Articolo metodologico

In Silico Modeling Method for Computational Aquatic Toxicology of Endocrine Disruptors: A Software-Based Approach Using QSAR Toolbox

DOI:

10.3791/60054

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28 agosto 2019

 ,  ,  , 
1KIST Europe Forschungsgesellschaft mbH

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La modellazione Quantitative structure-activity relationship (QSAR) è un metodo rappresentativo assistito dalla bioinformatica nello screening tossicologico. Questo protocollo dimostra come valutare computazionalmente i rischi di interferenti endocrini (ED) in ambienti acquatici. Utilizzando l'OCSE QSAR Toolbox, il protocollo implementa un test in silico per analizzare la tossicità delle ED nei pesci.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le analisi computazionali dei processi tossicologici consentono lo screening ad alto velocità di lavorazione delle sostanze chimiche e la previsione dei loro endpoint nei sistemi biologici. In particolare, i modelli quantitativi di relazione struttura-attività (QSAR) sono stati sempre più applicati per valutare gli effetti ambientali di una pletora di materiali tossici. Negli ultimi anni, alcuni altri tipi evidenziati di tossici sono interferenti endocrini (ED, che sono sostanze chimiche che possono interferire con qualsiasi metabolismo ormonale). Poiché gli ED possono influenzare in modo significativo lo sviluppo e la riproduzione degli animali, è necessario prevedere rapidamente gli effetti negativi dell'uso di ED nelle tecniche in silico. Questo studio presenta un metodo in silico per generare dati di previsione sugli effetti delle ED rappresentative nei vertebrati acquatici, in particolare nelle specie di pesci. Il protocollo descrive un esempio utilizzando il flusso di lavoro automatizzato del software QSAR Toolbox sviluppato dall'Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE) per consentire previsioni di ecotossicità acuta delle ED. Di conseguenza, vengono determinati i seguenti: (1) calcolo delle correlazioni numeriche tra la concentrazione per il 50% della letalità (LC50) e il coefficiente di partizione octanol-acqua (Kow), (2) prestazioni di uscita in cui l'LC50 i valori determinati negli esperimenti vengono confrontati con quelli generati dai calcoli e (3) la dipendenza dell'affinità di legame del recettore degli estrogeni sulla relazione tra Kow e LC50.

Introduzione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

I nuovi sviluppi nell'informatica e nella tecnologia computazionale hanno potenziato le scienze biologiche con metodologie quantitative che offrono alta precisione e affidabilità1. In particolare, gli algoritmi utilizzati nella tassonomia molecolare e nella classificazione delle proprietà hanno portato a modelli di relazione quantitativa struttura-attività (QSAR)2. Questi modelli correlano automaticamente le strutture chimiche e le attività biologiche di un dato database chimico e implementano uno screening rapido in silico di una vasta gamma di substrati chimici in base alle loro azioni medicinali o tossicologiche3. Gli strumenti QSAR possono produrre profili di tossicità predittiva in funzione di vettori di caratteristiche di descrittori molecolari (cioè parametri fisici) di sostanze chimiche di interesse per creare numericamente endpoint categorici4. In genere, ogni endpoint quantitativo viene visualizzato come un grafico a dispersione 2D rispetto alle modifiche nei valori del descrittore. Viene quindi generato un modello QSAR utilizzando analisi di regressione lineare (multiple). Una volta che un set di dati è stato sfruttato appieno per costruire un modello QSAR (denominato set di training), il modello viene convalidato statisticamente stimando gli endpoint di un gruppo di sostanze chimiche non incluse nel set di training (denominato set di test). Il modello può quindi essere utilizzato per prevedere le attività biologiche dei composti non testati3.

Tra le molte sostanze chimiche nocive, interferenti endocrini (ED) sono stati evidenziati come un gruppo di tossici che possono interferire in numerosi metabolismo ormonale nei mammiferi, anfibi, e pesce5,6. ED sono noti per indurre una varietà di effetti avversi, come tumori e malformazioni, bloccando o alterando le normali vie ormonali o attivando segnali di sintesi/degradazione ormonale anormale. Di conseguenza, queste sostanze chimiche che imitano gli ormoni possono perturare i sistemi endocrini in modo tale da ostacolare lo sviluppo biologico e la riproduzione delle popolazioni animali selvatiche. In particolare, gli effetti ecotossicologici delle ED sono stati ampiamente studiati nei vertebrati acquatici, che hanno strutture del recettore ormonale quasi identiche a quelle dei mammiferi, compresi gli esseri umani. Poiché tutte le azioni ormonali si verificano a basse dosi in vivo, prevedere le potenziali tossicità dei candidati ED utilizzando rapidi screening in silico è fondamentale per la salute pubblica e ambientale.

Sono stati condotti modelli QSAR basati sulla tossicologia degli Ed, utilizzando descrittori 2D e 3D (noti rispettivamente come QSAR 2D e 3D), che rivelano le affinità leganti ligando ED di estrogeni, androgeni e recettori del progesterone7. Nonostante i vantaggi ad alta precisione di QSAR 3D, in cui vengono considerate le interazioni conformazionali ed elettrostatiche, 2D QSAR mantiene la propria robustezza in algoritmi matematici diretti, calcoli rapidi e carichi computazionali estremamente bassi. Inoltre, i modelli 2D-QSAR sono flessibili per l'uso in un'ampia gamma di applicazioni, ottenendo al contempo prestazioni di stima relativamente accurate.

L'OCSE QSAR Toolbox è attualmente uno degli strumenti software per computer più utilizzati, fornendo modelli QSAR liberamente disponibili e pre-costruiti8,9. Il profiler utilizza database descrittori 2D. Dal rilascio della prima versione nel 2008, il software è stato applicato nei settori delle industrie chimiche e biologiche, della salute pubblica e della sicurezza ambientale per un'analisi completa o parziale dei potenziali rischi dei composti naturali e sintetici, con interessi particolari in carcinogenesi10,11,12, mutagenicità13,14,15, e tossicità dello sviluppo16. È stata inoltre dimostrata l'applicazione alla tossicologia acquatica, con particolare attenzione alla bioaccumulazione e alla biotrasformazione17.

