Articolo metodologico

Monitoraggio non invasivo dell'ossigenazione microvascolare e dell'iperemia reattiva mediante spettroscopia ottica diffusa ibrida nel vicino infrarosso per la terapia intensiva

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DOI:

10.3791/66062

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10 maggio 2024

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1ICFO - Institut de Ciències Fotòniques, The Barcelona Institute of Science and Technology, 2Dipartimento di Fisica, Politecnico di Milano, 3Critical Care Department, Parc Taulí Hospital Universitari, 4Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria, Politecnico di Milano, 5ASPHALION s.l., 6Splendo, 7BioPixS-Biophotonics Standards, IPIC, Tyndall National Institute, 8Hemophotonics s.l., 9PIONIRS s.r.l., 10Consiglio Nazionale delle Ricerche, Istituto di Fotonica e Nanotecnologie, 11Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA)

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Descriviamo un protocollo per misurare in modo non invasivo e continuo l'indice di flusso sanguigno microvascolare assoluto e la saturazione di ossigeno nel sangue utilizzando un dispositivo multimodale basato su ottiche diffuse nel vicino infrarosso. Valutiamo quindi il tasso metabolico del consumo di ossigeno e l'iperemia reattiva utilizzando un test di occlusione vascolare.

Abstract

Il rilevamento dei livelli di compromissione del consumo microvascolare di ossigeno e dell'iperemia reattiva è fondamentale in terapia intensiva. Tuttavia, non esistono mezzi pratici per una valutazione solida e quantitativa. Questo documento descrive un protocollo per valutare queste menomazioni utilizzando un dispositivo ottico ibrido nel vicino infrarosso. Il dispositivo contiene moduli per spettroscopie di correlazione diffusa e risolte nel vicino infrarosso e pulsossimetria. Questi moduli consentono la misurazione non invasiva, continua e in tempo reale della saturazione di ossigeno microvascolare assoluta, microvascolare nel sangue/tessuti (StO2) e dell'indice di flusso sanguigno (BFI) insieme alla saturazione di ossigeno arteriosa periferica (SpO2). Questo dispositivo utilizza un sistema di laccio emostatico integrato e controllato da computer per eseguire un protocollo standardizzato con acquisizione ottica dei dati dal muscolo brachioradiale. Il test di occlusione vascolare standardizzato (VOT) si occupa delle variazioni della durata e della pressione dell'occlusione riportate in letteratura, mentre l'automazione riduce al minimo le differenze tra gli operatori. Il protocollo che descriviamo si concentra su un periodo di occlusione di 3 minuti, ma i dettagli descritti in questo documento possono essere facilmente adattati ad altre durate e pressioni della cuffia, nonché ad altri muscoli. L'inclusione di una misurazione estesa del periodo di recupero basale e post-occlusione consente di quantificare i valori basali per tutti i parametri e il tasso di deossigenazione ematica/tissutale che corrisponde al tasso metabolico di consumo di ossigeno. Una volta che la cuffia viene rilasciata, caratterizziamo il tasso di riossigenazione tissutale, l'entità e la durata della risposta iperemica in BFI e StO2. Questi ultimi parametri corrispondono alla quantificazione dell'iperemia reattiva, che fornisce informazioni sulla funzione endoteliale. Inoltre, le misurazioni sopra menzionate della concentrazione assoluta di emoglobina ossigenata e deossigenata, BFI, il tasso metabolico derivato del consumo di ossigeno, StO2 e SpO2 forniscono un ricco set di dati ancora da esplorare che può mostrare gravità della malattia, terapie personalizzate e interventi di gestione.

Introduzione

I pazienti in condizioni critiche, in particolare quelli con sepsi e altre condizioni simili, spesso presentano una compromissione dell'iperemia reattiva e dell'ossigenazione microvascolare 1,2,3. Durante le prime ondate della pandemia di COVID-19, un numero imprevisto di pazienti ha richiesto la gestione della terapia intensiva, durante la quale l'impatto del virus sull'endotelio è diventato evidente ma senza una chiara strategia di valutazione e gestione 4,5,6. Di conseguenza, c'è stato un crescente riconoscimento dell'importanza di rilevare la disfunzione endoteliale, che può essere valutata indirettamente dall'iperemia reattiva, nelle popolazioni di terapia intensiva, cioè nelle unità di terapia intensiva (ICU)7. Si prevede che una valutazione pratica, solida e ampiamente disponibile della somministrazione e del consumo di ossigeno ai tessuti sia della massima importanza per ottimizzare le strategie di rianimazione e affrontare direttamente i problemi microcircolatori. Gli studi hanno costantemente dimostrato che le persistenti alterazioni del microcircolo e la mancanza di coerenza tra macrocircolo e microcircolo sono, in una certa misura, predittive di insufficienza d'organo e di esiti sfavorevoli nei pazienti affetti da shock settico o shock emorragico, tra le altre condizioni critiche, anche quando i parametri sistemici sono considerati normali 8,9,10. È diventato evidente che basarsi esclusivamente sui parametri macrocircolatori è inadeguato, poiché il microcircolo svolge un ruolo critico nell'ossigenazione dei tessuti e nella funzione degli organi 11,12,13. Questo documento descrive un protocollo che utilizza un nuovo dispositivo multimodale basato su tecnologie ottiche diffuse nel vicino infrarosso che è stato sviluppato all'interno di un consorzio internazionale che si concentra sui pazienti in terapia intensiva. Il progetto, VASCOVID (https://vascovid.eu), è stato motivato dalla pandemia di COVID-19 per valutare la salute microvascolare nei muscoli periferici in terapia intensiva. Abbiamo progettato un protocollo utilizzando il dispositivo VASCOVID sviluppato che mira a migliorare la nostra comprensione di questi parametri e di come questi parametri possano essere utili nella gestione di pazienti critici con un ambito molto più ampio rispetto ai pazienti COVID-19.

La spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) è stata utilizzata per valutare la microcircolazione in modo non invasivo per decenni in un'ampia gamma di applicazioni cliniche, tra cui i pazienti in terapia intensiva 14,15,16,17. È importante notare che l'applicazione più semplice della NIRS, cioè la NIRS ad onda continua (CW-NIRS), è implementata in dispositivi ampiamente utilizzati e clinicamente approvati17,18, utilizzati per misurare le concentrazioni assolute di ossi- (HbO) e deossi-emoglobina (HbR) per calcolare la saturazione di ossigeno sangue/tessuto (StO2) della microvascolarizzazione. Sebbene questi dispositivi abbiano trovato usi di nicchia nella gestione clinica, come durante la cardiochirurgia, hanno chiari limiti dovuti alla fisica della propagazione dei fotoni nei tessuti. Ciò significa che la loro accuratezza, precisione e ripetibilità sono discutibili, quindi sono spesso utilizzati come monitor di tendenza19,20. Inoltre, i loro risultati sono fortemente influenzati dai tessuti superficiali come gli strati adiposi e cutanei sovrapposti.

La NIRS risolta nel tempo (TRS) impiega brevi impulsi laser nell'intervallo dei picosecondi a più lunghezze d'onda per valutarne il ritardo e l'allargamento dopo aver attraversato un tessuto21. Ciò consente a TRS di separare gli effetti dell'assorbimento dallo scattering per ottenere stime robuste, accurate e precise, consentendo anche di calcolare la concentrazione totale di emoglobina (HbT). Poiché TRS risolve anche le lunghezze dei percorsi, può essere utilizzato per separare meglio i segnali superficiali dai segnali profondi di interesse18,21. Ciò va a scapito della complessità, del prezzo e dell'ingombro. Tuttavia, negli ultimi anni, i sistemi TRS sono diminuiti in termini di complessità e costi, con il risultato di dispositivi più accessibili e facili da usare. Questo manoscritto descrive un dispositivo che utilizza un modulo TRS commerciale compatto OEM (Original Equipment Manufacturer) 22,23.

La spettroscopia di correlazione diffusa (DCS) è un'altra tecnologia nel vicino infrarosso che utilizza le statistiche temporali delle macchioline diffuse per quantificare il movimento delle particelle di diffusione della luce, che sono dominate dai globuli rossi nei tessuti16,24. Questo, a sua volta, è ben noto per essere un indicatore del flusso sanguigno microvascolare, che chiamiamo indice di flusso sanguigno (BFI)25. L'uso simultaneo di TRS e DCS in un dispositivo ottico ibrido offre informazioni sul metabolismo dell'ossigeno utilizzando modelli comuni per derivare la frazione locale di estrazione dell'ossigeno e moltiplicando per il flusso sanguigno 15,26,27.

Al fine di valutare la microcircolazione in terapia intensiva, la NIRS viene spesso utilizzata con un test di occlusione vascolare (VOT), che è una sfida ischemica che viene eseguita bloccando l'afflusso di sangue al muscolo periferico sondato per una certa durata (pochi minuti)28,29,30,31,32. Più comunemente, viene eseguito gonfiando un laccio emostatico avvolto intorno alla parte superiore del braccio sopra la pressione sistolica33. Durante la VOT, i clinici valutano la risposta dell'ossigenazione microvascolare del sangue alle variazioni del flusso sanguigno per derivare il metabolismo dell'ossigeno a riposo e l'iperemia reattiva34. L'ipotesi è che durante la VOT, con la cuffia gonfia ben al di sopra della pressione di occlusione dell'arto, non vi sia afflusso o deflusso di sangue. Pertanto, l'inizio della VOT mostra una pendenza discendente di StO2, cioè deossigenazione (DeO2), poiché l'ossigeno viene consumato dal tessuto, il che consente una stima del tasso metabolico di consumo di ossigeno. Quando il VOT termina e il bracciale si sgonfia, il sangue affluisce per compensare il suo esaurimento, portando a una risposta iperemica. Questo sbalzo genera una forte pendenza verso l'alto in StO2, cioè una riossigenazione (ReO2). La risposta iperemica, che è un aumento oltre la linea di base iniziale con un lento recupero al basale, stima l'iperemia reattiva. La combinazione di NIRS con un VOT ha guadagnato un crescente interesse nella terapia intensiva grazie alla sua facilità d'uso e al potenziale per prevedere esiti avversi e persino mortalità in condizioni critiche come la sepsi 35,36,37.

