Name: Determinare la rilevazione del dolore e soglie di tolleranza Utilizzando un approccio integrato, multi-modale Pain Task Batteria (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-04-14T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 38 s
Description: Scopri come valutare analgesici con modelli di dolore umani utilizzando stimolazione elettrica, pressoria e cold pressor. Questo metodo offre validità predittiva e riproducibilità per la ricerca farmacologica.

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Vorremmo ringraziare Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven e tutto il resto del personale coinvolto nello sviluppo di questi compiti dolore.

Etica dichiarazione: Procedure che coinvolgono soggetti umani sono stati approvati dalla Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Fondazione BEBO) e la Leiden University Medical Center. 1. attività di valutazione del dolore integrato NOTA: L&#39;amministrazione compito e l&#39;interfaccia è basata su software Spike2 e un convertitore analogico-digitale che esegue le conversioni necessarie per l&#39;attivazione stimolo e registrazione del segnale. In questo modo l&#39;amministrazione uniforme compito, l&#39;acquisizione dei dati, la manipolazione e lo stoccaggio, e standardizzare la consegna dei compiti controllando l&#39;attrezzatura generazione stimolo pur presentando le istruzioni per il soggetto e il feedback sulla posizione del cursore tramite un secondo monitor. NOTA: Eseguire le attività in rapida successione e nell&#39;ordine presentato. La durata di eseguire tutte le operazioni è di circa 30 min. <ol><li> punteggio del dolore NOTA:Per la maggior parte delle attività, stimoli di intensità progressivamente crescente sono presentati. <ol><li> Prima del compito, presentare il soggetto con un (EVA) cursore elettronica scala analogica visiva. </li><li> Istruire il soggetto per indicare l&#39;intensità del dolore su una scala da 0 (nessuno) a 100 (dolore intollerabile) spostando il cursore da sinistra a destra. </li><li> Durante l&#39;allenamento, e quando necessario, fornire i soggetti con definizioni standardizzate (Tabella 1) e le istruzioni. </li><li> Informare il soggetto che spostando il cursore tutto a sinistra finisce l&#39;amministrazione dello stimolo doloroso. </li><li> Record quando stimolo diventa dolorose (EVA&gt; 0), corrispondente alla soglia di rilevazione del dolore. Record quando il dolore non tollerabile al soggetto (EVA = 100), corrispondente al livello di tolleranza dolore del soggetto e l&#39;area sotto la curva di stimolo-risposta (AUC) è. NOTA: Durante l&#39;allenamento, è utile fornire soggetti con uncontesto di intensità del dolore. Dopo ogni compito valutare l&#39;intensità del dolore massima utilizzando un 100 mm EVA, con 0 e 100 definiti come &#39;nessun dolore&#39; e &#39;peggior dolore immaginabile&#39;, rispettivamente (Tabella 1). </li></ol></li></ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Soglia </td><td> Istruzioni verbali a soggetto (durante gli allenamenti e come promemoria) </td><td> Con conseguente punteggi EVA </td></tr><tr><td> PDT (Detection Pain Threshold) </td><td> &quot;Iniziare a spostare gli EVA-cursore quando il primo cambiamento nella sensazione di non doloroso doloroso si fa sentire&quot; </td><td> &gt; 0 (= 1) </td></tr><tr><td> PTT (Pain Tolleranza Soglia) </td><td> &quot;Quando l&#39;intensità del dolore non è più tollerabile&quot; </td><td> 100 (dolore intollerabile) </td></tr><tr><td> Post-operazione VAS </td><td> &quot;Un esempio del peggior doloreimmaginabile potrebbe essere un trattamento chirurgico senza anestesia &quot;* </td><td> max 100 (peggior dolore immaginabile) </td></tr></tbody></table> Tabella 1. Definizione standard di VAS anchor-punti * Il dolore è un&#39;esperienza personale unica.; questa definizione è fornita solo per fornire un (nocicettivo) quadro di riferimento coerente e viene scelta come nega un po &#39;esperienze di perdita, sofferenza psicologica, e il dolore vicaria 3. 