Articolo metodologico

Mappatura ottica delle anomalie elettrofisiologiche atriali e della gestione del calcio in un modello ratto di pericardite sterile

DOI:

10.3791/69767

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27 gennaio 2026

 ,  ,  , 
1Department of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 2Research Center of Ion Channelopathy, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 3Institute of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 4Key Lab for Biological Targeted Therapy of Education Ministry, 5Hubei Provincial Engineering Research Center of Immunological Diagnosis and Therapy for Cardiovascular Diseases, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 6Department of Cardiology, Xuzhou Central Hospital, 7Institute of Cardiovascular Diseases & Department of Cardiology, Sichuan Provincial People's Hospital, School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Questo protocollo descrive la doppia mappatura ottica dei transitori di tensione e calcio nei cuori sterili di pericardite del ratto per valutare la rimodellazione atriale indotta da infiammazione alla base della fibrillazione atriale postoperatoria.

Abstract

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La fibrillazione atriale postoperatoria (POAF) si presenta frequentemente dopo un intervento cardiaco ed è associata a infiammazione e rimodellamento atriale. Il modello della pericardite sterile (SP) riproduce questa condizione nei ratti, fornendo una preziosa piattaforma per indagare l'elettrofisiologia atriale indotta da infiammazione. Questo protocollo descrive la preparazione dei cuori di ratto perfusi con Langendorff dopo l'induzione SP e l'uso di una mappatura ottica doppia simultanea per registrare la tensione transmembrana e i transitori di calcio. I cuori sono colorati con il colorante sensibile alla tensione RH237 e l'indicatore di calcio Rhod-2 AM, mentre la contrattilità viene soppressa tramite blebbistatina per minimizzare gli artefatti di movimento. L'imaging ad alta velocità consente la mappatura spaziotemporale dei potenziali d'azione atriali e della dinamica del calcio durante protocolli di pacing controllati. I parametri quantitativi includono la durata del potenziale d'azione, la velocità di conduzione, la durata del transitorio di calcio, il tempo di massimo e la grandezza degli alterni. Il metodo consente una valutazione precisa dell'eterogeneità della conduzione atriale, dell'accoppiamento elettrocalcio e della vulnerabilità all'aritmia sotto stress infiammatorio. Questo approccio visualizzato fornisce una piattaforma riproducibile e versatile per studiare i meccanismi POAF e testare interventi farmacologici o genetici che mirano al rimodellamento atriale.

Introduzione

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La fibrillazione atriale postoperatoria (POAF) è una complicanza comune dopo un intervento cardiotoracico, caratterizzata da episodi transitori di fibrillazione atriale (FA) che tipicamente raggiungono il picco entro 2-4 giorni dall'intervento. Sebbene la POAF sia spesso autolimitata, è associata a un aumento del rischio di ictus, ricoveri ospedalieri più lunghi e costi sanitarielevati 1. Lo stress infiammatorio nel miocardio atriale è considerato un fattore chiave della suapatogenesi 2.

Il modello di pericardite sterile (SP) è un modello animale di piccolo livello ben consolidato per lo studio della POAF 3,4. In questo modello, l'applicazione epicardica del talco induce un'infiammazione pericardica localizzata che imita i cambiamenti postoperatori. Studi precedenti che utilizzano questo modello hanno dimostrato rimodellamento strutturale, alterazione dell'espressione delle giunzioni a gap e anomalie nella gestione del calcio che predispongono all'aritmogenesi 5,6,7. Tuttavia, le tecniche elettrofisiologiche convenzionali forniscono informazioni spaziotemporali limitate, rendendo difficile catturare l'eterogeneità della conduzione e la dinamica di accoppiamento elettrocalcico attraverso la superficie atriale intatta.

