Articolo metodologico

Valutazione dell'iperalgesia del ginocchio nei topi utilizzando la misurazione dell'applicazione della pressione

DOI:

10.3791/68480

⸱

13 giugno 2025

 ,  , 
1Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Rush University Medical Center, 2Chicago Center on Musculoskeletal Pain

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il protocollo descrive come misurare l'iperalgesia del ginocchio nei topi. Mostriamo esempi in modelli murini di dolore acuto al ginocchio e in modelli di osteoartrite (OA).

Abstract

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La valutazione dell'iperalgesia del ginocchio fornisce un test robusto per misurare la sensibilizzazione periferica nel ginocchio e rappresenta un comportamento dipendente dal dolore clinicamente rilevante che può essere utilizzato in modelli di artrite di roditori. Sono stati riportati diversi metodi per determinare la soglia per le risposte alla compressione del ginocchio nei roditori. Qui, abbiamo mirato ad adattare i metodi esistenti per sviluppare un metodo standardizzato per valutare l'iperalgesia del ginocchio nei topi adulti, utilizzando un dispositivo di misurazione dell'applicazione della pressione (PAM). Il protocollo include passaggi dettagliati, raccomandazioni di formazione per i nuovi sperimentatori e suggerimenti per ottenere risultati coerenti. Forniamo suggerimenti per una formazione ottimale di un nuovo sperimentatore. Infine, vengono forniti risultati rappresentativi sia per i modelli acuti di iperalgesia transitoria che per i modelli sperimentali di osteoartrite (OA), che sono caratterizzati da dolore cronico. Questo metodo è altamente sensibile agli interventi farmacologici, il che lo rende adatto per valutare gli effetti di mediatori come le citochine e per saggi di screening farmacologico a medio rendimento. In sintesi, l'approccio descritto fornisce un metodo robusto e clinicamente rilevante per quantificare l'iperalgesia del ginocchio.

Introduzione

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L'osteoartrite (OA), la forma più comune di artrite, è caratterizzata da progressiva degradazione della cartilagine, sinovite, rimodellamento osseo e crescita di osteofiti1 e si presenta clinicamente come dolore e perdita della funzione articolare. L'OA è una delle principali fonti di dolore cronico nel mondo, con un profondo impatto sulla vita dei pazienti a causa della mobilità ridotta e dei problemi di salute associati come ansia e depressione 2,3. I farmaci comunemente prescritti per il dolore da OA includono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), visco-supplementazione, corticosteroidi e oppioidi, ma la loro efficacia è limitata e il loro uso prolungato è associato a gravi effetti avversi o rischio di dipendenza 1,4.

Negli ultimi anni, ampi studi di coorte hanno tentato di descrivere attentamente il dolore sperimentato durante l'OA5 progressiva. Nell'ambito di questo sforzo, diversi studi hanno eseguito test sensoriali quantitativi (QST) in soggetti con OA, con l'obiettivo generale di identificare la sensibilizzazione e determinare le associazioni tra le misure QST e i sintomi e la gravità dell'OA, nonché la risposta al trattamento (rivisto in6). L'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore definisce la sensibilizzazione come una maggiore reattività dei neuroni nocicettivi al loro normale input e/o il reclutamento di una risposta a input normalmente sottosoglia7. Sta diventando sempre più chiaro che la sensibilizzazione è un processo chiave alla base del dolore cronico nell'OA. Un particolare risultato QST che distingue in modo robusto i soggetti con OA sintomatica dai controlli è una riduzione della soglia di pressione del dolore (PPT). Una meta-analisi dei valori di PPT (sia al ginocchio che in siti distanti dal ginocchio) di 1.003 partecipanti con e senza OA del ginocchio ha riportato una significativa differenza media standard (SMD, differenza nelle medie divise per la deviazione standard) in PPT tra persone con OA e controlli8.

L'osservazione che i pazienti con OA mostrano sensibilizzazione agli stimoli meccanici, che si manifesta con soglie di pressione del dolore abbassate quando viene applicata una forza all'articolazione, suggerisce meccanismi sottostanti di sensibilizzazione periferica e centrale che derivano da cambiamenti nella via del dolore6. Le basi molecolari e cellulari di questi cambiamenti possono essere studiate in modelli di roditori di OA. Negli ultimi anni, sono stati sviluppati sofisticati modelli murini per modellare la natura lentamente progressiva dell'artrosi del ginocchio e questo approccio ha rivelato che distinti meccanismi del dolore operano in modo dipendente dal tempo, il che può avere un importante significato traslazionale9. Ad esempio, nel corso dell'OA sperimentale del ginocchio indotta chirurgicamente, i topi sviluppano allodinia meccanica nella zampa posteriore operata all'inizio del corso della malattia, mentre i deficit di carico diventano evidenti solo nella fase avanzata della malattia9.