2. stimolazione elettrica Task NOTA: Il compito è stato dimostrato per valutare principalmente nocicezione generato dalle fibre afferenti sensoriali Aδ e C, che passano segnali nocicettivi dalla periferia al midollo spinale. Le fibre Aδ conducono il segnale relativamente rapidamente, causando il forte localizzazione del dolore e della risposta rapida della colonna vertebrale che viene percepito nel corso di un stimolo elettrico transcutaneo 9. Il metodo di stimolazione elettrica si riferiscono al me<html> thods descritti in precedenza 15. <ol><li> Pulire una zona di pelle con il gel preparazione della pelle che ricopre l&#39;osso tibiale, 100 millimetri distale dalla fine caudale della rotula. Se necessario, radere l&#39;area in anticipo. </li><li> Inserire due elettrodi Ag-AgCl sulla pelle. Posizionare la metà del primo elettrodo (anodo) il 100 mm distalmente all&#39;estremità caudale della rotula. Posizionare la metà del secondo elettrodo (catodo) direttamente (± 135mm) sotto il primo. </li><li> Registrare la resistenza dei 2 elettrodi con un ohmetro. Assicurarsi che sia &lt;2 kΩ. Facoltativamente, rimuovere gli elettrodi e ri-pulire la pelle con il gel preparazione della pelle. Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il loro piatto piede sul pavimento. </li><li> Collegare gli elettrodi ad uno stimolatore corrente costante e applicare un impulso tetanica da 0 mA a passi di 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), con una frequenza di 10 Hz con una durata di 0,2 ms. </li></ol> 3. pressione Stimolazione Task S copi &quot;&gt; NOTA: Questo metodo dell&#39;induzione dolore di pressione è stato indicato per valutare principalmente nocicezione generato dal muscolo con il contributo minimo da nocicettori cutanei 17 ed è basata su metodi descritti in precedenza 16. <ol><li> Inserire un largo 11 cm manicotto del laccio sopra il muscolo gastrocnemio. Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il loro piatto piede sul pavimento. Gonfiare con un aumento del tasso di pressione costante di 0,5 kPa / s fino a 100 kPa. Controllare la pressione di un regolatore elettropneumatico. </li></ol> 4. freddo Pressor Task NOTA: Il compito compressore freddo comporta la sommersione di un arto (in genere una mano) in acqua fredda. E &#39;utilizzato in studi clinici per indagare le risposte cardiovascolari e nocicezione. E &#39;anche un metodo per indurre ICPM (precedentemente noto come diffusa nocivi controllo inibitorio (DNIC) -come effetto) 18. Il metodo del dolore pressorio freddo si basa sulla modalità previdentemente descritto 8,10. <ol><li> Preparare due, bagni di acqua circolante termostatiche fissati a 35,0 ± 0,5 ° C e 1,0 ± 0,5 ° C. </li><li> Posizionare un laccio emostatico 35 centimetri sulla non-dominante superiore del braccio del soggetto. Durante l&#39;immersione mano, o regolare la pressione sanguigna manualmente utilizzando un sfigmomanometro o utilizzando un regolatore elettro-pneumatico su misura. </li><li> Istruire il soggetto di sedersi comodamente con il proprio palmo della mano, le dita divaricate, senza toccare la vasca da bagno e valutano la loro intensità del dolore con gli EVA. </li><li> Istruire il soggetto a mettere la loro mano non dominante in un bagno di acqua calda per 2 minuti. </li><li> A 1 min 45 sec gonfiare il bracciale della pressione arteriosa sul loro parte superiore del braccio a 20 mmHg a riposo sotto pressione diastolica. </li><li> A 2 min istruire il soggetto di spostare la mano dal bagno di acqua calda, mettendo direttamente la loro mano nella vasca d&#39;acqua fredda per la profondità simili. </li><li> Dopo aver raggiunto la tolleranza al dolore, o di poppaer raggiungere un limite di tempo (120 sec), istruire il soggetto per rimuovere il braccio dall&#39;acqua. A questo punto sgonfiare il bracciale per la pressione del sangue e dare al soggetto un asciugamano per asciugare il loro avambraccio. </li></ol> 5. condizionata dolore modulazione Paradigma NOTA: ICPM è l&#39;attivazione del meccanismo di dolore modulatorio, come parte del sistema decrescente analgesia endogena 18. Il grado di ICPM viene valutata confrontando le soglie del dolore elettrici per il singolo paradigma stimolo prima e dopo l&#39;operazione pressoria fredda. <ol><li> Ripetere l&#39;operazione stimolazione elettrica (sezione 2) entro 5 minuti dopo la fine del compito compressore freddo. </li></ol> 6. Ultra-violet infiammazione Modello NOTA: La UVB &quot;scottature&quot; modello è un modello di dolore in cui l&#39;eritema è indotta sulla pelle esponendo la pelle alla luce UVB in modo ben controllato e riproducibile. Questa esposizione provoca cambiamenti allapelle che porta alla percezione del dolore viene intensificata nella zona interessata (iperalgesia primaria) e viene utilizzato come biomarker per il dolore infiammatorio. Questo modello infiammazione si basa sui metodi precedentemente descritti 4. Informare i soggetti che l&#39;esposizione UVB può lasciare di lunga durata - pelle (da 6 a 12 mesi), la marcatura / concia e che l&#39;esposizione ai raggi UVB, in generale, è stato collegato a invecchiamento