La mappatura ottica consente immagini simultanee ad alta risoluzione della tensione transmembrana e dei transitori di calcio (CaT) sulla superficie atriale, consentendo una visualizzazione precisa della conduzione atriale, della ripolarizzazione e della segnalazionecalcica 8. In questo protocollo, descriviamo la doppia mappatura ottica nei cuori di ratti SP perfusi da Langendorff. Questo approccio consente la quantificazione della velocità di conduzione, della durata del potenziale d'azione (APD), delle proprietà CaT e delle alterne sotto protocolli di pacing controllati. Integrando valutazioni elettriche e di gestione del calcio in una preparazione atriale infiammata, il metodo fornisce uno strumento potente per studiare la base meccanicistica della POAF e per testare interventi terapeutici mirati.

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Protocollo

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Tutte le procedure sugli animali sono state approvate dall'Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) con l'ID di approvazione [2024] IACUC Numero 4241 e condotte in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali. Durante tutto lo studio, è stata mantenuta la rigorosa aderenza alle linee guida sul benessere animale, con obiettivi umani chiaramente definiti: ratti con letargia persistente, perdita di peso improvvisa superiore al 20%, difficoltà respiratoria, incapacità di mangiare o bere normalmente o gravi complicazioni post-operatorie sono stati immediatamente eutanasiati con un'overdose di isoflurano (5% con flusso di ossigeno a 1 L/min) per minimizzare la sofferenza.

1. Preparazione di soluzioni e reagenti

  1. Preparare la soluzione di tirodo modificato (in mM): 128,2 NaCl, 4,7 KCl, 1,3 CaCl2, 1,05 MgCl2, 1,19NaH 2PO4, 20NaHCO 3, 11,1 Glucosio. Fai bolle con 95% O2/5% CO2, regola il pH a 7,38-7,42 e riscalda a 37 ± 1 °C.
  2. Blebbistatin: Sciogliere in DMSO (5 mg/mL), conservare a -20°C, protetto dalla luce. Utilizzare a concentrazione finale di 10 μM.
  3. RH237 (colorante sensibile alla tensione): Dissolversi in DMSO (2 mg/mL), conservare a −20 °C, protetto dalla luce. Da usare a concentrazione finale di 2 μM.
  4. Rhod-2 AM (indicatore del calcio): Dissolversi in DMSO (1 mg/mL); conservare a −20 °C, protetto dalla luce. Utilizzare a 0,89 μM di concentrazione finale.
  5. F-127 pluronico (tensioattivo): soluzione del 20% in DMSO (reagenti commercialmente disponibili).
  6. Pentobarbital sodio (1%): Sciogliere 0,1 g in 10 mL di soluzione salina per anestesia (40 mg/kg, i.p.).
    NOTA: Maneggiare coloranti e stock DMSO con DPI appropriati; Proteggi la blebbistatina e i coloranti dalla luce. Segui le regole di biosicurezza e sicurezza chimica.

2. Equipaggiamento

  1. Sistema Langendorff con controllo della temperatura (37 ± 1 °C), serbatoio, colonna di bolle e pompa peristaltica (portata 10-12 mL/min).
  2. Immagini: Fotocamera CMOS ad alta velocità (≥ 1 kHz di frame rate; ≥ 80 × 80 pixel di campo visivo per l'atrio), sorgente di eccitazione LED (530 ± 25 nm), divisore di fascio dicroico (~630 nm), filtri di emissione (Rhod-2 ~590 nm; RH237 >700 nm), obiettivo con apertura regolabile, tavolo ottico con isolamento vibrazionale. Sorgente luminosa di eccitazione: laser LED con corrente massima di 5 A, luce verde con potenza massima di 2,2 W.
  3. Stimolazione: Stimolatore a tensione costante, elettrodi di stimolazione bipolare.
  4. Fisiologia: elettrodi ECG sommergibili; sonda termistore; substrato nero di fondo (gomma) per ridurre la contaminazione da luce ventricolare; strumenti chirurgici di pregio; Ventilatore per topi. L'inventario dettagliato è disponibile nella Tabella dei Materiali.

