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Articolo di ricerca

L'impatto dei polimorfismi dei geni CYP3A4, COMT V158M e OPRM A118G sull'efficacia di Sufentanil nell'analgesia del travaglio

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DOI:

10.3791/69160

⸱

16 settembre 2025

 ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Department of Obstetrics and Gynecology, Women and Children's Hospital, School of Medicine, Xiamen University, 2Department of Cardiovascular Surgery, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Qui, presentiamo un metodo per valutare l'impatto dei polimorfismi CYP3A4, COMT V158M e OPRM1 A118G sull'efficacia di sufentanil e sugli esiti materni durante l'analgesia del travaglio, consentendo l'analisi farmacogenetica per guidare la gestione personalizzata del dolore.

Abstract

I polimorfismi genetici in CYP3A4, COMT V158M e OPRM A118G possono influenzare la risposta analgesica, la regolazione emodinamica e il recupero postpartum, mentre si ritiene che la parità influenzi gli esiti del travaglio e gli eventi avversi. Questo studio ha indagato su come questi genotipi e la parità influiscano sugli esiti materni e neonatali, sulla durata del travaglio, sul controllo del dolore e sulle complicanze postpartum in 380 donne in gravidanza stratificate per genotipo. Sono stati raccolti dati sulle caratteristiche basali, la durata del travaglio, i punteggi del dolore VAS e gli eventi avversi postpartum e sono stati analizzati indicatori di sicurezza come la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca, gli esiti fetali e i punteggi di Apgar. Le associazioni tra parità e risposte postpartum sono state esplorate utilizzando modelli di regressione univariata e logistica. Le variabili basali erano ampiamente comparabili tra i genotipi, ad eccezione di un BMI più elevato nel gruppo CYP3A4 CT/TT. Il consumo di sufentanil era significativamente più elevato nei portatori di CYP3A4 CT/TT e OPRM A118G GA/GG, sebbene la durata del travaglio non differisse tra i genotipi. I portatori di OPRM A118G GA/GG hanno anche mostrato una maggiore incidenza di febbre (P = 0,016) e una maggiore riduzione della pressione sanguigna dopo l'intervento (P < 0,001), sebbene tutti i gruppi abbiano ottenuto un sollievo dal dolore simile. I multipara hanno sperimentato una minore ritenzione urinaria (P = 0,005) ma più prurito (P = 0,011) e la regressione logistica ha confermato diminuzioni minori della pressione arteriosa sistolica (OR = 1,049, P = 0,001) e un minor rischio di prurito (OR = 0,326, P = 0,01) in questo gruppo. Sebbene i genotipi CYP3A4, COMT e OPRM A118G non abbiano influenzato ampiamente gli esiti materni o neonatali, i portatori di CYP3A4 CT/TT e OPRM A118G GA/GG hanno richiesto dosi più elevate di sufentanil e hanno mostrato risposte emodinamiche genotipo-specifiche, mentre la parità è stata associata a distinti profili di eventi avversi e variazioni della pressione arteriosa. Questi risultati evidenziano l'importanza dei polimorfismi genetici e della parità nel guidare l'assistenza personalizzata postpartum.

Introduzione

Il dolore del travaglio è tra le forme di dolore più gravi che una donna possa provare. Un'efficace gestione del dolore è fondamentale, non solo per il comfort, ma anche per ridurre lo stress associato e il disagio psicologico 1,2. Un controllo inadeguato del dolore del travaglio può innescare cambiamenti negli ormoni materni, come le catecolamine e le endorfine, che possono abbassare le soglie del dolore e aumentare l'ansia per il parto. Questa maggiore sensibilità al dolore può indurre reazioni emotive avverse significative sia nella madre che nel feto, con conseguente trauma 3,4. Pertanto, il sollievo dal dolore è una priorità per molte donne in travaglio. L'analgesia epidurale rimane uno dei metodi più efficaci e ampiamente utilizzati per alleviare il dolore del travaglio, con oppioidi per via endovenosa e opzioni non farmacologiche che forniscono approcci alternativi in condizioni specifiche 5,6.