precoce della pelle e tumori della pelle. <ol><li> La determinazione di un soggetto Minimal eritematoso Dose (MED) <ol><li> Accendere la lampada UVB e lasciarlo scaldare per almeno 10 minuti prima dell&#39;uso. Sostituire i tubi fluorescenti volta uscita è &lt;3,0 mW / cm 2 (dopo circa 50 - 100 ore di lavoro). </li><li> Istruire il soggetto a stare con la mano destra tenendo la loro spalla sinistra. Posizionare la lampada UVB a destra posteriore / spalla superiore del soggetto, in contatto diretto con la pelle. Solo indurre l&#39;eritema sulla pelle sana, anche dai toni; talpe, tatuaggi, nevo e l&#39;acne devono essere avoided. </li><li> Applicare l&#39;esposizione UVB alla visita di screening in dosi ascendenti (vedi tabella 2) a 6 diversi settori di 1 x 1 cm di pelle sul dorso per determinare la dose individuale UVB che produce il primo eritema chiaramente distinguibile (dose eritematoso minima (MED). </li><li> Valutare la risposta eritematoso 24 ore (± 2 ore) dopo l&#39;esposizione dei 6 dosi. Determinare il MED visivamente, mediante consensus di due osservatori con buona visione del colore, osservando il dosaggio produce la prima eritema chiaramente distinguibile. Scegli la dose UVB 3 ° per approssimare la media MED per il rispettivo tipo di pelle 20. </li></ol></li></ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Tipo di pelle </td><td rowspan="2"> io </td><td rowspan="2"> II </td><td rowspan="2"> III </td><td rowspan="2"> IV </td></tr><tr><td> Dose </td></tr><tr><td&gt; # 1 </td><td> 64 </td><td> 126 </td><td> 176 </td><td> 234 </td></tr><tr><td> # 2 </td><td> 91 </td><td> 177 </td><td> 248 </td><td> 330 </td></tr><tr><td> # 3 </td><td> 128 </td><td> 251 </td><td> 351 </td><td> 467 </td></tr><tr><td> # 4 </td><td> 181 </td><td> 355 </td><td> 496 </td><td> 660 </td></tr><tr><td> # 5 </td><td> 256 </td><td> 502 </td><td> 702 </td><td> 934 </td></tr><tr><td> # 6 </td><td> 362 </td><td> 710 </td><td> 993 </td><td> 1321 </td></tr></tbody></table> Tabella 2. UVB Dose in base alla tipologia di pelle (MJ / cm 2) <ol start="2"><li> l&#39;esposizione UVB <ol><li> Applicare un 3 x 3 cm l&#39;esposizione UVB equivalente a individuo di 3 volte del soggetto MED. Applicare questa esposizione UVB per tornare 24 ore del soggetto prima della prima batteria di compiti / dosaggio. Assicurarsi che l&#39;esposizione UVB produce un omogeneo, zona ben delimitata di eritema cutaneo e iperalgesia. </li></ol></li><li> Valutazione della pelle termica soglia di rilevamento <ol><li> Utilizzando un 3 x 3 cm thermode misurare la soglia termica di rilevazione del dolore sulla normale controlaterale pelle al sito di irradiazione UVB seguito da UVB irradiato pelle. Impostare la temperatura inizialmente a 34 ° C, poi rampa di 0,5 ° C / sec. Registrare la soglia di rilevazione media del dolore del 3 stimoli. </li></ol></li></ol> 7. Soggetti NOTA: Oltre ai criteri di selezione standard e di garantire una popolazione soggetta ragionevolmente omogenee dovrebbero essere considerati i seguenti criteri di esclusione. Escludere i soggetti che soddisfano i seguenti criteri: <ol><li> Indicare compiti nocicettivi sono intollerabili allo screening. </li><li> Raggiungere tolleranza del&gt; 80% di intensità massima di ingresso per il freddo, la pressione e le attività elettrici (per escludere il dolore tolerant individui che possono offuscare un effetto analgesico). </li><li> Avere clinicamente significativi noto attuale condizione medica,,, particolarmente eventuali condizioni esistenti che potrebbero influenzare la sensibilità al freddo (ad esempio aterosclerosi, malattia di Raynaud, orticaria, ipotiroidismo) o dolore (parestesia, etc.). Utilizzare solo soggetti sani. </li><li> Utilizzare prescrizione o senza ricetta medica farmaci (soprattutto analgesici) e integratori alimentari a base di erbe / entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio. </li><li> Hanno la pelle scura (Fitzpatrick tipo di pelle V o VI), acne diffusa, tatuaggi o cicatrici sulla schiena (a causa di interferenze con il modello UVB). </li><li> Prendere il sole o hanno utilizzato lettini nei 6 mesi prima dello screening o che non sia esposto a luce solare eccessiva o prendere il sole per tutta la durata dello studio. colorazione della pelle a causa della luce solare e scottature influenzano gli endpoint dello studio UVB. </li></ol> NOTA: A meno che concontroindicata, le donne dovrebbero essere inclusi e, ove possibile, ciclo mestruale dovrebbe essere sia monitorata e controllata per (ad esempio, il test solo durante la fase luteale).