3. Induzione della pericardite sterile (SP) nei ratti

  1. Anestesiare i maschi di ratti Sprague-Dawley (200-220 g) con pentobarbital sodio all'1% (40 mg/kg, i.p.). Confermare la profondità dell'anestesia (perdita del riflesso pedalale).
  2. Intuba il ratto usando una cannula in polietilene o metallo sotto visualizzazione diretta. Avanza con attenzione il tubo nella trachea, posizionandolo appena sopra la carina, e fissalo per evitare lo spostamento. Collegati a un ventilatore con un volume di marea di 2 mL/100 g, 55 respiri/min, I:E = 1:1. Confermare la ventilazione efficace osservando l'espansione simmetrica del torace e la respirazione stabile.
    NOTA: Evitare collocazioni profonde o superficiali per evitare intubazioni bronchiali o estubazioni accidentali.
  3. Prepara il campo chirurgico. Eseguire una piccola toracotomia parasternale (secondo spazio intercostale vicino allo sterno). Espone delicatamente il cuore.
  4. Solleva il timo per visualizzare entrambi gli atri. Apri con attenzione il pericardio sulle superfici atriali con pinze sottili.
  5. Applicare in modo uniforme il talco sterile sulle superfici atriali sinistra e destra usando una spatola fine (dosaggio di talco: 50 mg/100 g di peso corporeo del ratto). Evita di rovesciare su grandi vasi/ventricoli. Sostituire il timo sopra gli atri per limitare la migrazione del talco.
  6. Riposizionare i muscoli toraci per coprire l'incisione chirurgica intercostale. Dopo la disinfezione con povidone-iodio allo 0,5%, sutura muscoli e pelle per chiudere la cavità toracica e somministra la penicillina (160.000 U/100 g, i.p.) postoperatoriamente.
  7. Sham: Toracotomia senza pericardiotomia o applicazione di talco.
    NOTA: Applicare uno strato sottile e uniforme di talco solo sull'epicardio atriale; Una contaminazione eccessiva da talco o ventricolare aumenta la mortalità e può confondere i dati specifici del sesso atriale. Studi precedenti hanno confermato che la chirurgia di pericardite asettica nei ratti causa una grave miocardite atriale con marcata fibrosi e fattori infiammatori elevati, tra cui IL-6, IL-1β e TGF-β1 3,9.

4. Isolamento cardiaco e perfusione di Langendorff

  1. Al terzo giorno post-intervento, anestetizzare i ratti con isoflurano (2-3%) tramite un cono nasale e somministrare eparina sistemica (250 U/Kg, i.p.) per prevenire la formazione di coaguli intravascolari che potrebbero ostruire la circolazione coronarica e compromettere la perfusione di Langendorff. Questo momento è stato selezionato sulla base dei nostri precedenti risultati in vivo , secondo cui l'indutibilità della FA raggiunge il picco 3-4 giorni dopo la SP3, permettendo la cattura della fase aritmogenica acuta e infiammata evitando adesioni successive che interferiscono con il carico del colorante e le registrazioni ottiche.
    NOTA: Prima di iniziare, preparate una nuova preparazione; Bilancia gas e temperatura. Allinea le ottiche e conferma filtri/dicroici. Configurare il software di acquisizione (1-2 kHz, esposizione 1 ms) ed eseguire la calibrazione con una scheda fluorescente.
  2. Esegui una toracotomia mediana rapida per esporre la cavità toracica. Scavare il cuore in blocco con una parte dell'arco aortico e immergerlo immediatamente nella soluzione di tirode fredda e ossigenata per fermare il metabolismo e preservare la vitalità dei tessuti. Dissezionare con attenzione il tessuto connettivo circostante mantenendo una lunghezza aortica di 0,5 mm per la canulazione. Fissare l'aorta sulla cannula di Langendorff usando suture di seta 4-0, assicurando una tenuta ermetica e che il bordo inferiore del catetere si allinei con il bordo superiore dell'atrio. Iniziare la perfusione retrograda con tirodi ossigenati a una portata costante di 10-12 mL/min, mantenendo la temperatura di perfuso a 37 ± 1 °C. Per la riproducibilità, le specifiche della cannula aortica del ratto sono le seguenti: diametro esterno: 1,4 mm; diametro interno: 1,0 mm; lunghezza totale: 3-4 cm; profondità di inserimento: circa 0,5-1,0 cm nella radice aortica; Forma della punta: leggermente affusolata; materiale: acciaio inox o tubi in metallo smussato. La cannula deve essere abbastanza rigida da resistere a pressioni di perfusione (tipicamente 60-80 mmHg) senza piegarsi, e la punta dovrebbe evitare di ostruire l'ostia coronarica.
  3. Osserva il cuore per effetti immediati di reperfusione. Una perfusione di successo è indicata da un rapido e rapido lavaggio del sangue residuo dalla vascolatura coronarica, dal ripristino di un colore miocardico uniforme rosa e dalla ripresa di contrazioni ritmiche spontanee. È necessario un edema miocardico minimo e una frequenza cardiaca stabile (tipicamente 300-400 bpm) prima di ulteriori esperimenti. Registra contemporaneamente l'elettrocardiogramma del cuore. Lascia che il cuore si equilibri per almeno 20 minuti sotto perfusione costante prima di avviare i protocolli di mappatura ottica.