Come nei pazienti con OA, i topi con OA sperimentale sviluppano una soglia del dolore abbassata per il dolore applicato al ginocchio all'inizio del corso dell'OA sperimentale del ginocchio10. Ciò è indicativo della sensibilizzazione dei nocicettori innervatori del ginocchio, che può effettivamente essere visualizzata e quantificata mediante imaging del calcio in vivo dei gangli della radice dorsale lombare11. La valutazione dell'iperalgesia del ginocchio fornisce un test robusto e relativamente semplice per misurare la sensibilizzazione periferica, rappresentando così un comportamento dipendente dal dolore clinicamente rilevante che può essere utilizzato in modelli di artrite di roditori. Sono stati riportati diversi metodi per determinare la soglia per le risposte alla compressione del ginocchio nei roditori. Studi più vecchi riportano di stringere il ginocchio tra il pollice e l'indice e di registrare una risposta soggettiva di ritiro o una risposta di vocalizzazione nell'animale 12,13,14 Nel 2007, Barton et al. hanno riportato la misurazione dell'applicazione di pressione (PAM) come una nuova tecnica comportamentale per registrare l'ipersensibilità meccanica al ginocchio del ratto nell'artrite infiammatoria15. Il metodo è stato successivamente convalidato in topi con artrite del ginocchio indotta da antigene 16. La PAM è una tecnica che utilizza un trasduttore di forza per esercitare una forza crescente sul ginocchio interessato fornendo al contempo un feedback visivo, consentendo così la compressione del ginocchio in modo riproducibile, aumentandone la sensibilità e la riproducibilità. Questi due studi pubblicati in precedenza si sono concentrati su modelli di artrite infiammatoria, in cui il gonfiore del ginocchio è prominente. Pertanto, abbiamo mirato ad adattare questi metodi15,16 per sviluppare un metodo standardizzato per la valutazione dell'iperalgesia del ginocchio nei topi, che può essere facilmente applicato a modelli di OA ed è altamente reattivo all'intervento farmacologico, come descritto qui.

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Protocollo

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Tutti i protocolli sperimentali sono stati approvati dal Comitato Istituzionale per la Cura e l'Uso degli Animali della Rush University. Il protocollo descritto consiste nel valutare l'iperalgesia del ginocchio destro in risposta a uno stimolo meccanico in topi adulti C57BL/6 (10 settimane-2 anni di età) di entrambi i sessi. Per misurare l'iperalgesia del ginocchio nel ginocchio sinistro, cambiare mano.

1. Configurazione del dispositivo di misurazione dell'applicazione della pressione (PAM)

  1. Collegare un cavo dal dispositivo PAM al computer e il secondo cavo dal dispositivo PAM al trasduttore di forza.
  2. Accendi il computer e avvia il software PAM. Impostare la pressione massima su 450 g.
    NOTA: Il software e il piccolo trasduttore possono misurare fino a 500 g. Pertanto, lo sperimentatore può scegliere un plateau compreso tra 450 g e 500 g, ma il limite massimo non dovrebbe cambiare all'interno di un esperimento.
  3. Lasciare i topi nella sala di prova per 15-30 minuti fino a quando non si sono acclimatati e si sono sistemati. Assicurati che la sala di test sia una stanza separata da quella in cui sono alloggiati i topi e che la stanza sia silenziosa. Utilizzare la stessa sala prove per tutta la durata dello studio.
  4. Eseguire la pre-acclimatazione, se necessario, per calmare i topi prima dell'inizio dello studio - in questo caso, trattenere gli animali tenendo il topo nella mano sinistra, trattenendo la schiena e tenendo saldamente la coda abbassata con il 4° e il 5° dito (come sarebbero per il test), 2 giorni prima del primo giorno di test per acclimatare i topi al test. All'interno di un dato esperimento, acclimata tutti i topi allo stesso modo.
  5. Dopo l'acclimatazione, assicurati che il topo sia calmo e non si dimeni quando viene trattenuto. Se il topo non è calmo, rimettilo nella sua gabbia e rimanda il test di qualche giorno.