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</ol>

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Per analgesici nuovi e affermati allo stesso modo, un approccio di profilatura si propone che utilizza modelli di dolore multimodale affidabili e predittivi. A differenza di altri compiti dolore più onerose, come la chimica (per esempio, la capsaicina, nervo fattore di crescita) iperalgesia o modelli di dolore viscerale, i compiti del dolore di cui al presente protocollo può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in breve successione, con onere minimo per la soggetto con una modesta quantità di apparecchiature. Utilizzando una batteria di biomarcatori di dolore come quello di cui al presente protocollo, le relazioni (plasma) la concentrazione-effetto è possibile stabilire che porta ad una migliore stima della attività farmacologica di un farmaco. In tal modo, scelte più razionali possono essere fatte per quanto riguarda l&#39;effetto terapeutico di un farmaco piuttosto che semplicemente utilizzando dati animali e la dose massima tollerata derivato da eventi avversi 7. La progettazione di uno studio clinico utilizzando questi modelli di dolore ha bisogno di un&#39;attenta consideration. Mentre i suddetti modelli di dolore forniscono una base adeguata per lo screening farmaci potenzialmente analgesici, altri fattori devono essere considerati, in particolare tenendo conto dei meccanismi farmacologici del farmaco e la sua farmacocinetica 21. La pratica standard per la ricerca di analgesici deve essere applicato, compreso l&#39;uso di controlli positivi e la progettazione di studi che sono randomizzati (equilibrato, se del caso), controllato con placebo, e in doppio cieco. Inoltre, è fondamentale che i compiti di dolore vengono eseguite in modo coerente tra i soggetti, con le istruzioni standardizzate e le condizioni ambientali. Mentre non vi è rischio di interazione tra l&#39;attività ad esempio, sensibilizzazione o effetti additivi, attento studio di progettazione e fornitura costante dei compiti riduce al minimo questo. In effetti, una di queste interazioni è sfruttato in questa batteria incorporando paradigma ICPM. Quando si decide di includere le attività di dolore in uno studio, ilcarico complessivo dello studio deve essere considerato come questo può limitare il numero di bracci di trattamento o il numero di volte che un compito viene ripetuto. Se si utilizzano altri compiti, ad esempio, le misure di sedazione o vigilanza, questo potrebbe limitare il numero totale di operazioni un soggetto in grado di eseguire all&#39;interno di una giornata di studio; Questo è particolarmente vero se popolazioni diverse da soggetti adulti sani sono compresi ad esempio, gli adolescenti o pazienti con dolore cronico. Una serie di operazioni dolore convalidati presto sviluppo di farmaci è essenziale colmare scoperte in laboratorio e quelli nella situazione clinica, fornire informazioni preziose riguardo al meccanismo di azione di un nuovo farmaco, scegliere la popolazione di pazienti più applicabile da studiare e accertare il test nocicettivo più rilevante per più intensivo PK / PD modellazione. PK / PD modellazione può essere utilizzato per identificare i responder ed i non-responder, meglio stimare il tempo-corso di analgesia o di un aiuto nella sviento di diverse formulazioni 12. Caratterizzando analgesici in entrambi i soggetti sani e pazienti, è possibile stabilire una connessione tra lo sviluppo traslazionale fase iniziale e la clinica. Può anche essere utilizzato per fornire informazioni sulla fisiologia del dolore e la fisiopatologia in queste popolazioni 14. Infine, la possibilità di collegare il profilo di efficacia di un farmaco per il profilo dolore di un paziente potrebbe aiutare a guidare trattamenti personalizzati in futuro 1. modelli di dolore umani sono preziosi strumenti utilizzati per valutare il potenziale analgesico di nuovi composti e prevedere la loro efficacia clinica. Mentre l&#39;attuazione di questi modelli può essere complesso e sfaccettato, con la corretta esecuzione, questi modelli di dolore in grado di fornire risultati predittivi e affidabili.