La gestione del dolore da travaglio è una sfida considerevole per la medicina moderna. È disponibile una serie di strategie farmacologiche e non farmacologiche per alleviare il dolore del travaglio nelle donne in gravidanza7. Il sufentanil, un oppioide ad azione moderata, viene spesso somministrato per via epidurale per l'analgesia del travaglio 8,9,10. Mentre il dosaggio è in genere guidato da fattori come l'età, il peso e l'esperienza clinica, le risposte individuali al sufentanil possono variare notevolmente. Le dosi standard possono essere insufficienti per alcune donne, mentre altre potrebbero manifestare effetti avversi come contrazioni indebolite, travaglio prolungato o depressione respiratoria11,12. Un'efficace analgesia del travaglio non solo allevia il dolore materno, ma riduce anche i tassi di parto cesareo, emorragia postpartum, depressione postpartum e asfissia neonatale.

I polimorfismi OPRM1 A118G, CYP3A4 e COMT V158M sono associati a variazioni individuali in risposta al sufentanil. Il sufentanil, un potente oppioide sintetico, è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico CYP3A4 della famiglia del citocromo P45013,14. La presenza dell'allele G in OPRM1 A118G è legata a soglie di dolore e tolleranza più basse, suggerendo il suo ruolo significativo nelle differenze individuali nella percezione del dolore. In particolare, le mutazioni dell'allele 118G possono aumentare la sensibilità al dolore e diminuire la tolleranza, evidenziando i contributi genetici alla variabilità della risposta al dolore15. Le varianti del CYP3A4, in particolare l'allele CYP3A4*1G, sono correlate con un ridotto consumo di sufentanil a causa della diminuzione dell'attività enzimatica 16,17,18. La frequenza di questa variante varia considerevolmente in base alla razza, osservata nel 18,8%-27,9% delle popolazioni cinesi contro il 7,9% dei caucasici19. Sebbene il CYP3A4*1B sia prevalente (fino al 45% negli afroamericani), non influisce sul metabolismo del substrato del CYP3A4. Il polimorfismo COMT V158M influenza il metabolismo della dopamina, con l'allele Met collegato all'aumento dei livelli di dopamina, migliorando potenzialmente le funzioni esecutive guidate dalla corteccia prefrontale20.

Le variazioni genetiche hanno il potenziale per influenzare la sicurezza e l'efficacia dei farmaci alterando le vie metaboliche e le affinità di legame con i recettori. Tuttavia, l'influenza dei polimorfismi OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 sull'efficacia dell'analgesia epidurale con sufentanil durante il travaglio nelle popolazioni cinesi rimane inesplorata. Questo studio cerca di valutare se questi polimorfismi genetici potrebbero fungere da marcatori predittivi della risposta analgesica, fornendo così un quadro teorico e pratico per il dosaggio individualizzato di sufentanil nell'analgesia del travaglio epidurale.

Rispetto al dosaggio empirico tradizionale, che si basa principalmente sull'età, sul peso corporeo o sull'esperienza del medico, un approccio farmacogenetico offre il vantaggio di adattare la somministrazione di sufentanil al background genetico del paziente. Questa strategia ha il potenziale per ridurre il dosaggio inefficace, minimizzare gli effetti avversi e migliorare la sicurezza materno-fetale prevedendo le esigenze di analgesici in modo più preciso rispetto ai metodi standard o ai protocolli alternativi.

Tuttavia, l'applicabilità clinica del dosaggio farmacogenetico deve essere considerata all'interno di contesti specifici. I test genetici potrebbero non essere fattibili in contesti urgenti a causa di vincoli di tempo e costi e le frequenze alleliche differiscono tra le popolazioni, limitando la generalizzabilità dei risultati. Pertanto, questo approccio è più adatto per i casi elettivi o ad alto rischio in cui è disponibile la genotipizzazione pre-travaglio e per le popolazioni in cui si verificano polimorfismi rilevanti a frequenze clinicamente significative.