5. Soppressione del movimento e ventilazione

  1. Aggiungi la blebbistatina al perfusato (ultimi 10 μM). Perfondi per ~10 minuti finché le contrazioni non cessano.
  2. Inserire un catetere ipotuso nel ventricolo sinistro tramite la vena polmonare attraverso la valvola mitrale per decomprimere il ventricolo, riducendo così la pressione intracavitaria preservando la morfologia atriale e l'integrità del segnale. Per la riproducibilità, le specifiche del catetere sono: diametro esterno: 1,4 mm; diametro interno: 1,0 mm; lunghezza totale: 1,5 cm; Profondità di inserimento nel cuore: 1,0 cm. Non aprire gli atri per preservare la geometria atriale e i segnali.

6. Caricamento del colorante

  1. Perfusione cardiaca: Dopo un arresto cardiaco, perfondi il cuore a temperatura ambiente con un flusso costante di 10-12 mL/min.
  2. Colorazione con indicatore di calcio: aggiungere Rhod-2 AM (concentrazione finale 0,89 μM) e 20 μL di F-127 pluronico al 20% a 100 mL di soluzione di perfusione. Perfondere il cuore con questa soluzione per circa 30 minuti, finché atri e ventricoli non mostrano una fluorescenza rossa uniforme.
  3. Colorazione con colorante sensibile alla tensione: Aggiungere RH237 (concentrazione finale 2 μM) a 100 mL di soluzione di perfusione. Perfondi il cuore per ~5 minuti finché gli atri e i ventricoli non appaiono rosa.
  4. Riscaldamento e lavaggio: Trasferire il cuore al sistema di perfusione originale. Riscalda fino alla temperatura fisiologica e perfondi per 5-10 minuti per lavare via il colorante non assorbito.
    NOTA: I segnali deboli di CaT spesso riflettono un carico di Rhod-2 insufficiente; estendi il carico di 10-15 minuti e confermi che Pluronic è fresco. Se il movimento persiste, verifica la potenza della blebbistatina e la protezione leggera.

7. Geometria dell'imaging e isolamento del segnale

  1. Metti il cuore in una vasca di imaging a 37 °C. Orienta l'atrio sinistro (LA) verso la telecamera. Allinea le sorgenti LED primarie e secondarie verso LA.
  2. Sostenere il cuore per evitare la deriva; Apri delicatamente l'atrio e fissalo con aghi di agopuntura per una visualizzazione ottimale. Copri i ventricoli con fogli di gomma nera per minimizzare l'inquinamento luminoso ventricolare.
  3. Posizionare gli elettrodi bipolari sull'atrio destro (AR). Posizionare elettrodi ECG vicino agli atri per la cattura di grandi onde P.