Il QSAR Toolbox si è dimostrato utile nel prevedere la tossicità a breve termine di una vasta gamma di sostanze chimiche17, così come le affinità di legame del recettore estrogeno (ER) di EDs18. Tuttavia, l'ecotossicità acuta delle ED nei vertebrati acquatici non è stata analizzata utilizzando QSAR Toolbox. In questo studio, viene presentato un protocollo tipico e facile per eseguire la modellazione QSAR sugli effetti avversi acuti delle ED con particolare attenzione alle specie ittiche. Lo studio mostra che il QSAR Toolbox è un software altamente accessibile per calcolare e prevedere la letalità/mortalità dei vertebrati acquatici per alcuni ED rappresentativi. La figura 1 mostra lo schema generale per il funzionamento generale del QSAR Toolbox. Il flusso di lavoro illustrato nella Figura 2 fornisce istruzioni semplici su come utilizzare il saggio in silico per prevedere l'ecotossicità acuta di sostanze bersaglio come le sostanze chimiche interferenti endocrine.

Protocollo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Attrezzature

  1. Software: utilizzare OECD QSAR Toolbox 4.0 o versioni più recenti (download gratuito da
  2. Computer: per l'OCSE QSAR Toolbox, utilizzare: (i) tipo di sistema: 64 bit, Windows 7 o più recente; (ii) processore: I5 a 2,4 GHz, o un processore più veloce o CPU AMD equivalente; (iii) memoria installata (RAM): 6 GB; (iv) disco rigido (HDD): 20 GB di spazio libero su disco rigido (OECD QSAR Toolbox 4.3 Release Notes: ).