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Protocollo

I reagenti e le attrezzature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Disegno dello studio, impostazione e selezione dei partecipanti

Questo studio osservazionale prospettico ha studiato gli effetti dei polimorfismi genetici OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 sulla sicurezza e l'efficacia di sufentanil per l'analgesia del travaglio. I partecipanti sono stati reclutati da donne di età compresa tra 18 e 45 anni con gravidanze cefaliche singole non complicate tra le 37 e le 42 settimane di gestazione, che hanno ricevuto analgesia del travaglio presso l'istituto di studio dal 1° settembre 2020 al 31 dicembre 2023. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e il protocollo è stato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) dello Xiamen Maternity and Child Health Care Hospital (Approvazione n. KY-2019-056) ed è stato ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti.

  1. Criteri di inclusione
    I criteri di inclusione erano: Età materna tra i 18 e i 45 anni; Età gestazionale 37-42 settimane; Gravidanza singola con presentazione cefalica; ASA stato fisico I o II.
  2. Criteri di esclusione:
    I criteri di esclusione erano: Gravidanze multifetali; Significativa compromissione epatica o renale; Disturbi ipertensivi della gravidanza; Infezione intrauterina; Storia di abuso di sostanze o sindromi dolorose croniche; Uso recente di emoderivati o inibitori delle monoaminossidasi; Controindicazioni all'anestesia epidurale.

2. Procedura di anestesia epidurale per l'analgesia del travaglio

  1. Preparazione
    Sono state verificate l'identità, l'anamnesi e il consenso informato del paziente. È stata preparata l'attrezzatura necessaria, tra cui un ago Tuohy da 16 G, un catetere epidurale, ropivacaina, sufentanil e un sistema PCEA.
  2. Inserimento dell'ago e puntura epidurale
    Il paziente è stato posizionato in modo appropriato, nella posizione laterale sinistra. Lo spazio intervertebrale L3-L4 è stato localizzato palpando la cresta iliaca. Viene inserito l'ago Tuohy da 16 G e viene utilizzata la tecnica della perdita di resistenza per identificare lo spazio epidurale.
  3. Conferma dello spazio epidurale e del posizionamento del catetere
    Una volta persa la resistenza, far avanzare il catetere epidurale. Aspirare il catetere per confermare il corretto posizionamento; né il sangue né il liquido cerebrospinale devono essere aspirati. La resistenza del catetere viene verificata per confermare il corretto posizionamento.
  4. La somministrazione del bolo e il monitoraggio bloccano l'efficacia
    È stato iniettato un bolo di 6-15 mL di ropivacaina allo 0,08% con 0,3 μg/mL di sufentanil. Il sollievo dal dolore dovrebbe iniziare entro 10-15 minuti, a quel punto l'efficacia viene valutata in termini di sollievo dal dolore e blocco motorio. Se il blocco è inadeguato o incompleto, la dose o la velocità di infusione vengono aggiustate.
  5. Infusione continua e uso di PCEA
    È stata avviata un'infusione continua a una velocità compresa tra 8 e 12 mL/h. Il sistema PCEA è stato impostato con la dose in bolo e l'intervallo di blocco appropriati (ad esempio, 6-8 ml con un blocco di 10 minuti).
  6. Monitoraggio post-procedura
    È stato eseguito un monitoraggio continuo per potenziali effetti avversi come ipotensione, bradicardia, pressione sanguigna, febbre e prurito. La velocità di infusione o le impostazioni PCEA vengono regolate in base al feedback del paziente e ai livelli di dolore21.