8. Protocolli di acquisizione e ritmo

  1. Avvia il software di mappa (software OMapRecord4.0). Imposta il frame rate a 1-2 kHz; regolare il carico LED a 3-4 A; campo visivo che comprenda l'intera LA. Regola il guadagno/l'esposizione per evitare la saturazione in entrambi i canali. Ottimizzare il guadagno e l'esposizione della fotocamera per evitare la saturazione e massimizzare il rapporto segnale-rumore. Parametri di imaging: esposizione 1 ms; frequenza massima della telecamera 30 kHz; frequenza di campionamento 12,5 kHz; risoluzione 2048 × 2048 pixel; Frame rate ROI fino a 3,5 kHz; risoluzione spaziale 70 μm. Queste impostazioni garantiscono registrazioni ad alta fedeltà AP e CaT.
  2. Stimolazione S1S1 (base): stimolazione AR a 7 Hz (larghezza dell'impulso 2-4 ms; soglia diastolica doppia). Acquista ≥ film di 5 s per la durata di APD/CaT (CaD), il tempo di picco e la velocità di conduzione.
  3. Protocollo S1S2 (refrattariità/AF): Erogare 30 battiti S1 a 7 Hz, poi un singolo S2; diminuire l'intervallo S1-S2 da 140 ms in passi (10/5/1 ms) a refrattarità. Registrare il recupero del CaT (A2/A1), il periodo refrattario efficace (ERP), l'indutibilità/durata della FA.
  4. Incrementale pacing (alternans): Aumentare il pacing RA da 8 a 18 Hz in passi di 1-2 Hz. Registra ≥ 5 s a ogni velocità per quantificare Ca-ALT, APD-ALT e DIS-ALT. Salva i film dual-channel simultanei e le tracce ECG/stim sincronizzate per l'analisi.
    NOTA: Mantieni temperatura e perfusione costanti durante il pacing; L'ipotermia riduce la conduzione ed esagera gli artefatti di Alternans.

9. Elaborazione e quantificazione dei dati

  1. Analizza i segnali ottici utilizzando il software OMapScope 4.0. Un filtro spaziale Gaussiano 3×3 è stato applicato per ridurre il rumore preservando la morfologia del segnale facendo la media di ogni pixel con i suoi vicini. I tempi di attivazione sono definiti come il punto di massima dF/dt durante la montata, dal quale la velocità di conduzione viene calcolata dividendo la distanza lineare tra il sito di attivazione più antico e quello più recente per la corrispondente differenza di tempo di attivazione. APD70/90 è stato definito come il tempo dal massimo dF/dT del potenziale d'azione fino alla ripolarizzazione del 70% o 90% dell'ampiezza AP. CaD70/90 è stato definito come il tempo dal picco del transiente calcio (Ca²⁺) al 70% o 90% di decadenza. Gli alternani venivano quantificati come segue: Ca-ALT era calcolato come 1 meno il rapporto tra ampiezza media minore e maggiore di CaT, APD-ALT come la differenza tra i valori APD80 più lunghi e più brevi, e DIS-ALT come alternanti spazialmente fuori fase separati da linee nodali. Il rapporto di recupero RyR è stato calcolato come il rapporto di due picchi consecutivi di CaT (più picco/più grande).

10. Parametri critici e criteri di accettazione

  1. Perfusione: 10-12 mL/min, 37 ± 1 °C; sinuso stabile o ritmo ritmato; LA ben perfusa.
  2. SNR: Upstroke dF/F ≥ 3 per entrambi i canali; Fotosbiancamento minimo rispetto alla finestra di acquisizione.
  3. Movimento: Movimento residuo trascurabile dopo il blebbistatin; Registrazione stabile delle immagini tra i fotogrammi.
  4. Temperatura: monitoraggio continuo; escludere dataset con bath < 36 °C o > 38 °C durante l'acquisizione.