modelli di dolore umani sono utili nella valutazione di analgesici, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare le popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. Ma il campo è afflitto da studi che producono risultati inconsistenti. La ragione di queste differenze è stato messo giù per l&#39;utilizzo di diversi metodi di valutazione del dolore e le diverse popolazioni soggette 22. Di prevedere correttamente l&#39;analgesia clinica, è necessario il modello di dolore destra. 2,13 Tuttavia, la scelta del modello di dolore meccanismo basato ha portato a molti errori nel predire l&#39;efficacia clinica 11. La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di replicare la natura complessa del dolore clinico. Pertanto, un modello di dolore non può essere utilizzato esclusivamente per lo screening del pharmacMeccanismo meto- di azione di un composto destinato per trattare il dolore clinica. Inoltre, l&#39;utilizzo di un pannello di modelli di dolore permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilato. Ciò è particolarmente utile per farmaci che hanno un romanzo o meccanismo di testata di azione. Ci sono vari paradigmi per valutare la validità di modelli umani di malattia, come indagare la predittivo animale o, costruire, concomitante o convergenti, discriminante, eziologico, e faccia la validità di un modello 5. Un modello di dolore può essere considerato un valore più alto e più rilevanti per le malattie umane più criteri soddisfa. Tuttavia, una più semplice misura di validità è quello di valutare la validità predittiva di un modello e l&#39;affidabilità 6. Con inizio lo sviluppo di droga fase ci sono anche altre considerazioni che devono essere presi in considerazione per valutare il valore di una misura di farmacodinamica. La valutazione non deve esseretroppo oneroso, non dovrebbe richiedere molto tempo, ei risultati devono essere rapidamente valutabili, la raccolta di dati automatizzata e sicura è desiderabile. Anche la capacità di testare diversi soggetti richiede contemporaneamente apparecchiature tecnicamente standardizzato e ben caratterizzato 7. Anche se esistono altre batterie di dolore evocato, il loro obiettivo è più diretto verso la classificazione del dolore e per la valutazione dei meccanismi del dolore fisiopatologici 19. Eppure altre batterie hanno lo scopo di rappresentare una vasta gamma di fisiopatologia tra cui modelli di dolore per il muscolo e viscerale del dolore 4. Mentre adatto per le prove in situazioni acute, la loro natura invasiva non li rendono adatti per i test più volte per periodi più lunghi. I modelli di dolore qui presentati soddisfano molti dei criteri sopra menzionati che li rende particolarmente utili per gli studi clinici in ambedue i soggetti sani e pazienti. La batteria multi-modale compito dolore che è prisentito qui comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, compito compressore freddo, UVB modello infiammatoria che include un&#39;attività termico e una modulazione inibitoria del dolore condizionata (ICPM) paradigma che sfrutta le interazioni tra i compiti I modelli di dolore umano qui presentati sono stati testato per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione.

