globale dei pazienti è la dipendenza della chemioterapia sul compromesso della barriera emato-encefalica. Quando bevacizumab corregge la barriera emato-encefalica, colpisce anche la capacità di chemioterapia per raggiungere efficacemente il tumore. TTF terapia come modalità fisica è ipotizzato di non dipendere la barriera ematoencefalica per essa efficacia. Ci sono limitazioni utilizzando questo approccio terapeutico romanzo. Da un lato, la selezione dei pazienti può essere difficile soprattutto in considerazione le controindicazioni per ciascuna modalità di trattamento. Non è chiarose le controindicazioni per l'approccio combinato sono allo stesso modo quelli delle singole modalità di trattamento, quando impiegati in monoterapia o se ci sono ulteriori precauzioni con l'approccio di combinazione. Dalla nostra esperienza limitata con questo nuovo approccio, i pazienti hanno tollerato bene il trattamento. D'altra parte, resta da vedere in uno studio clinico su larga scala se questo approccio fornisce alcuna ulteriore vantaggio (sopravvivenza globale o la sopravvivenza libera da progressione) nei protocolli di trattamento attualmente disponibili. Attualmente, c'è un grande bisogno insoddisfatto per lo sviluppo di approcci terapeutici efficaci per RGBM come la sua prognosi rimane triste, nonostante tutte le modalità di trattamento disponibili. Questo approccio dovrà essere valutata in un ampio studio clinico scala per determinare se è in grado di soddisfare questa esigenza non soddisfatta di questa popolazione di pazienti sfortunato.
NOTA: Questo protocollo si compone di due parti: la metodologia dettagliata per l'applicazione del sistema di TTF e la metodologia per infusione bevacizumab 8-11. I mandati della FDA che solo i medici addestrati dal produttore possono prescrivere il dispositivo. I pazienti che possono beneficiare di terapia TTF sono quei 22 anni di età o più anziani con glioblastoma ricorrente, in genere dopo le opzioni chirurgiche, chirurgia e radioterapia sono state esaurite, ma dovrebbero aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico. Controindicazioni per l'uso di terapia TTF includono sensibilità alla idrogel conduttivi, la presenza di un dispositivo medico attivo impiantato (stimolatori cerebrali profondi, stimolatori del midollo spinale, stimolatori del nervo vago, pacemaker, defibrillatori, e shunt programmabili), un frammento di difetti cranio o proiettile ( s). Mentre la terapia TTF è generalmente ben tollerato, il più tipico evento avverso dispositivo relativo è arrossamento della pelle e la ripartizione di tanto in tanto la pelle a causa del contatto prolungato di the trasduttore array alla superficie della pelle. Per ridurre al minimo questo potenziale effetto collaterale, gli array sono in genere cambiati due volte a settimana e se la reazione cutanea si osserva, gli array possono essere spostati dal luogo di arrossamento della pelle o infiammazione. Queste reazioni della pelle possono anche essere trattati con steroidi topici e / o antibiotici topici, se necessario 1.
1. Applicazione del Sistema TTF
NOTA: il sistema costituito dai seguenti componenti: un generatore elettrico di campo (Device), un cavo di collegamento e scatola, una batteria portatile (s), un caricatore per batterie portatili, un alimentatore plug-in, e una serie di trasduttore array (4) (Figura 1).
Amministrazione 2. Concurrent Bevacizumab
NOTA: Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) proteine. Bloccando l'interazione di VEGF con il suo recettore, bevacizumab esercita un potente effetto anti-angiogenico 6,7. In genere bevacizumab viene somministrato mediante infusione endovenosa (in genere più di 30 minuti) ogni 2 settimane. Tuttavia, il dispositivo TTF è progettato per essere utilizzato in modo continuo o almeno per 18 ore al giorno per ottenere risultati ottimali 10.