2. Procedura

  1. Casella degli strumenti QSAR dell'OCSE
    NOTA: Il Toolbox QSAR opera in sei moduli di flusso consecutivi a partire da Input e seguito da Profiling, Data, Category Definition, Data Gap Filling, quindi Report, situato nella parte superiore l'interfaccia del programma.
    1. Esplora le suddette sei fasi attraverso sei icone della barra degli strumenti facendo clic con il pulsante sinistro del mouse. In primo luogo, esaminare le fasi di Input, Data Gap Filling e Report che sono necessarie per eseguire il flusso di lavoro automatizzato "Endpoint ecotossicologico" e per documentarne i risultati.
    2. Dai un'occhiata alle fasi facoltative Profiling e dati. La fase di profilazione fornisce una prima visione del potenziale di tossicità (eco) della sostanza bersaglio e delle caratteristiche del destino ambientale. La fase di dati opzionale consente la ricerca di dati sperimentali disponibili relativi alla sostanza di destinazione.
  2. contributo
    1. All'avvio della casella degli strumenti QSAR, l'utente inizia dalla fase della casella degli strumenti di input per impostazione predefinita. QSAR Toolbox crea automaticamente un file di lavoro denominato "Document 1", che viene visualizzato nel pannello delle opzioni dello stage a sinistra dell'interfaccia del programma. Rinominare il file, se lo si desidera, facendo clic con il pulsante destro del mouse sul file di lavoro.
    2. Fare clic sul pulsante CAS nella barra degli strumenti Azioni, immettere il numero di servizio astratto chimico (CAS) della sostanza di destinazione nel campo di testo disponibile e fare clic su Cerca. Lo strumento cercherà quindi la sostanza di destinazione in base al numero CAS.
    3. Se necessario, scegliere altre opzioni di ricerca disponibili nella barra degli strumenti delle azioni, ad esempio la ricerca in base al nome della sostanza o al codice SMILES (Line entry System) di input molecolare semplificato. SMILES può essere inserito come 2D non stereochimico o stereochimico 3D contenente forme. Fare clic rispettivamente su Nome o Struttura. Utilizzare lo strumento Struttura per disegnare la sostanza di destinazione.
    4. Lo strumento di ricerca visualizza i risultati della ricerca tramite i record del database in una finestra popup. Scegliere il record che riporta una relazione CAS-SMILES "alta" (campoRelazione CS) se vengono recuperati più record per la sostanza di destinazione selezionando la casella a sinistra del record. Fare clic su OK.
      NOTA: Il procedimento da questo punto è possibile solo se il record recuperato contiene un codice SMILES, poiché il codice SMILES (2D non stereochimico contenente la forma) è la base per il calcolo.
    5. Modalità batch: per eseguire l'insilico saggio per più sostanze di destinazione, scrivere un semplice elenco di sostanze in un editor di testo in cui ogni numero CAS è elencato in una singola riga (Figura supplementare S3). Salvare il file di testo con un nome e un'estensione .txt appropriati nel computer.
    6. Modalità batch: fare clic su Dati. Quindi, vai a Database nel pannello delle opzioni dello stage a sinistra dell'interfaccia del programma. Assicurarsi che i database elencati in Informazioni ecotologiche siano selezionati.
    7. Modalità batch: fare clic su Input. Selezionare Query dalla barra degli strumenti Azioni. Accettare le impostazioni impostate nel passaggio 2.2.6 facendo clic su Sì nella finestra di dialogo.
    8. Modalità batch: scegliere la scheda CAS. Caricare l'elenco di sostanze salvato come file di testo tramite Carica elenco dal computer.
    9. Modalità batch: sono disponibili due pulsanti Aggiungi; fai clic sul pulsante Aggiungi nella parte inferiore del menu a comparsa, quindi fai clic su Esegui. QSAR Toolbox visualizzerà un messaggio sul numero di sostanze recuperate per la ricerca.
      NOTA: alcune sostanze dell'elenco caricato potrebbero non essere trovate dallo strumento di ricerca o che diverse voci siano disponibili per un numero CAS. Non è possibile eliminare le sostanze dall'insieme di sostanze recuperate.
  3. Profilatura
    NOTA: la sezione seguente è facoltativa. Se questa operazione non è necessaria, passare alla sezione 2.5.
    1. Fare clic sul pulsante della fase della casella degli strumenti Profiling. Passare ai metodi di profilatura nel pannello delle opzioni della fase a sinistra dell'interfaccia del programma.
    2. Fare clic su Deseleziona tutto. Controllare tutti i profiler elencati in Predefinito e quelli relativi alla tossicità acquatica elencati in Specifico dell'endpoint, ad esempio "Classificazione della tossicità acquatica acuta di Verhaar (modificato)".
    3. Terminare la selezione. Quindi fare clic sul pulsante Applica nella barra degli strumenti Azioni.
      NOTA: QSAR Toolbox fornisce consigli su un insieme di profiler. Questi sono evidenziati in verde (adatto) e arancione (plausibile) quando si sceglie Opzioni > Colora per: > Endpoint selezionato nella matrice di dati nell'angolo superiore sinistro dei metodi di profilatura. Fare clic con il pulsante sinistro del mouse sul campo della matrice di dati accanto al punto finale di interesse. Gli endpoint disponibili sono elencati nell'albero degli endpoint accanto al pannello delle opzioni dello stage. Il tipo di sostanza del profiler indicherà se la sostanza di destinazione è una "sostanza chimica discreta". Le informazioni vengono visualizzate nell'albero degli endpoint espanso "Profilo", "Predefinito" e "Tipo di sostanza". Solo se la sostanza bersaglio è una sostanza chimica discreta può funzionare correttamente il flusso di lavoro automatizzato. "Classificazione di tossicità acquatica acuta da Verhaar (modificato)" fornisce una prima stima del meccanismo di tossicità acquatica acuta della sostanza bersaglio19,20. Le informazioni vengono visualizzate nell'albero degli endpoint espanso "Profile", "Endpoint Specific" e "Acute acuto con classificazione della tossicità acquatica di Verhaar (modificato)". Sono disponibili cinque classi: (classe 1) sostanze chimiche inedito (tossicità al basale); (classe 2) sostanze chimiche meno inedite; (classe 3) sostanze chimiche reattive; (classe 4) in particolare sostanze chimiche ad azione; (classe 5) per le sostanze chimiche non possibile classificare.
    4. Fare clic con il pulsante destro del mouse su Parametro nell'albero degli endpoint per eseguire modelli QSAR 2D e 3D integrati disponibili nella casella degli strumenti QSAR, se lo si desidera. Fare clic su Calcola/estrai tutti i parametri per tutte le sostanze chimiche nel menu a comparsa.
    5. I modelli QSAR 2D e 3D compilati in Parameter forniscono valori numerici. Utilizzare "Metodi di profilatura" per informazioni qualitative (vedere il passaggio 2.3.1).
  4. dati
    NOTA: questa sezione è facoltativa. Se non è necessario, passare alla sezione 2.5.
    1. Fare clic sul pulsante della fase della casella degli strumenti Dati.Click on the toolbox stage button Data. Quindi, fare clic su Raccogli dalla barra degli strumenti Azioni.
    2. Selezionare Tutti gli endpoint per raccogliere tutti i dati sperimentali, quindi Scegliere per raccogliere dati sperimentali specifici dell'endpoint. Ad esempio, se la tossicità acquatica è l'obiettivo dell'utente, fare clic su Scegli > Informazioni ecotossicologiche > Tossicità acquatica > OK.
      NOTA: la scelta di raccogliere dati sperimentali per tutti gli endpoint può portare a tempi di elaborazione prolungati. L'utente può adattare la gerarchia dell'albero dell'endpoint allo scopo specifico. Questo cambia il modo in cui vengono visualizzati i dati.
    3. Se lo si desidera, fare clic con il pulsante destro del mouse sul punto finale di interesse nell'area dell'albero dell'endpoint. Scegliere Imposta gerarchia albero nel menu a comparsa. Organizzare l'albero degli endpoint nel modo preferito utilizzando i termini e le frecce disponibili e fare clic su OK.
    4. Se lo si desidera, esportare i dati raccolti come file Excel. Fare clic con il pulsante destro del mouse sul punto finale di interesse e scegliere Esporta matrice di dati nel menu a comparsa.
    5. Viene visualizzata una procedura guidata "Esportazione matrice" che consente di aggiungere altri endpoint all'elenco di esportazione. Terminare la selezione, fare clic su Esporta e salvare il file nel computer.
      NOTA: l'esportazione di dati da tutti i database non è possibile. Ad esempio, non è possibile salvare i dati recuperati dal database "ECHA CHEM".
  5. Riempimento gap di dati
    1. Fare clic sul pulsante della fase della casella degli strumenti Riempimento gap di dati. Quindi, fare clic su Automatizzato nella barra degli strumenti Azioni.
    2. Selezionare Endpoint ecotossico > Pesce, LC50 (concentrazione letale, 50%) a 96 h per i promelas Pimephales (mortalità). Fare clic su OK. Apparirà un "Controller del flusso di lavoro" e l'elaborazione richiederà diversi minuti, soprattutto in modalità batch.
      NOTA: QSAR Toolbox applica automaticamente un insieme definito di profiler durante la ricerca di sostanze adatte con dati sperimentali disponibili per la previsione. I dati sperimentali [ad es. concentrazioni di effetti 96 h LC50 (P. promelas) o 96 h EC50 (P. promelas, mortalità)] vengono utilizzati per generare la previsione per la sostanza bersaglio mediante approssimazione lineare o più vicina metodo adiacente. Si noti che i metodi di approssimazione lineare e il vicino più vicino sono indicati rispettivamente come analisi delle tendenze (etichettate come "T") e read-across (etichettato come "R").
    3. L'utente riceverà un messaggio se la stima viene eseguita correttamente. Fare clic su OK e chiudere il controller del flusso di lavoro che indica "Flusso di lavoro completato" facendo clic su x nell'angolo superiore destro.
    4. Modalità batch: all'avvio del flusso di lavoro automatizzato, all'utente verrà chiesto di specificare l'intervallo di sostanze su cui eseguire il flusso di lavoro. Accettare l'intera gamma di sostanze selezionate per impostazione predefinita nella finestra di dialogo facendo clic su OK.
    5. Modalità batch: l'utente non riceverà un messaggio che indica se una stima è stata eseguita correttamente o meno. Chiudere il controller del flusso di lavoro che indica "Flusso di lavoro completato" alla fine dell'elaborazione batch facendo clic su x nell'angolo superiore destro.
  6. resoconto
    1. Se una stima è stata eseguita correttamente, fare clic sul pulsante della fase della casella degli strumenti Report.If a prediction was successfully executed, click on the toolbox stage button Report.
      NOTA: non è possibile generare report in modalità batch.
    2. Scorrere verso il basso e trovare il valore di stima nel campo della matrice che si trova in una riga evidenziata in giallo accanto all'endpoint "96-h". Il valore stimato è etichettato con "T" o "R". Attivare questo campo specifico della matrice di dati facendo clic con il pulsante sinistro del mouse su di esso.
    3. Fare clic su Previsione nella barra degli strumenti Azioni. Personalizzare il contenuto e l'aspetto del report nella procedura guidata popup. Sono disponibili tre tipi di report: (i) stima, categoria (ii) e (iii) matrice di dati.
    4. La procedura guidata consente all'utente di inserire il nome dell'autore e i dettagli di contatto. Scrivi un breve riassunto, fornisci una spiegazione dettagliata dell'interpretazione meccanicistica o giustifica l'adeguatezza della previsione.
    5. Includere informazioni aggiuntive relative alla stima eseguita, se lo si desidera. L'entità delle informazioni aggiuntive dipende dall'utente.
    6. Eseguire la procedura guidata facendo clic su Avanti. Infine, fare clic su Crea report e salvare i report di stima e categoria come file PDF e la matrice di dati come foglio di calcolo di Excel nel computer.
    7. Ulteriori dettagli sulle funzionalità di QSAR Toolbox e sui flussi di lavoro automatizzati sono disponibili nel manuale dell'applicazione per l'OCSE QSAR Toolbox v.4 (Guida F1 sulla tastiera). I dettagli sugli algoritmi e le motivazioni alla base del flusso di lavoro automatizzato sono descritti da Dimitrov et al.8 e Yordanova et al.9.