Durante la pandemia di COVID-19, i nostri gruppi hanno avviato un consorzio mondiale e recentemente completato il cosiddetto studio HEMOCOVID-19, che mostra un'associazione tra le alterazioni del microcircolo periferico e la gravità della sindrome da distress respiratorio acuto nei pazienti COVID-196. Questo è stato supportato anche da altre opere 7,38. Tutti questi studi sono stati condotti con i sistemi CW-NIRS sopra menzionati, soffrendo quindi delle loro carenze. Inoltre, l'esecuzione della VOT non è stata standardizzata in diversi studi ed è influenzata da vari parametri come la durata dell'occlusione, la pressione del laccio emostatico e le variazioni basate sull'operatore 29,39,40. Una revisione della letteratura mostra chiaramente che affinché VOT e NIRS prendano piede nelle cliniche, è importante misurare il flusso sanguigno, disporre di protocolli standardizzati e disporre di un solido sistema NIRS11. Pertanto, abbiamo proposto che utilizzando una forma più avanzata di NIRS (TRS), misurando il flusso sanguigno e standardizzando il controllo della cuffia durante la VOT, si potrebbe ottenere una migliore discriminazione delle condizioni patologiche da quelle sane. A tal fine, abbiamo sviluppato questo dispositivo ottico ibrido diffuso che integra più moduli che comprendono due moduli ottici diffusi nel vicino infrarosso di TRS e DCS, pulsossimetria e un laccio emostatico automatizzato. Il modulo pulsossimetria fornisce la frequenza cardiaca (FC), l'indice di perfusione e la percentuale di saturazione arteriosa di ossigeno (SpO2). Nel dispositivo viene utilizzato un laccio emostatico veloce, che è fondamentale per l'esecuzione del VOT. Il dispositivo viene fornito con una scatola di accessori opzionale che ci consente di acquisire informazioni aggiuntive durante l'uso per un controllo di qualità esteso e continuo, come la misurazione di routine e pratica della funzione di risposta dello strumento (IRF) per TRS e la misurazione su un fantoccio che imita i tessuti per la valutazione della stabilità longitudinale. Il dispositivo è mostrato come utilizzato nell'unità di terapia intensiva nella Figura 1.

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Figura 1: Disposizione al posto letto del dispositivo portatile in terapia intensiva con le sonde e il bracciale attaccati al paziente. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

La sonda intelligente multimodale incorpora fibre ottiche della sorgente e del rivelatore sia per TRS che per DCS con filtri ottici all'interno del dispositivo che impediscono l'interferenza tra DCS e TRS. La separazione sorgente-rivelatore utilizzata in questo sistema è di 25 mm. Inoltre, la sonda incorpora un sensore tattile capacitivo, che fornisce una preziosa funzione di sicurezza per prevenire i rischi laser secondo lo standard di sicurezza laser (IEC 60601-2-22:2019)41. Il sistema di sicurezza laser all'interno del dispositivo assicura che l'emissione laser avvenga solo quando la sonda è a contatto con il tessuto. Se viene rilevato un distacco della sonda, i laser vengono immediatamente spenti, garantendo la sicurezza sia dei pazienti che degli operatori. Inoltre, la sonda è integrata con un accelerometro, un sensore di carico e un sensore di luce per ulteriori funzionalità e scopi di raccolta dati.

Questo documento descrive il protocollo automatizzato in cui sondiamo il muscolo brachioradiale contemporaneamente a un VOT utilizzando il dispositivo sviluppato. La sequenza temporale del protocollo è illustrata nella Figura 2. Il protocollo è completamente automatizzato e non sono necessari interventi da parte dell'operatore durante tutta la sua esecuzione. Sfruttando le capacità di questo nuovo dispositivo, miriamo a ottenere preziose informazioni che consentano ai medici di comprendere meglio la fisiopatologia del consumo di ossigeno periferico e anche di valutare il rapporto tra consumo e somministrazione di ossigeno, aiutandoli così a migliorare l'assistenza al paziente in modo completo ed efficiente.

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Figura 2: Sequenza temporale del protocollo. Il paziente è a riposo per tutta la durata della sequenza temporale con una pressione di 0 mmHg al basale iniziale e al periodo di recupero. Il VOT viene eseguito con un laccio emostatico gonfiato a una pressione di 50 mmHg superiore alla pressione arteriosa sistolica del paziente. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Protocollo

Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale dell'Ospedale Universitario Parc Tauli. Il consenso informato e firmato è stato ottenuto dai pazienti o dai loro parenti più prossimi. Le controindicazioni assolute per l'ingresso nel protocollo erano: sospetto clinico o conferma ecografica di trombosi venosa nel braccio studiato, altre lesioni vascolari o traumatiche nel braccio studiato, perdita di integrità cutanea o lesioni che potrebbero ostacolare il posizionamento della sonda.

1. Autotest del dispositivo

  1. Accendere il dispositivo. Il dispositivo inizia con un software sviluppato internamente.
  2. Ruotare la chiave di sicurezza in posizione ON , posizionare la sonda completamente all'interno della scatola della funzione di risposta dello strumento (IRF) e premere il pulsante Reset sulla sonda se è luminosa.
  3. Premere il pulsante OK nella finestra di dialogo popup e attendere che il dispositivo sia pronto.
    NOTA: Il dispositivo esegue autotest per garantire un funzionamento stabile. L'utente viene avvisato da un messaggio popup quando il dispositivo è pronto.

2. Misurazione IRF e phantom opzionale

  1. Premere OK quando il dispositivo è pronto.
  2. Premere Sì quando viene richiesto di misurare un IRF. Il dispositivo regola automaticamente l'intensità del laser per raggiungere la velocità di conteggio desiderata di 1 milione.
  3. Premere il pulsante Stop quando si osserva una velocità di conteggio stabile e DTOF. Questo IRF viene salvato in file e caricato nel software per essere utilizzato per calcoli in tempo reale.
  4. Inserire correttamente la sonda nella scatola Phantom in modo che l'indicatore di collegamento della sonda sia acceso.
  5. Premere il pulsante Phantom per avviare il protocollo phantom.
    NOTA: Il test di controllo qualità verifica che un numero sufficiente di fotoni venga ricevuto dai rivelatori DCS e TRS e controlla anche se i conteggi del buio rientrano nei limiti desiderati.
  6. Continuare a registrare per almeno 30 secondi dopo il controllo di qualità per avere una quantità sufficiente di dati salvati per ulteriori analisi offline.