11. Analisi statistiche

  1. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando GraphPad Prism 9. I dati sono presentati come media ± SEM. La normalità della distribuzione dei dati è stata valutata utilizzando il test di Shapiro-Wilk. Per i dati con distribuzione normale, le differenze tra i due gruppi sono state analizzate utilizzando un test t di Student a due code non accoppiato; per dati non normalmente distribuiti, veniva applicato il test Mann-Whitney U. Le variabili categoriche sono state analizzate utilizzando il test χ2 . Un P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

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Risultati

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Indutibilità AF
L'attività ectopica e il rientro sono meccanismi essenziali che contribuiscono all'inizio e alla perpetuazionePOAF 2, la lunghezza d'onda del rientro (λ) è determinata dal prodotto tra ERP e velocità di conduzione (CV), cioè λ = ERP × CV. Nei cuori operati a simulazione, il pacing S1S2 ha evocato risposte atriali stabili senza aritmie (Figura 2A). Al contrario, i cuori trattati con SP hanno frequentemente mostrato risposte anomale, ...

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Discussione

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Questo protocollo descrive la doppia mappatura ottica di AP e CaT in cuori isolati di ratto dopo SP, un modello di POAF guidato dall'infiammazione. La registrazione simultanea ad alta risoluzione dei segnali Vm e Ca2+ sulla superficie atriale intatta sotto pacing programmabile consente la valutazione di APD, tempo fino al picco, velocità di conduzione, eterogeneità spaziale della repolarizzazione, CaD, ampiezza CaT, tempo di picco e variabilità regionale nella gestione del Ca....

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno conflitti di interesse da divulgare.

Ringraziamenti

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Questo lavoro fu sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (n. 82470328, 82170326to Y.D.; No. 82300350 a J.L.). Desideriamo esprimere la nostra gratitudine ai dottori Guoliang Hao e Gongxin Wang (Istituto di Elettrofisiologia, Henan Academy of Medical Sciences, Zhengzhou, Cina) per il loro straordinario aiuto nella mappatura ottica.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
BlebbistatinAbcamab120425
CaCl2Sigma-Aldrich10043-52-4
Fotocamera CMOSMappingLabOMS-PCIE-2002
Sistema ECGChengdu TechmanBL-420F
FE32 - MetroMettler Toledo30254108
Filtri/specchi dicroiciMappingLabRH237 >700 nm;
CaT 590 nm
GlucosioSigma-Aldrich921-60-8
Bagno di imgaeMappingLabN/A
KClSigma-Aldrich7447-40-7
Sistema di perfusione di LangendorffRadnoti / CustomN/A
Sorgente LED (530 & plusmn; 25 nm)MappingLabN/A
MgCl2Sigma-Aldrich7786-30-3
NaClSigma-Aldrich7647-14-5
NaH2PO4Sigma-Aldrich10049-21-5
NaHCO3Sigma-Aldrich144-55-8
Software OMapRecord4.0MappingLabN/A
Software OMapScope4.0MappingLabN/A
Pompa peristalticaCole-ParmerMasterflex® L/S®
Pluronic F-127InvitrogenP3000MP
RH237 (colorante di tensione)Thermo Fisher / InvitrogenS1109
Rhod-2 AM (indicatore CA)Thermo Fisher / InvitrogenR1245MP
Ventilatori per piccoli animaliYUYANBIOV-100
Pentobarbital sodicoSigma-AldrichP3761
Ratti di Sprague-Dawley (200 e linea; 220 g, maschio)Fornitore locale certificatoN/A
Polvere di talco sterileSigma-AldrichT1586
StimolatoreMappingLabLEDC-2002
Bagno d'acqua (a temperatura controllata)Ningbo XinzhiSC-15

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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