2. Formazione per la misurazione dell'iperalgesia del ginocchio

  1. Inizia con gli animali ingenui e impara a riconoscere le risposte quando gli animali sono calmi. Questo informerà lo sperimentatore di riconoscere qual è una risposta normale per quel test.
  2. Utilizza un modello sperimentale in cui l'iperalgesia del ginocchio è stata caratterizzata da un tester esperto per sapere cosa aspettarti. Riconoscere che nell'OA sperimentale, le risposte possono essere meno evidenti rispetto ai modelli acuti o infiammatori.
  3. Usa la lidocaina o un oppiaceo per invertire il comportamento del dolore: questo aiuterà a valutare come distinguere tra una risposta allo stress e una vera risposta correlata al dolore.
  4. Eseguire tutti i test in modo cieco rispetto all'allocazione di gruppo. Esegui un esperimento su un modello OA con analgesici noti in un esperimento controllato dal veicolo. Verificare che il tester sia in grado di distinguere questi gruppi e ottenere misurazioni riproducibili.
  5. Aspettati che il completamento della formazione possa richiedere diverse settimane.

3. Misurazione basale dell'iperalgesia del ginocchio mediante PAM

NOTA: Molti modelli sperimentali di artrite infiammatoria o osteoartrite sono unilaterali (ad esempio, OA del ginocchio indotta chirurgicamente). Per valutare l'iperalgesia del ginocchio in questi modelli, misuriamo sempre la soglia di ritiro del ginocchio prima nel ginocchio controlaterale di tutti i topi da testare. Successivamente, testiamo il ginocchio omolaterale. Ad esempio, questo protocollo può essere applicato per misurare l'iperalgesia del ginocchio nell'OA sperimentale indotta da DMM. In questo modello, il danno articolare è accompagnato da iperalgesia del ginocchio, che si sviluppa entro la settimana 2 dopo l'intervento chirurgico e si mantiene fino alla settimana 1617.

  1. Culla il mouse con la mano sinistra, trattenendo la schiena e tenendo saldamente la coda verso il basso con il 4° e il 5° dito .
  2. Far passare l'indice dell'altra mano (mano destra) attraverso la fascetta del trasduttore (Figura 1A). Quindi, posizionare il dito indice con il trasduttore in un sacchetto di plastica trasparente (ad esempio, un sacchetto per sandwich). In questo modo si evita che il trasduttore venga sporcato, ad esempio, dall'urina del topo.
    NOTA: Il trasduttore è fragile e si rompe facilmente se non è protetto da liquidi o quando viene applicata una forza troppo elevata.
  3. Usando il pollice destro e il medio, afferrare la gamba destra e usare il dito medio per fissare delicatamente la zampa sul tenar della mano sinistra (Figura 1B). La posizione corretta del ginocchio all'inizio del test è di circa 90° di flessione.
  4. Con il ginocchio in flessione di 90°, il pollice destro tocca il lato laterale del ginocchio. Con l'indice che tocca il lato mediale del trasduttore, applicare lentamente una pressione contro il ginocchio. Come indicato dal software del computer (linea blu sul grafico), applicare una forza crescente a una velocità costante (30 g/s), fino a 450 g o fino a quando il mouse non mostra comportamenti correlati al dolore come vocalizzazione, contrazioni muscolari, contorsioni del corpo o movimento dei baffi.
  5. Una volta che il mouse mostra un comportamento correlato al dolore, ritrarre il dito con il trasduttore dal ginocchio e registrare la pressione visualizzata sullo schermo (Figura 1C). Se il mouse non mostra un comportamento correlato al dolore quando viene raggiunto il 450 g, rilasciare comunque il trasduttore e assegnare un valore di 450 g come soglia di ritiro per quel test.
    NOTA: Ogni singolo topo esprime una risposta al dolore a modo suo. Pertanto, il tester deve determinare quali comportamenti correlati al dolore esprimono i singoli topi. Tuttavia, alcuni topi non esprimono affatto comportamenti correlati al dolore e, in questo caso, il tester può ritestare il ginocchio controlaterale per determinare la risposta individuale al dolore di quel topo un paio di giorni dopo o continuare a misurare il lato omolaterale e determinare il modello di comportamento. Quest'ultima opzione richiede molte ore di esperienza, quindi la prima opzione è consigliata per un principiante.
  6. Rimetti il mouse nella gabbia e procedi con il test del mouse successivo. Quando un ginocchio è stato testato in tutti i topi, torna al primo topo e ripeti il test. Testare ogni ginocchio 2 volte e prendere una media dei due risultati del test come risultato finale. Questo numero è definito soglia di prelievo.
    1. Se c'è una differenza di ≥ 60 g tra la 1ae la 2amisurazione, eseguire una 3amisurazione e utilizzare la media delle tre misurazioni come risultato finale. Cerca di non stressare i topi ed evita più misurazioni consecutive nello stesso mouse. Questo è il motivo per cui deve esserci un po' di tempo tra ogni misurazione consecutiva.
  7. Testare l'iperalgesia del ginocchio in condizioni di cieco per evitare distorsioni. Utilizzare marchi auricolari individuali per facilitare l'accecamento. Determinare se il comportamento del mouse è indicativo di dolore richiede pratica, esperienza e fiducia perché il tester deve usare il proprio giudizio. Questo è il motivo per cui l'accecamento ai gruppi sperimentali è importante.