3. Applicazione

  1. Se si utilizza la concentrazione dell'effetto prevista (cioè 96-h LC50 di P. promelas) nella valutazione del rischio ambientale, utilizzare il limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 95%. Individuare i dati nella prima pagina del report di stima salvato (PDF) in "Riepilogo previsione", "Valore previsto: (da a )."
    NOTA: Le note qui fornite si basano sui risultati del confronto tra i dati previsti e sperimentali per una serie di sostanze bersaglio riportate in questo studio. La selezione dell'estremità inferiore della gamma di confidenza del 95% aumenterà la probabilità che la concentrazione dell'effetto previsto non sottovaluti la reale tossicità della sostanza (vedi i risultati rappresentativi). La concentrazione effettiva prevista del limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 95% presenterà pertanto una base più sicura per la valutazione del rischio.

Risultati

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'esempio descritto in questo studio è stato implementato per l'analisi quantitativa e la previsione delle tossicità acuta di ED selezionati nei pesci. Quando i punti dati previsti sono stati tracciati rispetto ai punti dati sperimentali come scala log-log, è stata trovata una correlazione positiva tra entrambi i pesci e una specie rappresentativa, vale a dire, Pimephales promelas (fathead minora; Figura 3). In entrambi i casi, la pendenza della regressione lineare sembrava essere comparabile (previsto LC50/experimental LC50 - 0,611 e 0,602 per tutti i pesci e P. promelas, rispettivamente). A causa della quantità limitata di dati sperimentali, il numero di valori disponibili dall'osservazione sperimentale era di solito inferiore a quello della previsione computazionale. L'applicazione del fattore di tolleranza come 5 volte per la capacità computazionale21 ha portato rispettivamente al 94% (34/36) e al 96% (26/27) della previsione protettiva per tutti i pesci e P. promelas. Sulla base di questa previsione, 3',5-triidrossino-4',6-dimehoxyisoflavone e 1,4-benzenediol sembravano esibire calcolati Valori LC50 superiori al limite di tolleranza.

Per consentire la valutazione della sicurezza alla massima affidabilità, è stata eseguita un'ulteriore analisi computazionale tracciando il limite inferiore previsto dell'intervallo di confidenza del 95% di LC50 (invece dei valori medi utilizzati nella Figura 3) rispetto al valori derivati sperimentalmente (Figura 4). In questa valutazione con una soglia di sicurezza elevata, il 92% (33/36) dei composti interferenti endocrini testati totali è caduto nella gamma protettiva rispetto ai valori derivati sperimentalmente, ad eccezione di: 3',5-tri-trihydroxy-4',6- dimethoxyisoflavone; 1,4-benzenediolo; e 4-esanofenolo.

Sulla base delle valutazioni dell'intera specie disponibile dal database, i valori per il log di 96-h previsto e sperimentale10LC50 hanno esibito linearità con i valori log10KOW nel dominio compresi tra -1 e 7, indicando un correlazione iperbolica tra LC50 e KOW. Esisteva una tendenza generale in base alla quale l'LC50 è diminuito per valori KOW più elevati di ED per i dati ottenuti sia da previsioni computazionali che da esperimenti, suggerendo una crescente tossicità acuta nelle specie ittiche per ED con maggiore l'ecologia (Figura supplementare S1).

Dal profiler ER basato su regole incorporato in OCSE QSAR Toolbox, le affinità di associazione ER degli ED sono state classificate come non vincolanti e come raccoglitori deboli, moderati, forti e molto forti, in ordine di aumento dell'affinità di legame18. Di conseguenza, la distribuzione statistica del registro10Kpotrebbe essere visualizzata come una classificazione qualitativa dell'affinità vincolante ER ( Figura supplementareS2). Nel complesso, i cambiamenti nelle gamme di distribuzione di Kow e i loro livelli medi sembravano non avere una tendenza definita. Analogamente, le distribuzioni di LC50 stimati e sperimentali sono state indicate come l'estensione dell'affinità di legame ER (Figura 5). In questo caso, i livelli medi di LC50 previsti per i leganti ER erano superiori a quelli dei non leganti. Al contrario, per gli l'LC50sperimentale , i livelli medi dei leganti non deboli e non erano superiori a quelli dei leganti ER più forti.