3. Genotipizzazione e controllo di qualità

  1. Raccolta dei campioni ed estrazione del DNA
    Campioni di sangue venoso periferico (5-6 ml) sono stati raccolti da ciascun partecipante prima della somministrazione dell'analgesia del travaglio, utilizzando provette di raccolta trattate con anticoagulante. I campioni sono stati immediatamente conservati a -80 °C fino all'estrazione del DNA. Il DNA genomico è stato estratto da campioni di sangue intero utilizzando un kit di estrazione del DNA commerciale, seguendo il protocollo standard del produttore. La concentrazione e la purezza del DNA sono state valutate mediante spettrofotometria (ad esempio, misurando il rapporto A260/A280).
  2. Sequenze di primer per la genotipizzazione
    La genotipizzazione dei polimorfismi OPRM1 A118G, COMT V158M e CYP3A4 è stata eseguita mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) accoppiata a reazione di rilevamento della ligasi (LDR). Primer specifici per ogni polimorfismo sono stati progettati e sintetizzati in base alle sequenze pubblicate. Inneschi CYP3A4*1G (rs2242480) inclusi in avanti: ATCACTAGCACATTTGGAG-, in retro: GGGGATTTGAGGGGCTTCACTTA. OPRM1 A118G (s1799971) inneschi inclusi in avanti: GGTCAACTTGTCCCACTTAGATCG, in retro: GGTGCATAGAGGGTTGATGAGTAC. Inneschi COMT V158M (rs4680) inclusi Rovescio: avanti: TCGAGATGTTTTCAGAGCATGG, retro: GATGGTGGATTTCGCTGGC.
  3. Condizioni di reazione a catena della polimerasi (PCR)
    Le reazioni di PCR sono state effettuate in un volume di 15 μL contenente 3 μL di tampone 10×, 0,5 μL di miscela dNTP, 1 μL di DNA stampo (20-50 ng/μL), 10 μM di ciascun primer, 0,3 μL di Taq DNA polimerasi e acqua distillata. Le condizioni dei cicli termici consistevano in una denaturazione iniziale a 95 °C per 5 minuti, seguita da 35 cicli di 94 °C per 20 s, 55 °C per 20 s e 72 °C per 40 s, con una fase di estensione finale.
  4. Condizioni di reazione di rilevamento della ligasi (LDR)
    Per LDR, è stata preparata una miscela di reazione da 10 μL contenente 3 μL di prodotto PCR, 1 μL di tampone Taq DNA ligasi al 10×, 0,125 μL di Taq DNA ligasi (40 U/μL) e sonde da 10 μM. Le condizioni di ciclo includevano 30 cicli a 94 °C per 20 s e 58 °C per 90 s, seguiti da una denaturazione finale a 95 °C per 3 minuti e stoccaggio a 4 °C22.
  5. Analisi di genotipizzazione e controllo qualità
    I risultati della genotipizzazione sono stati ottenuti sequenziando i prodotti di PCR purificati utilizzando un sequenziatore di DNA per elettroforesi capillare (un modello specifico e un produttore sono dettagliati nella Tabella dei Materiali). La purificazione è stata eseguita utilizzando un kit di purificazione PCR commerciale secondo le istruzioni del produttore. Il confronto delle sequenze e l'analisi degli SNP sono stati condotti utilizzando il software GeneMarker. Il software è stato utilizzato per allineare le letture delle sequenze in modo bidirezionale, identificare i siti polimorfici e chiamare i genotipi in base ai modelli di picco. Due ricercatori indipendenti hanno esaminato manualmente tutti i richiami del genotipo per garantirne l'accuratezza.
    Le misure di controllo della qualità includevano il controllo della coerenza dell'ereditarietà mendeliana all'interno dei trii familiari, il calcolo dei tassi di richiamo della genotipizzazione, la valutazione dell'equilibrio di Hardy-Weinberg per ogni polimorfismo utilizzando test esatti e la determinazione delle frequenze alleliche minori. Queste analisi sono state eseguite utilizzando il software Haploview (versione 4.2). Gli SNP che si discostano dall'equilibrio di Hardy-Weinberg (P < 0,01) o con tassi di prelievo inferiori al 95% sono stati esclusi da ulteriori analisi23.