3. Preparazione della misurazione al letto del paziente

  1. Fissare il laccio emostatico sulla parte superiore del braccio sopra il gomito come fatto durante una misurazione della pressione sanguigna. Non avvolgere il bracciale in modo lasco o molto stretto attorno al braccio.
    NOTA: Il fissaggio lasco del laccio emostatico richiede più aria per raggiungere la pressione desiderata. Il gonfiaggio lento consente al corpo di riadattare la propria fisiologia.
  2. Collegare il pulsossimetro al dito indice dello stesso braccio. Se non è possibile collegarlo al dito indice, collegarlo a qualsiasi altro dito.
  3. Individua il muscolo brachioradiale da sondare, che si trova nell'avambraccio laterale appena sotto il gomito. Chiedere al paziente di aprire e chiudere un pugno per sentire il muscolo mettendo le dita sull'avambraccio. Nel caso di pazienti sedati o se non possono muoversi, tracciare il muscolo ruotando leggermente il braccio con una mano. Senti il muscolo tra il pollice e le dita dell'altra mano.
  4. Misurare la circonferenza del braccio attorno al muscolo localizzato utilizzando un metro a nastro morbido, come mostrato nella Figura 3.
  5. Misurare lo spessore approssimativo del tessuto adiposo sulla parte superiore del muscolo utilizzando un calibro digitale del grasso corporeo, come mostrato nella Figura 4.
  6. Fissare la testa della sonda al muscolo con le fibre ottiche e i cavi che vanno verso la mano, come mostrato nella Figura 5.
    NOTA: Non fissare saldamente la sonda; Può influenzare la fisiologia dei tessuti. Assicurati che le fibre non tocchino oggetti in movimento e che possano creare artefatti nei dati.
  7. Coprire la sonda con un panno nero per bloccare la luce esterna.
    NOTA: Se il paziente è sveglio, informarlo che il VOT può causare una sensazione di formicolio e non deve muovere il braccio.

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Figura 3: Misurazione della circonferenza del braccio attorno al muscolo brachioradiale. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: Misurazione dello spessore del tessuto adiposo sulla parte superiore del muscolo utilizzando un calibro di grasso corporeo. Fare clic qui per visualizzare una versione ingrandita di questa figura.

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Figura 5: Sonda attaccata al muscolo con fibre e cavi che vanno verso la mano. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

4. Acquisizione dei dati

  1. Assicurarsi che l'indicatore LED collegato alla sonda sul pannello frontale del dispositivo sia luminoso e che l'icona touch nel software sia verde, indicando che la sonda è collegata.
  2. Premere il pulsante temporizzato Protocollo . Assicurarsi che venga aperta una nuova finestra di dialogo, come illustrato nella Figura 6. Immettere l'ID del soggetto, l'ID dell'operatore e la pressione target di 50 mmHg superiore alla pressione arteriosa sistolica.
  3. Premere OK per avviare il protocollo automatizzato. I dati in tempo reale vengono visualizzati nei grafici. Il protocollo inizia con il controllo di qualità che regola automaticamente la potenza del laser e controlla il numero di fotoni e l'interferenza tra le modalità. Il controllo di qualità viene completato entro 2 minuti. Osservare le icone circolari denominate TRS e DCS, che devono diventare verdi al termine del controllo della qualità dei dati.
    NOTA: Le icone verdi mostrano che la frequenza di conteggio dei fotoni rientra nell'intervallo desiderato, non c'è luce esterna che entra nella sonda e non c'è diafonia tra le modalità. Quindi, la misurazione può essere continuata. I grafici vengono azzerati al termine della fase di qualità e i segnali che rappresentano i dati del paziente vengono tracciati in tempo reale.
  4. Continuare dal passaggio 2.6 se le icone TRS e DCS non diventano verdi e rimangono rosse al termine del controllo qualità. Premere il pulsante Stop per interrompere il protocollo se il paziente è instabile o richiede un intervento clinico improvviso in qualsiasi momento durante il protocollo.
  5. Premere il pulsante Estendi per aggiungere 30 s di durata della pre-occlusione se il paziente muove il braccio e non ha segnali di base stabili.
    NOTA: L'operatore può premere il pulsante Estendi tutte le volte e in qualsiasi fase che si desidera; Ogni pressione del pulsante aggiungerà 30 s.
  6. Assicurarsi che il laccio emostatico si gonfi automaticamente alla pressione desiderata per avviare il VOT. Premere i pulsanti + o - per aumentare o diminuire la pressione di occlusione desiderata con incrementi di 5 mmHg se la pressione sanguigna del paziente cambia dopo l'avvio del protocollo. L'inizio e l'arresto del VOT sono contrassegnati automaticamente da linee verticali gialle.
    NOTA: Il software è impostato per acquisire continuamente i dati e per eseguire automaticamente 3 minuti di VOT dopo 3 minuti di base. Il protocollo standard predefinito dura altri sei minuti dopo il completamento della VOT per valutare il recupero dopo che la risposta iperemica del paziente è terminata e si è ottenuta una condizione stabile.
  7. Premere OK quando l'operatore riceve una notifica al completamento del protocollo tramite una notifica popup, che contrassegna il completamento del protocollo.
  8. Rimuovere le sonde e il bracciale dal paziente e pulirli con un tampone imbevuto di alcol o equivalente.
  9. Annotare manualmente le informazioni cliniche e demografiche (secondo i protocolli di studio predefiniti) insieme alla circonferenza del braccio nella posizione della sonda e allo spessore del tessuto adiposo sovrastante nel modulo dati del paziente.