figure-results-1
Figura 1: Schema di base del flusso di lavoro generale della casella degli strumenti QSAR dell'OCSE.
Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-2
Figura 2: flusso di lavoro.
Il flusso di lavoro è mostrato nel flusso di lavoro che concettualizza i moduli e le sequenze applicati per prevedere le tossicità acute degli interferenti endocrini (ED) nei pesci utilizzando la casella degli strumenti QSAR dell'OCSE. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-3
Figura 3: Previsto rispetto a 96-h LC50 di ED nella Tabella 1 per tutti i pesci (diamanti blu, n - 36) e una specie selezionata P. promelas (diamanti cianici, n - 27).
Per il Valore LC50previsto, vengono visualizzati i valori medi ("AVE"). Le linee tratteggiate rappresentano regressioni lineari per i due gruppi: per tutti i pesci (azzurro), previsti LC50AVE - 0,611 x (l'Indice LC50)sperimentale - 0,277 (regolato r2 - 0,408); e per P. promelas (ciano leggero), previsto LC50AVE - 0,602 x (l'LC50sperimentale ) - 0,385 (regolato r2 - 0,441). La linea diagonale solida mostra l'unità in cui i valori previsti e sperimentali sono ugualia 21. La linea grigia tratteggiata indica il limite di tolleranza di 5 volte della capacità di calcolo19. Outlier: 3',5,7-triidy-4',6-dimehoxyisoflavone Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-4
Figura 4: Previsto (limite inferiore del 95% intervallo di confidenza, "basso-95%") rispetto a 96 ore lCD50 di ED nella tabella 1 per tutti i pesci (n - 36).
La linea tratteggiata rappresenta la regressione lineare: previsto LC50basso-95% - 0,470 x (l'LC50sperimentale) - 0,312, dove regolato r2 - 0,193. La linea diagonale solida indica l'unità in cui i valori previsti e sperimentali sono uguali tra loro19. Outlier: 3',5,7-triidy-4',6-dimehoxyisoflavone (') Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-5
Figura 5: Distribuzioni di LC 50 previsti (scatole solide, n - 8–20 per ogni categoria) e sperimentali (scatole tratteggiate; n - 3-16 per ogni categoria) 96-h LC50 a seconda dell'affinità di legame ER degli ED nella tabella 1 per tutti i pesci.
Un grafico a scatola rappresenta: (A) media (piccolo quadrato con una barra orizzontale in grassetto), (B) 1st e 3 quartilird (rispettivamente estremità inferiore e superiore della casella), (C) mediana (segmento orizzontale all'interno della casella), ( D) 5th e 95th percentile (rispettivamente barre di errore inferiore e superiore), (E) 1st e 99th percentile (rispettivamente x inferiore e superiore) e ((F)minimo e massimo (inferiore e superiore –, rispettivamente). Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