4. Raccolta dei dati

L'intensità del dolore è stata valutata utilizzando la Visual Analog Scale (VAS) in più punti temporali: 0 min, 5 min, 10 min, 15 min e 20 min dopo la somministrazione di sufentanil. I segni vitali materni e i modelli di frequenza cardiaca fetale (FHR) sono stati continuamente monitorati e sono stati registrati parametri di sicurezza come i punteggi di Apgar.

5. Analisi statistica e visualizzazione

  1. Metodi statistici
    Per le variabili continue, sono state utilizzate medie ± SD per i dati normalmente distribuiti, mentre le mediane e gli intervalli interquartile (IQR) sono stati utilizzati per i dati non distribuiti normalmente. Le variabili categoriali sono state analizzate utilizzando il chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher. I confronti delle caratteristiche materne tra i gruppi di genotipi sono stati effettuati utilizzando test t indipendenti o test non parametrici, a seconda dei casi. La corrispondenza del punteggio di propensione è stata utilizzata per aggiustare i fattori confondenti come l'età materna, l'IMC e la parità. L'ANOVA a misure ripetute è stata utilizzata per analizzare i dati longitudinali in più punti temporali, inclusi i punteggi VAS, la durata del travaglio e i segni vitali materni. La significatività statistica è stata definita come un valore p a due facce < 0,05.
  2. Analisi multivariata degli esiti clinici
    Per analizzare la relazione tra variabili cliniche ed esiti fisiologici, è stata eseguita una regressione logistica multivariata utilizzando software statistici. Questa analisi ha valutato le associazioni tra parità, variazioni della pressione arteriosa sistolica (SBP) e incidenza di prurito. Come mostrato nella Tabella 1, la multiparità è stata significativamente associata a una riduzione minore della SBP durante i primi 15 minuti (odds ratio [OR] = 1,049, intervallo di confidenza al 95% [CI]: 1,020-1,079, P = 0,001). Al contrario, il prurito era inversamente associato alla multiparità (OR = 0,326, IC 95%: 0,838-13,696, P = 0,01), indicando che gli individui pluripare avevano meno probabilità di sperimentare prurito. Questi risultati suggeriscono che la parità influenza la stabilità emodinamica post-procedurale precoce e lo sviluppo di sintomi avversi, sottolineando la necessità di considerare la parità nell'assistenza clinica postpartum.

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Risultati

Generalità
Una rappresentazione schematica del quadro di studio è presentata nella Figura 1. Sono stati identificati un totale di 380 partecipanti idonei. L'età media (DS) era di 30,49 ± 3,87 anni per il gruppo CYP3A4 CC, 30,44 ± 3,68 anni per il gruppo CYP3A4 CT/TT, 30,53 ± 3,95 anni per il gruppo COMT GG, 30,40 ± 3,62 anni per il gruppo COMT GA/AA, 30,70 ± 3,89 anni per il gruppo OPRM1 A118G AA e 30,30 ± 3,73 anni per il gruppo OPRM1 A118G GA/GG, senza differenze signi...

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Discussione

Questo studio mirava a indagare gli effetti dei genotipi CYP3A4, COMT V158M e OPRM sugli esiti materni e infantili, sulla durata del travaglio, sulle reazioni avverse postpartum e sui punteggi del dolore della scala analogica visiva (VAS) in 380 donne in gravidanza. I risultati chiave indicano che, sebbene i fattori demografici fossero generalmente comparabili tra i gruppi, le donne con il genotipo CYP3A4 CT/TT avevano livelli di BMI pre-gravidanza e prenatale più elevati rispetto a quel...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Ringraziamenti

Nessuno.