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Figura 6: Screenshot dei parametri del protocollo utilizzati per l'esecuzione automatica dell'intero protocollo. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

5. Analisi dei dati

  1. Utilizzare uno script/programma scritto nel proprio linguaggio preferito (esempio Python o MATLAB) per aprire e visualizzare i dati binari registrati.
  2. Calcolare l'indice di consumo di ossigeno che rappresenta il metabolismo tissutale ed è definito come:
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    dove Hb è l'ematocrito, che viene registrato dalle cartelle cliniche del paziente nel modulo dei dati del paziente.
  3. Calcolare il tasso di DeO2 (pendenza di StO2 dall'inizio di VOT a 1 min), l'ampiezza di DeO2 (StO2 minimo al basale), il tasso di ReO2 (pendenza di StO2 dal completamento di VOT al raggiungimento del valore di picco), l'ampiezza del picco iperemico di StO2 e BFI (valori di picco) e l'area sotto la curva (AUC) della risposta reattiva dopo VOT sia per StO2 che per BFI.
    NOTA: Il calcolo dei valori assoluti in tempo reale di HbO, HbR, HbT e StO2 si ottiene mediante l'algoritmo di adattamento utilizzando le curve di distribuzione del tempo di volo (DTOF) da TRS di entrambe le lunghezze d'onda. I dettagli teorici possono essere trovati in Torricelli et al. e Contini et al.18,21. Il calcolo del BFI in tempo reale è ottenuto dall'algoritmo di fitting utilizzando le curve di autocorrelazione di DCS. I dettagli teorici possono essere trovati in Durduran e Yodh16.

Risultati

Gli studi clinici in corso hanno utilizzato il dispositivo per oltre 300 ore da parte di diversi utenti addestrati per eseguire misurazioni in pazienti in terapia intensiva e controlli sani, ricavare risultati clinicamente rilevanti e caratterizzare le prestazioni in vivo del sistema in un ambiente reale. Di seguito, mostriamo alcune tracce temporali di esempio dei dati di un singolo soggetto che sono visibili all'utente. I risultati preliminari del protocollo vengono misurati e visualizzati in tempo reale, come HbO, HbR, HbT, StO2, SpO2 e BFI. Vengono descritti diversi parametri derivati, ad esempio MRO2, DeO2, ReO2 e AUC.

La Figura 7 mostra il monitor del dispositivo durante il passaggio 3.3, che mostra la qualità dei dati, dove vengono regolate le potenze del laser, i conteggi dei fotoni e la diafonia tra le modalità vengono testati automaticamente. Il monitor del dispositivo mostra due curve di autocorrelazione dell'intensità (g2) in quanto il dispositivo ha due fibre del rivelatore DCS accoppiate a moduli di conteggio di fotoni singoli e il DTOF per entrambe le lunghezze d'onda del dispositivo TRS. La lunghezza d'onda del laser utilizzato per DCS è di 785 nm, mentre il modulo TRS OEM illumina i laser a 685 nm e 830 nm. Le curve di autocorrelazione nel grafico in alto sembrano essere rumorose a tempi di ritardo inferiori. Ciò può essere in parte dovuto alla bassa intensità della luce in questo esempio specifico. L'aumento dell'intensità luminosa e le fibre di rilevamento indipendenti/parallele sono state raccomandate per aumentare il rapporto segnale/rumore per DCS42,43. Pertanto, è stata pianificata una media di due canali DCS per ridurre l'effetto del rumore e successivamente calcolare un BFI migliore.

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Figura 7: Screenshot della modalità di monitoraggio del dispositivo del software durante la fase di controllo della qualità dei dati. Il grafico in alto mostra le curve di autocorrelazione di due canali di DCS. Il grafico centrale mostra il DTOF per le lunghezze d'onda TRS. Il grafico in basso mostra il numero di fotoni sia per DCS che per TRS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Il periodo di riferimento iniziale con monitor clinico, mostrato nella Figura 8, presenta icone verdi per DCS e TRS, che indicano il successo dei test di qualità. I segnali visualizzati sembrano molto stabili e, quindi, la funzione Estendi, descritta nel passaggio 3.5, non era necessaria in questo caso. Se la linea di base iniziale viene visualizzata come illustrato nella Figura 9, è necessario utilizzare la funzione Estendi. Questa funzione estende l'acquisizione della linea di base per ottenere 3 minuti di dati stabili, che possono essere utilizzati per calcolare i valori di base accurati per tutti i parametri.

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Figura 8: Screenshot della modalità di monitoraggio clinico del software durante la fase di base iniziale che mostra segnali di base stabili. Il grafico in alto mostra il valore assoluto dei parametri emodinamici misurati da TRS, il grafico centrale mostra i segnali di saturazione di ossigeno e il valore dell'impulso misurato da TRS e pulsossimetro e il grafico in basso mostra il BFI misurato utilizzando DCS. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 9: Screenshot che mostra i picchi nei segnali dovuti al movimento della sonda. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'inizio e la fine della parte di occlusione della cuffia sono contrassegnati da linee verticali gialle, come mostrato nella Figura 10. La forma dell'impulso e i valori di SpO2 non hanno alcun significato clinico/fisiologico in questa fase poiché per la pulsossimetria viene utilizzato il dito dello stesso braccio occluso. Ciò è indicato dall'icona rossa OXY che esprime dati inaffidabili dal pulsossimetro. Per aggirare questa situazione, potremmo attaccare il pulsossimetro alla mano non interessata del paziente, che non è soggetta al laccio emostatico e rimane non ostruita. Tuttavia, vogliamo ottenere l'indice di perfusione del braccio sondato utilizzando il pulsossimetro per le fasi iniziali di base e di recupero finale per analizzare gli effetti della VOT. Pertanto, abbiamo optato per utilizzare il pulsossimetro sullo stesso braccio del laccio emostatico.