4. Misurazione dell'iperalgesia del ginocchio in un modello di dolore acuto al ginocchio

  1. Dopo la misurazione basale dell'iperalgesia del ginocchio, radere il pelo intorno al ginocchio.
  2. Anestetizzare l'animale con isoflurano e controllare la corretta anestesia utilizzando il riflesso di pizzicamento delle dita. Usa un unguento veterinario sugli occhi per prevenire la secchezza durante l'anestesia. Iniettare 5 μL di Pam3CSK4 (1 μg o 3 μg disciolti in acqua sterile) o di controllo del veicolo (5 μL) attraverso il tendine rotuleo nello spazio intra-articolare del ginocchio destro o sinistro, utilizzando una siringa Hamilton con un ago da 30G.
  3. Valutare l'iperalgesia del ginocchio 1 ora, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore dopo l'iniezione in condizioni di cieco.
  4. Per valutare l'effetto della lidocaina, iniettare lidocaina (20 mg/kg in soluzione fisiologica) o soluzione fisiologica per via intraarticolare 4 ore dopo l'iniezione di Pam3CSK4. Quindi, valutare l'iperalgesia del ginocchio dopo 0,5 ore, 2 ore e 20 ore.

5. Valutazione longitudinale dell'iperalgesia del ginocchio in un modello protratto di OA

  1. Valutare l'iperalgesia del ginocchio al basale in topi maschi C57BL/6 di 12 settimane.
  2. Eseguire la destabilizzazione del menisco mediale (DMM) o un intervento chirurgico fittizio in un ginocchio, come descritto in18.
  3. Valutare l'iperalgesia del ginocchio a 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane, 12 settimane e 16 settimane dopo l'intervento chirurgico.
  4. Per valutare l'effetto della lidocaina intra-articolare, valutare l'iperalgesia del ginocchio 4 settimane dopo il DMM, quindi iniettare lidocaina (20 mg/kg in 5 μL) o soluzione fisiologica in anestesia con isoflurano come descritto nel passaggio 4.
  5. Valutare l'iperalgesia del ginocchio 20 minuti, 120 minuti e 240 minuti dopo l'iniezione di lidocaina.

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Risultati

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Decorso temporale dell'iperalgesia del ginocchio in un modello di dolore acuto al ginocchio
Tutti i risultati mostrati sono stati precedentemente riportati dal nostro gruppo, e ci riferiamo a10per una descrizione dettagliata. Il primo esempio mostra un modello per indurre l'iperalgesia acuta e transitoria del ginocchio. In questo esperimento, abbiamo iniettato Pam3CSK4, un ligando sintetico del recettore toll-like 2 (TLR2) (1 μg o 3 μg, disciol...

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Discussione

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La misurazione dell'iperalgesia del ginocchio nei topi offre un mezzo relativamente veloce e diretto per valutare l'iperalgesia del ginocchio associata all'artrite sperimentale. Come si può osservare dai risultati rappresentativi mostrati, il test è in grado di rilevare l'insorgenza acuta e l'iperalgesia transitoria (Figura 2A). Abbiamo riportato questo comportamento in risposta a diversi mediatori iniettati nell'articolazione del ginocchio, tra cui un framm...

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Dichiarazioni

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AMM è consulente per Novartis, Merck, Roivant e Averitas. Ha ricevuto supporto per la ricerca da Orion ed Eli Lilly. SI e REM non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

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La nostra ricerca è finanziata dal National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, Numeri di sovvenzione/premio: P30AR079206 (AMM), R01AR060364 (AMM), R01AR064251 (AMM), UC2AR082186 (AMM), R21AR085242-01 (AMM) e R01AR077019 (REM).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Antagonista del recettore della chemochina C-C 2 (CCR2RA)TocrisRS 504393
Computer (di qualsiasi tipo)Minimo Windows 7
LidocainaSigmaL5647
Misurazione dell'applicazione della pressione (P.A.M)Ugo Basile38500includevano trasduttore, computer, cavi
Sacchetto per paniniMercato alimentare integrale6-1/2 x 5-7/8Coprire il trasduttore
ligando Pam3CSK4 del recettore toll-like 2invitrogenTLRL-PMS

Riferimenti

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