3. Monitoraggio pazienti post infusione
Il protocollo di cui sopra è stato utilizzato per il trattamento di 2 pazienti con glioblastoma recidivante che hanno fallito trattamenti chirurgici, radiazioni e chemioterapia convenzionale. I dati ottenuti da uno di questi pazienti è discusso. Il paziente era una donna di 56 anni che è stato inizialmente trattato con chemio-radioterapia standard di secondo il "protocollo Stupp" 13. Al momento della progressione della malattia, ha scelto di perseguire temozolomide 'dose-dense in base al protocollo utilizzato in precedenza riportato "Rescue Study" 14. La sua malattia è rimasta stabile per diversi mesi la dose dense temozolomide, ma in seguito ha sviluppato una seconda progressione radiografica in aggiunta a mielosoppressione (trombocitopenia di grado 3). Poi ha deciso di proseguire il protocollo di cui sopra con la consapevolezza che l'approccio combinazione rappresenta un uso off-label di bevacizumab e NovoTTF terapia, dal momento che entrambi sono approvati dalla FDA come monoterapia nel contesto ricorrente. Il co paziententinued con questo approccio combinato per circa 1 mese. Stava usando TTF terapia in media 10-12 ore al giorno, ma in seguito divenne progressivamente agitato e stava infilando i cavi del dispositivo. La famiglia del paziente, poi eletto interrompere la terapia e perseguire hospice.
Il follow-up di immagini, il tumore ha mostrato una significativa risposta radiografica. È interessante notare che, sia il potenziamento (come rappresentato dal post-gadolinio MR) e la malattia non-miglioramento (sequenza FLAIR MR) hanno mostrato regressione radiografica (vedi figura 2). Quando Avastin è somministrato come monoterapia per GBM ricorrente, non è raro osservare una riduzione della componente potenziamento del tumore e contemporaneamente osservando progressione della variazione del segnale FLAIR. L'esatto meccanismo alla base di questa risposta del tumore è chiaro tuttavia si ipotizza che il bevacizumab attraverso la riduzione dei vasi sanguigni "permeabilità" e la permeabilità può comportare una diminuzione del gadstravaso olinium senza influenzare la malattia non-miglioramento 15. Se questo approccio combinato ha determinato una vera riduzione sia della valorizzazione e componenti non il rafforzamento del tumore rimane da verificare in futuro studi su larga scala. Purtroppo, il paziente è scaduto circa 2 mesi dopo l'inizio di questo protocollo. Il paziente aveva sviluppato dolore al petto e mancanza di respiro (per conto di sua figlia) immediatamente prima della sua morte e, pertanto, (anche se non provata attraverso indagini), abbiamo ritenuto che la causa della morte è stato un embolo polmonare catastrofica, piuttosto che direttamente correlata al suo sottostante GBM. Come osservato in precedenza, il trattamento con bevacizumab è associato ad un aumentato rischio di embolia polmonare 6,11.
Figura 1: Il com NovoTTF-100A Sistemacomponenti e l'assemblaggio. (A) Gli array di trasduttori vengono mostrati come sono applicati al cuoio capelluto (1) con i cavi di matrice collegati alle prese codificati colore del cavo di collegamento e la scatola (2). La scatola a sua volta è collegato al generatore di campo elettrico con la batteria come sorgente di alimentazione (3). Array (B) trasduttore mostrano dischi ceramici e connettore.
Figura 2: risposta radiografica di GBM ricorrente al concorrente NovoTTF terapia e bevacizumab immagine dopo la somministrazione di gadolinio-DTPA pretrattamento assiale MR (a), dopo coronale gadolinio-DTPA (b), e FLAIR (c) in una femmina di 57 anni con la ricorrente. GBM. Post-trattamento esami di risonanza magnetica (1 mese dopo il trattamento concomitante) che mostra una significativa riduzione di entrambimigliorando, assiale (d) e coronale (e), così come non migliorano cambiamento di segnale (f) FLAIR.
Questo studio è stato sostenuto da una sovvenzione da NovoCure limiti a coprire i costi di pubblicazione.
Una nuova metodologia che è impiegato per il trattamento del glioblastoma ricorrenti è descritto. Questo approccio terapeutico utilizza l'applicazione di alternare tumore elettrica trattamento campi (TTFields), noto come terapia TTF in combinazione con bevacizumab, un agente mirato che è attualmente approvato dalla FDA come monoterapia.
Vogliamo riconoscere Dr. Angela Davies per le sue osservazioni penetranti durante la preparazione di questo manoscritto.
| Sistema NovoTTF-100A | Novocure Limited | Portsmouth, NH | |
| Bevacizumab (Avastin) | Genetech Corporation | South San Francisco, Stati Uniti |