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Figura 10: Screenshot del software che mostra le linee verticali gialle che segnano gli istanti di inizio e fine del VOT. I valori di SpO2 e del polso sono insignificanti poiché il flusso sanguigno è limitato. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La Figura 11 mostra la sequenza temporale completa del protocollo come indicato nel passaggio 3.6, compresa la fase finale di recupero, illustrando la risposta iperemica e il ritorno dei parametri clinici ai valori basali iniziali. Il grafico in alto della Figura 11 mostra i parametri emodinamici assoluti. L'inizio della VOT segna una tendenza al declino dell'HbO e una tendenza all'aumento dell'HbR poiché sia l'afflusso che il deflusso del sangue sono bloccati dall'occlusione della cuffia. La tendenza si inverte al momento del completamento del VOT, va oltre i valori di base iniziali e ritorna ai valori di base nella fase di recupero. I grafici al centro e in basso mostrano che il segnale BFI è leggermente più rumoroso di StO2. Ciò è intrinsecamente dovuto al fatto che la MDD tende ad avere un rapporto contrasto-rumore più elevato, che è evidente dalla grande risposta iperemica in BFI42,44. Utilizzando il ricco set di dati di questo nuovo dispositivo, le oscillazioni nel BFI sono state utilizzate come potenziali biomarcatori per diagnosticare i pazienti settici45.

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Figura 11: Screenshot del monitor clinico che mostra i segnali lungo la sequenza temporale del protocollo. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Con questo protocollo, l'ossigeno utilizzato dal muscolo può essere monitorato in modo isolato durante la VOT. La pendenza di DeO2 durante la sfida ischemica indica come il tessuto consuma ossigeno. La diminuzione precoce di StO2 durante il VOT riflette il tasso di consumo di ossigeno per il tessuto. Il picco iperemico e le successive tendenze di decadimento nello StO2 e nel BFI sono direttamente associati alla reattività iperemica e microvascolare. Oltre a questi ovvi risultati, possiamo utilizzare diversi potenziali biomarcatori per classificare un gruppo specifico di pazienti in terapia intensiva. I biomarcatori esistenti sono il tasso di deossigenazione, il valore minimo di StO2 durante la VOT, il tasso di riossigenazione, il valore di picco iperemico e l'area sotto la curva di StO2 e BFI. Questi biomarcatori possono essere utilizzati per identificare le popolazioni di pazienti e la gravità delle loro malattie. I risultati ottenuti da un set di dati di esempio di un paziente sono mostrati nella Figura 12. Il termine "DATA QC" indica il controllo di qualità iniziale, che non riguarda i dati del paziente. Di conseguenza, non viene visualizzato nella rappresentazione. I valori medi di StO2, BFI e MRO2 per il periodo basale sono calcolati per il confronto con le fasi di recupero post-VOT e post-VOT. I risultati ottenuti durante questo protocollo possono essere diversi dai dati di questo esempio. I valori di base di tutti i parametri possono essere più alti o più bassi e la velocità di DeO2 può essere più veloce o più lenta. La risposta iperemica può avere un tasso più alto o più basso di ReO2 e valori di picco, oppure può esserci un'assenza di picco. La fase di recupero può mostrare una normalizzazione dei valori più rapida o più lenta. Queste variazioni sono rappresentative della condizione del paziente affetto da una malattia specifica o da un insieme di malattie.

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Figura 12: Riepilogo dei risultati compilati offline. La linea tratteggiata nera segna l'inizio di tre minuti del periodo di riferimento, mentre la linea tratteggiata rossa segna gli eventi di gonfiaggio e sgonfiaggio. Il grafico in alto mostra il segnale StO2 con le regioni contrassegnate per il calcolo di DeO2 e ReO2. Il grafico centrale mostra il BFI mentre il grafico inferiore mostra la pressione del laccio emostatico. I valori di base e l'AUC sono visualizzati in blu nelle rispettive fasi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Discussione

Abbiamo dimostrato un dispositivo completamente automatizzato, robusto e non invasivo per la misurazione e il monitoraggio continuo del muscolo scheletrico utilizzando ottiche diffuse ibride per valutare l'ossigenazione microvascolare, la perfusione sanguigna e l'iperemia reattiva. Utilizzando questo protocollo con il dispositivo VASCOVID, possiamo misurare contemporaneamente i parametri emodinamici assoluti di HbO, HbR e HbT; saturazione di ossigeno da StO2 e SpO2; DeO2 e ReO2; e BFI. I valori StO2 e BFI visualizzati in tempo reale sono ottenuti dai dati grezzi del secondo precedente rispettivamente dai moduli TRS e DCS. La procedura di adattamento non richiede molto tempo, poiché i processori moderni utilizzano modelli standard di un mezzo semi-infinito e omogeneo. I parametri acquisiti non dipingono il quadro completo della funzione endoteliale. Tuttavia, l'iperemia reattiva misurata ha dimostrato un valore prognostico in diverse condizioni acute in cui la compromissione endoteliale gioca un ruolo importante, come lo shock settico o il COVID-19. 6,28 Il protocollo incorpora anche un controllo di qualità automatizzato che registra i parametri del dispositivo, che sono utili per un protocollo di ricerca nel caso in cui venga rilevata un'anomalia inspiegabile in seguito nei dati di qualsiasi paziente.