DISPONIBILITÀ DEI DATI:
Tutti i dati generati in questo studio sono stati ampiamente discussi e presentati nel file supplementare 1.

CONTRIBUTO DELL'AUTORE:
Huiqiong Huang, Yunhong Zhang e Junxiang Jia hanno contribuito in egual misura a questo lavoro. Huiqiong Huang e Yunhong Zhang sono stati responsabili della progettazione e della pianificazione degli studi, della raccolta e dell'inserimento dei dati, nonché dell'analisi e della ricerca della letteratura. Junxiang Jia ha contribuito alla raccolta dei dati, all'analisi statistica e all'interpretazione dei dati. Zhuanghui Zhu ha supervisionato lo studio, ha contribuito alla progettazione dello studio e all'interpretazione dei dati e ha fornito supporto finanziario. Tutti gli autori sono stati coinvolti nella preparazione del manoscritto e nell'approvazione finale.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Catetere in polietilene calibro 16Smiths Medical504-009Utilizzato per l'intubazione tracheale nei ratti
Ago Tuohy calibro 17B. Braun331090Utilizzato per la puntura epidurale a L3-L4
Annestina V-FITCBD Bioscienze556547Utilizzato nel rilevamento dell'apoptosi con citometria a flusso
Sequenziatore di DNA per elettroforesi capillareBiosistemi Applicati3730xlUtilizzato per sequenziare prodotti PCR per la genotipizzazione
Collagenasi di tipo IIWorthingtonLS0041760,2%, per la digestione enzimatica del tessuto cardiaco
Kit di estrazione del DNAQiagen69504Estrae il DNA genomico da campioni di sangue intero
Citometro a flusso (488 nm)BD Bioscienze342940Utilizzato per rilevare le cellule marcate con Annessina V-FITC/PI
GeneMarker SoftwareSoftGeneticsGM2024Utilizzato per l'analisi SNP e la chiamata del genotipo
Software grafico genericoGraphPadv9.5Utilizzato per la visualizzazione di dati statistici
Haploview SoftwareIstituto Broadv4.2Utilizzato per l'analisi dell'equilibrio di Hardy-Weinberg e LD
Pompa di infusioneSmiths MedicalCADD-5700Utilizzato per l'infusione continua di farmaci epidurali
LidocainaNon specificatoNon specificato0,8%, dose di prova da 3 ml per blocco di test epidurale
Sutura in nylon (8-0)EthiconW9823Utilizzato per la legatura dell'arteria coronarica LAD nel modello MIRI
Sistema PCEAB. Braun331090Sistema di analgesia epidurale controllato dal paziente
Kit di purificazione PCROmega Bio-TekD2500-01Purifica i prodotti PCR prima del sequenziamento
Pentobarbital sodicoMerck1.46005Soluzione al 3%, 50 mg/kg per l'anestesia dei ratti
Tubi in polietileneBecton Dickinson431432Utilizzato per creare una legatura coronarica reversibile
Ioduro di propidio (PI)Sigma-AldrichP4170Usato a 5 µ g/ml per il rilevamento dell'apoptosi
ProteasiSigma-AldrichP51470,1%, utilizzato con la collagenasi per la digestione dei tessuti
RopivacainaNon specificatoNon specificatoConcentrazione dello 0,08% per l'analgesia del travaglio
Software statisticoIBM SPSSv29.0Utilizzato per RM-ANOVA, regressione logistica e PSM
SufentanilNon specificatoNon specificatoUtilizzato per l'analgesia del travaglio epidurale (0,3 &; micro; g/ml)
Taq DNA ligasiBiolaboratori del New EnglandCodice: M0208LUtilizzato nella reazione LDR per la genotipizzazione
Taq DNA polimerasiTakaraRR001AUtilizzato nell'amplificazione PCR per la genotipizzazione

Riferimenti

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