No.Numero del Registro di sistema CASNome della sostanzaFormula SMILES (forma 2D non stereochimica)Log KowAve
previsto 96-h LC50
(mg/L)		INFERIORE 95% CI
previsto 96-h LC50
(mg/L)		Profiler - Attacco recettore degli estrogeni
150-28-217-EstradioloCC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2O4.013.621.42Legante molto forte, gruppo OH
257-63-617-Eethinyl-
Estradiolo		CC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC2(O)C3.673.001.18Forte legante, gruppo OH
380-05-72,2-bis(4-idrossiphe-nyl)propamente (Bisfenolo A)CC(C)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc13.324.681.80Legante molto forte, gruppo OH
480-46-6Pentilfenolo a 4 tertCCC(C)(C)c1ccc(O)cc13.912.270.87Legante debole, gruppo OH
5140-66-9Ottilfenolo a 4 tertCC(C)(C)CC(C)(C)c1ccc(O)cc15.280.380.14Forte legante, gruppo OH
6446-72-0Genistein [3',5,7-trixy-4',6-dimehoxyisoflavone]Oc1ccc(cc1)C1:COc2cc(O)cc(O)c2C12.8432.0010.03Legante molto forte, gruppo OH
710161-33-817-TrenboloneCC12C-CC3C(CCC4-CC() CCC-34)C1CCC2O2.65124.7219.75Forte legante, gruppo OH
867747-09-5Prochloraz (fungicidio DMI)CCCN(CCOc1c(Cl)cc(Cl)cc1Cl)C(-O)n1ccnc14.15.191.74Non legante, senza gruppo OH o NH2
984852-15-34-NonilfenoloCC(C)CCCCCCC1cccc(O)cc15.920.210.07Forte legante, gruppo OH
1069-72-7acido salicilicoOC(O)c1ccccc1O (informazioni in o): C1ccccc1O)2.2624.079.31Legante debole, gruppo OH
1180-09-14,4'-disidrossifenicio sulfo (Bisfenol S)Oc1ccc(cc1)S('O)('O)c1ccc(O)cc11.6548.6710.67Legante molto forte, gruppo OH
1284-74-2acido ftalico, dibutil esterCCCCOC(O)c1ccccc1C(O)OCCCCCC4.50.760.06Non legante, senza gruppo OH o NH2
1392-88-64,4-disidrossifeneilOc1ccc(cc1)-c1ccc(O)cc12.812.054.20Legante moderato, OH grooup
1494-13-34-acido idrossibenzoico, propil esterCCCOC(O)c1ccc(O)cc13.0410.323.86Legante moderato, OH grooup
1598-54-4Butilfenolo a 4-tertCC(C)(C)c1ccc(O)cc13.314.361.68Legante debole, gruppo OH
1697-23-42,2-dissidy-–5,5-dichlorodiphenyl-metanoOc1ccc(Cl)cc1Cc1cc(Cl)ccc1O4.260.480.10Legante molto forte, gruppo OH
1797-53-0EugenoloCOc1cc(CC-C)ccc1O2.2714.705.60Legante debole, gruppo OH
1899-76-34-acido idrossibenzoico, ester metilicoCOC(O)c1ccc(O)cc11.9638.2014.01Legante debole, gruppo OH
19103-90-2N-(4-idrossifenifenilo) acetamideCC(O)Nc1ccc(O)cc10.46338.9743.39Legante debole, gruppo OH
20106-44-5p-cresolCc1ccc(O)cc11.9420.477.14Legante debole, gruppo OH
21108-39-4m-cresolCc1cccccc(O)c11.9623.459.17Legante debole, gruppo OH
22108-45-21,3-fenilenediaminaNc1cccc(N)c1-0.3334.600.00Legante debole, gruppo NH2
23108-46-31,3-dihydroxybenzeneOc1cccccc(O)c10.8123.0327.06Legante debole, gruppo OH
24108-91-8cicloohexylamineNC1CCC11.4928.081.40Legante debole, gruppo NH2
25119-36-8acido salicilico, ester metilicoCOC(O)c1ccccc1O (informazioni in chiave)2.5516.165.68Legante debole, gruppo OH
26120-47-84-acido idrossibenzoico, ester etilicoCCOC(O)c1ccc(O)cc12.4719.937.40Legante debole, gruppo OH
27120-80-91,2-dihydroxybenzeneOc1ccccc1O0.8811.140.01Legante debole, gruppo OH
28123-31-91,4-dihydroxybenzene [1,4-benzenediol]Oc1ccc(O)cc10.5990.7533.19Legante debole, gruppo OH
29131-53-32,2-disidrossi-4-methoxybenzophenoneCOc1ccc(C() C2ccccc2O)c(O)c13.823.971.46Legante molto forte, gruppo OH
30131-56-62,4-dihydroxybenzophenoneOc1ccc(c(O)C1)C('O)c1ccccc12.9612.044.73Forte legante, gruppo OH
31131-57-72-idrossio-4-methoxybenzophenoneCOc1ccc(C() C2ccc2)c(O)c13.795.962.27Forte legante, gruppo OH
32599-64-44-cumylfenoloCC(C)(c1ccc1)c1ccc(O)cc14.122.150.84Forte legante, gruppo OH
332855-13-21-amino-3-aminomethyl-3,5,5-trimethyl-cyclohexaneCC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C11.930.651.53Legante moderato, gruppo NH2
346864-37-53,3-dimetilo-4,4-diaminodicyclohexylmethaneCC1CC(CCC1N)CC1CCC(N)C(C)C14.11.070.05Solido legante, gruppo NH2
3525013-16-5tert-butyl-4-idxyanisoleCOc1ccc(O)c(c1)C(C)(C)C)C3.54.851.85Legante moderato, OH grooup
36147315-50-22-(4,6-diphenyl-1,3,5-triazin-2-yl)-5-(esaloxy)fenoloCCCCCCOc1cccc(c(O)C1)-c1nc(nc(n1)-c1ccc1)-c1ccccc16.240.170.06Forte legante, gruppo OH
3788-68-62-aminobenzamideNC(-O)c1ccc1N0.35694.0084.30Legante debole, gruppo NH2
38611-99-44,4-dihydroxybenzophenoneOc1ccc(cc1)C('O)c1ccc(O)cc12.1937.7414.67Legante molto forte, gruppo OH
3927955-94-81,1,1-tris(4-idrossifenolo)etanoCC(c1ccc(O)cc1)(c1ccc(O)cc1)c1ccc(O)cc14.382.090.82Legante molto forte, gruppo OH
4087-18-3acido salicilico, 4-tert-butylphenyl esterCC(C)(C)c1ccc(OC('O)c2ccccc2O)cc15.730.240.09Forte legante, gruppo OH
4147465-97-43,3-bis(3-metile-4-idrossifenifenilo)2-indolinoneCc1cc(ccc1O)C1(C(-O)Nc2ccccc12)c1ccc(O)c(C)c14.482.070.77Legante molto forte, gruppo OH
4299-96-7acido p-idrossibenzoicoOC(O)c1ccc(O)cc11.588.540.00Legante debole, gruppo OH
4380-07-91-Chloro-4-(4-
clorofenile)sulfonylbenz		Clc1ccc(cc1)S('O)('O)c1ccc(Cl)cc13.93.920.85Non legante, senza gruppo OH o NH2
4484-65-19,10-AnthraquinoneO1c2ccccccc2C(/O)c2ccccc123.397.003.54Non legante, senza gruppo OH o NH2
4585-44-92-benzofuran-1,3-dioneO1OC(/O)c2ccccc121.62.690.00Non legante, senza gruppo OH o NH2
4692-84-210H-PhenothiazinaN1c2ccccc2Sc2ccccc124.151.070.08Non legante, senza gruppo OH o NH2
472855-13-21-amino-3-aminomethyl-3,5,5-trimethyl-cyclohexaneCC1(C)CC(N)CC(C)(CN)C11.930.651.53Legante moderato, gruppo NH2
4850-27-1EstrioloCC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CC(O)C2O2.4521.218.29Legante molto forte, gruppo OH
4950-50-0beta-Estradiol-3-benzoateCC12CCC3C(CCc4cc(OC(O)c5ccc5)ccc34)C1CCC2O5.470.360.02Forte legante, gruppo OH
5053-16-7EstroneCC12CCC3C(CCc4cc(O)ccc34)C1CCC23.137.783.06Forte legante, gruppo OH
5192-52-4Bifenilec1ccc(cc1)-c1ccccc14.014.100.47Non legante, senza gruppo OH o NH2
5292-69-3p-FenilfenoloOc1ccc(cc1)-c1ccccc13.25.991.82Legante moderato, OH grooup
5396-29-72-Butanone ossimoCCC(C) : NO0.6332.672.49Non legante, struttura non ciclica
54121-75-5MalathonCCOC(-O)CC(SP() (OC)OC)C(2.3637.733.33Non legante, struttura non ciclica
55123-07-94-EtilfenoloCCc1ccc(O)cc12.5813.634.65Legante debole, gruppo OH
56645-56-74-n-PropylpehnolCCCc1ccc(O)cc13.27.322.55Legante debole, gruppo OH
571638-22-8fenolo p-ButylCCCCc1ccc(O)cc13.654.091.39Legante debole, gruppo OH
581912-24-9AtrazinaCCNc1nc(Cl)nc(NC(C)C)n12.6130.874.63Non legante, senza gruppo OH o NH2
5940596-69-8MethopreneCOC(C)(C)CCCC(C)CC(C)-CC(C)OC(C)C5.50.080.00Non legante, struttura non ciclica
601987-50-44-EptylfenoloCCCCCCCc1cccc(O)Cc15.010.660.22Legante moderato, OH grooup
6192-86-4p,p'-DibromobifeniphenylBrc1ccc(cc1)-c1ccc(Br)cc15.720.110.02Non legante, senza gruppo OH o NH2
62480-41-1NaringeninOc1ccc(cc1)C1CC(-O)c2c(O)cc(O)cc2O12.5227.8410.87Legante molto forte, gruppo OH
63486-66-8DaidzeinaOc1ccc(cc1)C1:COc2cc(O)ccc2C12.5536.4711.71Legante molto forte, gruppo OH
64491-70-3LuteolinaOc1cc(O)c2C( s)C(Oc2c1)c1ccc(O)c(O)c12.5343.7514.28Legante molto forte, gruppo OH
65491-80-5Biochanina ACOc1ccc(cc1)C1: COc2cc(O)cc(O)c2C13.4115.873.70Forte legante, gruppo OH
66520-18-3KaempferolOc1ccc(cc1)C1Oc2cc(O)cc(O)c2C('O)C'1O1.9670.988.05Legante molto forte, gruppo OH
672051-60-72-Clorobifenineil (PCB 1)Clc1ccccc1-c1ccccc14.530.770.16Non legante, senza gruppo OH o NH2
682051-61-83 Clorobifeneno (PCB 2)Clc1cccccc(c1)-c1ccccc14.580.770.16Non legante, senza gruppo OH o NH2
692051-62-94-Chloro-1,1'-bifenileClc1ccc(cc1)-c1ccccc14.610.770.16Non legante, senza gruppo OH o NH2
702446-69-7p-n-Hexylphenol [4-hexylphenol]CCCCCCc1ccc(O)cc14.521.220.42Legante moderato, OH grooup
7114938-35-34-n-AmylfenoloCCCCCc1ccc(O)cc14.062.440.89Legante debole, gruppo OH
7217924-92-4EaralenoneCC1CCCC(-O)CCCC-Cc2cc(O)cc(O)c2C('O)O13.587.222.66Forte legante, gruppo OH
731743-60-8beta-Estradiol 3-benzoate 17-nbutyrateCC(O)OC1CCC2C3CCc4cc(O)ccc4C3CCC12C4.950.910.35Forte legante, gruppo OH
74479-13-0CoumestroloOc1ccc2c(OC() c3c-2oc2cc(O)ccc32)c11.5752.1611.44Legante molto forte, gruppo OH