La quantificazione dello strato adiposo sovrapposto e della circonferenza del braccio è importante durante la misurazione del muscolo brachioradiale in questo protocollo, poiché i fotoni passano principalmente attraverso i tessuti sovrapposti quando vengono iniettati e quando vengono rilevati. È ben noto nell'ottica diffusa che c'è un effetto di volume parziale associato. Pertanto, le informazioni superficiali dovrebbero essere registrate e utilizzate durante l'analisi dei dati al fine di tenere conto dell'effetto delle variazioni nel tessuto adiposo46,47. Ciò è ulteriormente amplificato in queste popolazioni di pazienti di interesse poiché è comune nei pazienti in terapia intensiva sviluppare edema in cui gli arti sono gonfi mentre l'acqua è intrappolata a causa dell'immobilizzazione e di altri motivi48. In tali pazienti, la variazione della circonferenza durante la degenza in terapia intensiva può fornire informazioni sulla gravità dell'edema. Il percorso della sorgente luminosa che raggiunge i rivelatori deve passare attraverso tutti gli strati superficiali.

Il polsino deve essere comodamente avvolto intorno al braccio, garantendo una vestibilità aderente. Tuttavia, è importante evitare un'eccessiva tensione che potrebbe esercitare una pressione eccessiva sul braccio solo attraverso l'atto di avvolgere il bracciale49. L'obiettivo è quello di ottenere una vestibilità sicura e confortevole senza causare una compressione non necessaria, che può alterare i parametri emodinamici di base. Se comprime il braccio, la qualità dei dati sarà compromessa per l'intero protocollo e la pressione esercitata verrà effettivamente aggiunta alla pressione target di VOT. Nel caso in cui il bracciale sia avvolto in modo lasco al braccio, sarà necessaria più aria per raggiungere la pressione target e quindi verrà richiesto più tempo. Questo può dare il tempo ai tessuti di regolare la fisiologia poiché l'apporto di ossigeno si sta riducendo lentamente, il che dovrebbe essere evitato50.

È importante fissare la sonda intelligente in modo da mantenere il contatto corretto senza esercitare una pressione eccessiva sul tessuto. Ciò consente misurazioni affidabili evitando il rischio di ischemia locale. L'ischemia locale si verifica quando il flusso sanguigno nell'area è limitato, portando a una circolazione compromessa e potenzialmente corrompendo le misurazioni51.

Il sensore tattile capacitivo sulla sonda viene utilizzato dal sistema di sicurezza laser per garantire che il laser brilli solo quando la sonda è attaccata al tessuto. Se il paziente ha un'elevata densità di peli sul braccio, la sensibilità del sensore tattile può essere compromessa. L'applicazione di un sottile nastro doppio trasparente sul lato sensore della sonda può mitigare efficacemente il problema del sensore tattile. Quando la sonda è attaccata al braccio peloso insieme a questo nastro, fornisce un segnale tattile affidabile e stabile. Sono disponibili tagli predefiniti di questo nastro per la sonda intelligente con separazione tra sorgenti luminose e rilevatori. La separazione è essenziale per evitare la formazione di un canale di luce diretta tra la sorgente e le finestre del rivelatore, che può influire sulla qualità delle misurazioni. L'uso di doppio nastro trasparente funge da soluzione pratica per migliorare l'affidabilità del rilevamento tattile in queste circostanze. Se il rilevamento tattile viene perso durante il protocollo, i laser si spengono e la misurazione viene persa. La sonda dispone anche di un sensore di carico che potrebbe, in futuro, essere utilizzato come misura di sicurezza di riserva.

Se il paziente muove il braccio o un piccolo intervento clinico interrompe la stabilità dei segnali acquisiti durante la fase basale, con conseguenti picchi acuti, è consigliabile utilizzare la funzione di estensione. Questa caratteristica consente l'acquisizione di una linea di base stabile per tre minuti, garantendo una misurazione del segnale coerente e affidabile.

È importante considerare che la pressione arteriosa del paziente può subire cambiamenti significativi dopo l'inizio del protocollo, il che può influire sulla capacità di raggiungere la pressione target di 50 mmHg superiore alla pressione arteriosa sistolica per la VOT. Queste fluttuazioni della pressione sanguigna possono essere influenzate da vari fattori, come la risposta fisiologica del paziente, gli effetti dei farmaci o altre condizioni cliniche52. Pertanto, la pressione target deve essere regolata premendo i pulsanti "+" o "-", se necessario, per garantire una somministrazione coerente del VOT.

L'esecuzione tipica di VOT ha limitazioni dovute alla variabilità dell'operatore, che viene affrontata in questo protocollo con un VOT automatico. Stiamo usando la strategia per impostare la pressione di occlusione di 50 mmHg al di sopra del livello di pressione arteriosa sistolica. Questo metodo arresta il flusso sanguigno ed è stato riportato in studi precedenti per l'esecuzione del VOT53,54. La pressione target individualizzata per la VOT in questo protocollo aiuta a evitare la vasocostrizione che può verificarsi fissando una pressione target generale per la VOT. Il dolore causato da una pressione inutilmente alta può influenzare la misurazione causando vasocostrizione, ad esempio in un paziente con pressione sistolica di 120 mmHg e pressione target di 200 mmHg o 250 mmHg29. Notiamo che i pazienti ricoverati in terapia intensiva affrontano un aumentato rischio di trombosi, principalmente a causa di fattori come l'immobilità prolungata e la sedazione55. Ciò implica che, per evitare rischi, questo protocollo non può essere utilizzato in pazienti affetti da trombosi o tromboflebite.