Tabella 1: Elenco delle sostanze chimiche interferenti endocrine valutate. Media media media (AVE) e un intervallo di confidenza inferiore del 95% (CI) sono state previste concentrazioni efficaci (95-h LC50, Pimephales promelas) e Estrogen Receptor Binding con il flusso di lavoro automatizzato QSAR Toolbox versione 4.3. Il Log10Kow è stato recuperato tramite QSAR Toolbox versione 4.3 da KOWWIN v1.68, 2000, U.S. Environmental Protection Agency. I valori del log sperimentale10Kow sono stati preferiti rispetto ai valori previsti. L'elenco delle sostanze di destinazione è stato compilato da elenchi precedentemente riportati di Ed22,23,24.

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Discussione

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La versatilità della casella degli strumenti QSAR dell'OCSE come software analitico per l'ecotossicologia è mostrata qui con particolare interesse per gli effetti negativi delle sostanze chimiche interferenti endocrine sui vertebrati acquatici. Inoltre, è stato dimostrato un protocollo semplice e standard per prevedere la tossicità acuta (96-h LC50) di 74 ED rappresentativi (Tabella 1) per le specie ittiche. Ciò è stato ottenuto applicando la creazione di categorie, il riempimento delle lacune nei dati e i moduli di profilatura ER incorporati nella casella degli strumenti QSAR (Figura 1, Figura 2).

La correlazione lineare tra il log10LC50 e il log10KOW con una pendenza negativa (come mostrato nella Figura supplementare S1)è stata a lungo conosciuta come una relazione quantitativa standard nelle analisi QSAR25, dove maggiore tossicità, più idrofobica è una determinata sostanza chimica. Come si può vedere da un semplice calcolo, la relazione matematica generale che include l'equazione S1 e l'equazione S2 (Informazionisupplementari ) è un'espressione convertita dalla seguente funzione di potenza26:

figure-discussion-1

figure-discussion-2

Dal grafico di (Equazione 2), caratterizzando un intervallo intermedio di KOW26 può essere possibile regolando i parametri a e b, dove una certa variazione di idrofobicità (o idrofilia) non cambia in modo significativo il della tossicità acuta.

Analisi comparative tra le previsioni computazionali e le osservazioni sperimentali sull'LC50, come mostrato nella Figura 3 e nella Figura 4, sono state in genere riportate negli studi del QSAR per vari tossici acquatici, tra cui surfactants tecnici nonionici27, triangolari fungicidi28e metaboliti pesticidi21. Questo tipo di convalida retrospettiva fornisce informazioni su quanto un determinato strumento QSAR può raggiungere in termini di prestazioni comparative ai risultati sperimentali. In questo studio di tossicità acuta nei pesci, il QSAR Toolbox è stato dimostrato di fornire previsioni protettive per oltre il 90% delle ED testate in tutti i pesci e in una singola specie, Pimephales promelas.

È necessario identificare ulteriormente le tre sostanze chimiche anomale nella Figura 3 e nella Figura4, che hanno mostrato in media l'LC50 previsto e al minimo, rispettivamente. In primo luogo, il 3',5,7-triidy-4',6-dimehoxyisoflavone è un tipo di flavonoide (più specificamente, un isoflavone), che è considerato generalmente sicuro e utilizzato in prodotti farmaceutici a base di erbe; tuttavia, ha ancora problemi legati agli estrogeni29 e può causare tossicità acuta probabilmente attraverso il fosfororylazione ossidativa disaccoppiamento30. Successivamente, il 1,4-benzenediolo, chiamato idroquinone, è un composto fenolico che può innescare una risposta immunitaria non specifica e citotossica nel pesce31. Infine, il 4-esilfenolo è stato conosciuto per esibire sufficiente attività estrogenica positiva per essere classificato come un ED32. È stato ben studiato che la ragione principale della tossicità acuta dell'idroquinone è il ciclo di riduzione-ossidazione (redox). L'idroquinone viene ossidato al benzoquinone e ridotto a semi-quinone o idroquinone ripetutamente, con cofattori impoveriti e generando specie reattive di ossigeno33. Le altre due sostanze chimiche possono richiedere indagini più approfondite per rivelare i loro meccanismi di azione nell'ecotossicità acuta utilizzando approcci di attracco molecolare come quello utilizzato da Panche et al.34, che non possono essere coperti dalla casella degli strumenti QSAR.