L'applicazione di questo protocollo può essere utile nella popolazione in terapia intensiva in cui l'iperemia reattiva compromessa è una caratteristica comune e può contribuire alle anomalie microvascolari 3,56. I parametri acquisiti in questo protocollo, senza l'intervento dell'operatore durante la misurazione, sono stati precedentemente utilizzati in letteratura singolarmente o in piccola combinazione per sepsi, cancro, ictus ecc. per distinguere le condizioni patologiche 1,11,15,31. Pertanto, riteniamo che la combinazione di questi parametri rilevanti sia vantaggiosa per diverse applicazioni cliniche. I dati registrati da questo protocollo possono aiutare a selezionare strategie terapeutiche appropriate per migliorare la salute vascolare57. Le preziose informazioni sull'ossigenazione dei tessuti e sulla dinamica del flusso sanguigno durante l'occlusione e la riperfusione ci permettono di valutare l'adeguatezza dell'apporto di sangue agli organi vitali. Può aiutare a identificare l'ipossia tissutale e guidare gli interventi per ottimizzare la perfusione d'organo58. Utilizzando informazioni in tempo reale sull'ossigenazione microvascolare e sull'iperemia reattiva, aiuta come strumento aggiuntivo nel guidare la gestione emodinamica, la rianimazione dei fluidi e la terapia vasopressore59,60. Ciò garantisce che gli interventi siano personalizzati in base alle esigenze individuali del paziente, ottimizzando l'ossigenazione e la perfusione dei tessuti61,62. Inoltre, nei pazienti ventilati meccanicamente, i cambiamenti evolutivi nell'ossigenazione microvascolare e nel flusso sanguigno all'interno di uno studio di respirazione spontanea possono essere della massima importanza quando si valuta la tolleranza cardiovascolare per soddisfare e superare l'aumento del carico metabolico derivato dal lavoro di respirazione senza assistenza2. A tal proposito, una decisione quotidiana critica e impegnativa per i pazienti in terapia intensiva in ventilazione meccanica è il processo di svezzamento, che termina quando il paziente è considerato in grado di respirare da solo e il tubo endotracheale viene rimosso. L'applicazione longitudinale di questo protocollo può essere utilizzata per valutare l'efficacia degli interventi, monitorare la progressione della malattia e guidare le strategie di trattamento.

Dichiarazioni

Il ruolo nel progetto di tutte le aziende e dei loro dipendenti coinvolti è stato definito dagli obiettivi, dai compiti e dai pacchetti di lavoro del progetto ed è stato rivisto dalla Commissione Europea. MB, ML, DC, Alberto Tosi e Alessandro Toricelli sono co-fondatori di PIONIRS s.r.l., spin off del Politecnico di Milano. ICFO detiene una partecipazione azionaria nella società spin-off HemoPhotonics s.l.. I potenziali conflitti di interesse finanziari e l'obiettività della ricerca sono stati monitorati dal Dipartimento di Trasferimento Tecnologico e di Conoscenza dell'ICFO. UMW è l'amministratore delegato, ha una partecipazione azionaria in HemoPhotonics s.l. ed è un dipendente insieme a SP dell'azienda.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata finanziata dalla Fundació CELLEX Barcelona, dalla Fundació Mir-Puig, dall'Ajuntament de Barcelona, dall'Agencia Estatal de Investigación (PHOTOMETABO, PID2019-106481RB-C31/10.13039/501100011033), dal Programma "Severo Ochoa" per i Centri di Eccellenza in R&S (CEX2019-000910-S), dalla Generalitat de Catalunya (CERCA, AGAUR-2017-SGR-1380, RIS3CAT-001-P-001682 CECH), FEDER CE, Fundacion Joan Ribas Araquistain, l'FCRI (Convocatòria Joan Oró 2023), Commissione Europea Horizon 2020 (Sovvenzioni n. 101016087 (VASCOVID), 101017113(TinyBrains), 871124 (LASERLAB-EUROPE V), 101062306 (Marie Skłodowska-Curie)), la Fundació La Marató de TV3 (2017,2020) e i programmi speciali LUX4MED/MEDLUX.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Tamponi imbevuti di alcolNospecifico N/APer la pulizia delle sonde e del bracciale dopo la misurazione
Panno neroNo specificoN/APer bloccare la luce ambientale 
SfigmomanometroOMRONN/AAttrezzatura per terapia intensiva hopital o prodotto pronto all'uso
Calibro per grasso corporeoHealifty3257040-6108-1618385551Per misurare lo strato di grasso
Guanti da esplorazioneN/ADa utilizzare per interagire con i pazienti
Nastro KintexN/APer il fissaggio della sonda sul braccio
Avvolgimento KobanNospecific N/APer il fissaggio della sonda sul braccio
Metro a nastroYDM Industries25-SB-30-150V3-19-1Per misurare la circonferenza del braccio
ForbiciNospecific N/Aper il taglio dei nastri
VASCOVID prototipo precommercialeVASCOVID consorzio VASCOVIDN/AIntegrato presso ICFO
specifico specifico

Riferimenti

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