EDs interferire con il sistema endocrino principalmente attraverso interazioni fisico con recettori steroidei come recettori estrogeni e androgeni, che sono di notevole interesse negli studi di modellazione QSAR35. Considerando questo, il QSAR Toolbox è robusto in termini di facile e rapida classificazione delle affinità di legame ER per una serie di sostanze chimiche basate solo sui descrittori 2D delle strutture molecolari. Quando questo sistema di profiler ER è stato applicato alla nostra lista di ED, non è stata trovata una chiara correlazione tra affinità di legame ER e idrofobicità (Figura supplementare S2). Questo risultato può essere spiegato dal fatto che la formazione di un complesso steroide-recettore non è una conseguenza diretta di un contributo di legame idrofobico, ma dovrebbe essere accompagnata da un cambiamento conformazionale nella struttura del recettore del sito attivo36. Il legame del recettore può essere dovuto anche al legame dell'idrogeno e all'impilamento z-

Inoltre, la posizione di ogni gruppo chimico sulla molecola può influenzare il legame del recettore, anche se l'idrofobicità e il numero di accettatori-donatori di legame di idrogeno rimangono gli stessi. In secondo luogo, il profiler ER ha prodotto tendenze contrarie tra i livelli medi l'LC50 previsti e quelli sperimentali con un'affinità di legame ER crescente (Figura 5). Questo può essere dovuto al fatto che la letalità dei genitori in un test di tossicità acuta non è dovuta al legame CON, ma piuttosto alla narcosi nella maggior parte dei casi, o al ciclo di ridox nel caso dell'idroquinone. Ad esempio, è necessaria un'analisi più approfondita, inclusa la tossicità cronica, affinché un insieme più ampio di ED definisca limitazioni predittive della versione corrente di QSAR Toolbox.

Questa ricerca preliminare può anche avere implicazioni per la salute pubblica perché gli steroidi (androgeni, estrogeni, progestini, e corticoidi) e loro recettori presentano strutture macromolecolari simili o addirittura identiche tra vertebrati5. Questi tipi di sistemi di segnalazione endocrina analoghi possono funzionare utilizzandoun meccanismo comune negli eventi chiave di ED5 . Tuttavia, sono necessarie metodologie aggiuntive e complementari per illuminare questo aspetto vasto e complesso [ad esempio, eseguendo la modellazione computazionale dell'assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e dell'escrezione (ADME) e/o dei risultati negativi (AOP)]38. Inoltre, poiché la maggior parte delle preoccupazioni scientifiche e pubbliche sollevate circa gli effetti negativi degli ED sono legate alle loro tossicità croniche, migliorando i database e gli algoritmi nel QSAR Toolbox e producendo un'ecotossiciologia affidabile a lungo termine previsioni per ed sono entrambe necessarie.

Questo documento dimostra l'applicazione di QSAR Toolbox per confrontare i valori di LC50 ecotossicologico per i pesci con i valori di log10Kow di EDs. è stato rivelato da studi precedenti (ad esempio, Kim et al.39) che il log10Kow non è un buon predittore diretto di LC50acquatico . Nonostante questa limitazione, questo protocollo fornisce una revisione generale o "vignetta" per descrivere come utilizzare il dashboard per un determinato scopo, poiché si tratta di un'applicazione valida per utilizzare la casella degli strumenti QSAR per analizzare le correlazioni tra LC50 (o binding ER affinità) e il log10Kow, o come strumento per uno screening rapido dell'ecotossicità acuta. Tuttavia, va notato che (1) illuminare il legame tra il legame del recettore estrogeno e la tossicità cronica, piuttosto che la tossicità acuta (letalità), è più rilevante in modo che possano essere trovate correlazioni più chiare e (2) il recettore degli androgeni, insieme con quello degli estrogeni, svolge anche un ruolo fondamentale nella tossicità riproduttiva. Pertanto, è necessario per la versione futura di QSAR Toolbox per migliorare le funzioni di stima alla luce di questi due punti.

Dichiarazioni

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

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Questa ricerca è stata sostenuta dalla sovvenzione del National Research Council of Science & Technology (NST) dal governo sudcoreano (MSIP) (N.. CAP-17-01-KIST Europe) e il progetto 11911.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Adobe Acrobat Reader DCAdobe Systems Software Ireland LimitedNANecessario per visualizzare il report di previsione e categoria
informatico: Microsoft CorporationNAProprietà di sistema consigliate: (i) tipo di sistema: 64 bit, Microsoft Windows 7 o più recente, (ii) processore: I5 a 2,4 GHz o processore più veloce o CPU AMD equivalente, (iii) memoria installata (RAM): 6 GB di RAM, (iv) Unità disco rigido (HDD): 20 GB di spazio libero su disco rigido
Microsoft EditorMicrosoft CorporationNANecessario per caricare un elenco di sostanze di numeri CAS (modalità batch) nell'OECD QSAR Toolbox come file .txt (file di testo)
Microsoft Excel 2016Microsoft CorporationNANecessario per esportare i dati dall'OECD QSAR Toolbox come file .cvs, .xls o .xlsx
OECD QSAR Toolbox versione 4.0 o successivaOrganizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico
NANecessario per eseguire OECD QSAR Toolbox Automated Workflows; download gratuito:
https://qsartoolbox.org/download/
OriginPro 9OriginLab CorporationNAProgramma opzionale per l'analisi dei dati; strumenti simili possibili
Sistema

Riferimenti

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