<table><tbody><tr><td>Analogico&ndash; convertitore a digitale&nbsp;</td><td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Regno Unito</td> Cursore <td>Power1401mkII</td><td></td></tr><tr><td>eVAS</td><td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Regno Unito</td><td></td> Elettrodi Ag-AgCl su misura <td></td></tr><tr><td></td><td>3M Health Care, St Paul, Canada</td><td>Ag-AgCl Red Dot&trade; 2560 Elettrodi</td><td></td></tr><tr><td>Ohmmetro</td><td>Dispositivo generico</td><td>Non applicabile</td><td></td></tr><tr><td>Stimolatore a corrente costante</td><td>Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Regno Unito</td><td>DS5</td><td></td></tr><tr><td>Bracciale per laccio emostatico largo 11 cm&nbsp;</td><td>VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germania</td><td>REF 20-90-722</td><td>modificato con connettore per tubo a Y (REF 88404) in modo che entrambe le camere si riempiano contemporaneamente</td></tr><tr><td>Regolatore elettropneumatico.</td><td>SMC Corporation, Tokyo, Giappone</td><td>ITV1030-31F2N3-Q</td><td></td></tr><tr><td>Bagno di acqua calda e termostato</td><td>LAUDA, Germania</td><td>Ecoline E125</td><td></td></tr><tr><td>Bagno di acqua fredda e termostato</td><td>LAUDA, Germania</td><td>Ecoline E212</td><td></td></tr><tr><td>35 cm laccio emostatico&nbsp; &nbsp;</td><td>VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germania</td><td>REF 20-54-711</td><td></td></tr><tr><td>Tubi fluorescenti&nbsp;</td><td>Philips, Eindhoven, Paesi Bassi</td><td>36W TL01 Thermode a banda</td><td></td>stretta</tr><tr><td>30 mm x 30 mm</td><td>Medoc, Israel</td><td>TSA-II (2001) Analizzatore neurosensoriale&nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Gel per la preparazione della pelle</td><td>Weaver and Company</td><td>Nuprep</td><td></td></tr><tr><td>Sfigmomanometro</td><td>Dispositivo generico</td><td>Non applicabile</td><td></td></tr></tbody></table>

determinare la rilevazione del dolore e soglie di tolleranza utilizzando un approccio integrato, multi-modale pain task batteria

Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

modelli di dolore umani sono utili nel valutare l&#39;effetto analgesico di farmaci, fornendo informazioni sulla farmacologia di un farmaco e identificare popolazioni terapeutici potenzialmente idonei. La necessità di utilizzare una serie completa di modelli di dolore è evidenziato da studi in cui soltanto un unico modello di dolore, pensato per riferirsi alla situazione clinica, dimostra mancanza di efficacia. Non esiste un unico modello sperimentale in grado di simulare la natura complessa del dolore clinico. Il sistema integrato, multi-modale batteria compito dolore qui presentata comprende il compito stimolazione elettrica, compito stimolazione pressione, a freddo compito compressore, il modello infiammatorio UVB che comprende un compito termico e un paradigma per inibitorio condizionata modulazione del dolore. Questi modelli di dolore umani sono stati testati per la validità predicativo e affidabilità, sia di per sé o in combinazione, e può essere utilizzato più volte, in modo rapido, in rapida successione, con onere minimo per il soggetto e con una modesta quantitàdi apparecchiature. Questo permette un farmaco di essere completamente caratterizzata e profilata per effetto analgesico che è particolarmente utile per i farmaci con un romanzo o meccanismo di testata di azione.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Compito </td><td> Gli endpoint </td></tr><tr><td align="center" colspan="2"> endpoint primari </td></tr><tr><td> Task termica (pelle normale) </td><td> PDT </td></tr><tr><td> Task termica (pelle UVB) </td><td> PDT </td></tr><tr><td> Task elettrico (compressore pre-freddo) </td><td> PTT </td></tr><tr><td> Task pressione </td><td> PTT </td></tr><tr><td> Freddo Pressor Task </td><td> PTT </td></tr><tr><td align="center" colspan="2"> Gli endpoint secondari </td></tr><tr><td> Task elettrico (compressore pre-freddo) </td><td> PDT, AUC, e post-operazione VAS </td></tr><tr><td> Task pressione </td><td> PDT, AUC, e post-operazione VAS </td></tr><tr><td> Freddo Pressor Task </td><td> PDT, AUC, e post-operazione VAS </td></tr><tr><td> Dolore condizionata modulazione di risposta (passaggio da pre elettrica e stampa post-freddoo) </td><td> PDT, AUC, e post-operazione VAS </td></tr></tbody></table> Tabella 3. Le variabili di risultato (endpoint) definiti per uno studio. Il dolore di rilevamento di soglia (PDT), Pain Tolleranza soglia (PTT), Area sotto la Visual Analogue Scale (VAS) del dolore curva (AUC), e post-operazione VAS. La variabile primaria di interesse è il PTT per l&#39;stimoli elettrici, pressione e compiti pressori freddi, e PDT per le (calore) stimoli sulla normale e UVB-pelle esposta (Tabella 3) termiche. I dati raccolti dalle valutazioni modello di dolore devono essere riassunti descrittivamente (valori assoluti e variazione rispetto al basale) con il tempo e il trattamento. Inoltre, i grafici che mostrano la media (95% intervallo di confidenza (CI)) risultato e la variazione media dal basale (95% CI) in ogni punto dal trattamento dovrebbero essere presentati (vedi figure 1 e 2).Risultati seguenti placebo dovrebbero essere relativamente stabili durante il giorno di studio (figure 1 e 2). Risposte analgesiche Per esempio, l&#39;aumento del PDT o PTT, dovrebbe riflettere le proprietà farmacocinetiche del farmaco. Per l&#39;attività del compressore freddo, la relativamente rapida insorgenza d&#39;azione e breve emivita di fentanil e ketamina si riflettono nel allungamento dei tempi di PTT (Figura 1). Al contrario, l&#39;aumento del PTT dopo somministrazione pregabalin rispecchia la farmacocinetica di questo farmaco che ha una più tmax e emivita (Figura 2). L&#39;insensibilità nota del compito pressore freddo per altri analgesici sono presenti da un&#39;assenza piccolo cambiamento dal placebo (figura 1 e 2). Tuttavia, gli altri compiti di questa batteria sono sensibili a questi farmaci per esempio, il modello UVB cattura le proprietà analgesiche della ibuprophen FANS (dati in archivio), consentendo di farmaci per essere pienamente caratterizzate. </p<html> &gt; Secondo il disegno finale dello studio, analizzare i endpoint con un&#39;analisi modello misto della varianza (ANOVA) con il trattamento, il tempo, il sesso, il trattamento dal tempo e trattamento sesso come fattori fissi, con soggetto, soggetto mediante trattamento e soggetto dal tempo come fattori casuali e con la misura media di base come covariata. <img alt="Figura 1" src="/files/ftp_upload/53800/53800fig1.jpg" /> Figura 1. Effetti della endovenosa Analgesici su Cold Pressor dolore soglie di tolleranza. Andamento nel tempo Esempio di variazione media dal profilo di base in mezzo meno quadrati (95% CI barre di errore) per la soglia di tolleranza del dolore per l&#39;attività del compressore a freddo dopo 30 minuti la somministrazione endovenosa di placebo (cerchio grigio), (S) -ketamine 10 mg (triangolo verde), fentanil 3 mg / kg (piazza magenta), e fenitoina 300 mg (diamante blu).com / file / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg &quot;target =&quot; _ blank &quot;&gt; Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura. <img alt="figura 2" src="/files/ftp_upload/53800/53800fig2.jpg" /> Figura 2. Effetto di analgesici orali nelle fredde Pressor dolore soglie di tolleranza. Andamento nel tempo Esempio di variazione media dal profilo di base in mezzo meno quadrati (95% CI barre di errore) per la soglia di tolleranza del dolore per l&#39;attività del compressore a freddo dopo somministrazione orale di placebo ( cerchio grigio), imipramina 100 mg (triangolo verde), ibuprofene 600 mg (piazza magenta), e pregabalin 300 mg (diamante blu). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53800/53800fig2large.jpg" target="_blank">clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a>

I modelli di dolore umano sono strumenti preziosi utilizzati per valutare il potenziale analgesico di nuovi composti e prevedere la loro efficacia clinica, soprattutto se utilizzati in modo integrato. Sebbene l'implementazione di questi modelli sia complessa, con una corretta esecuzione, i modelli del dolore descritti in questo protocollo possono fornire risultati predittivi e affidabili.

Determinare la rilevazione del dolore e soglie di tolleranza Utilizzando un approccio integrato, multi-modale Pain Task Batteria

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

L'obiettivo generale di questa metodologia è valutare gli analgesici e fornire informazioni sulla farmacologia di un farmaco, consentendo di caratterizzarlo e profilarlo completamente. Questi test del dolore possono aiutare a rispondere a domande fondamentali nel campo della ricerca sul dolore, ad esempio se un nuovo analgesico potenziale sia efficace nel ridurre un certo tipo di dolore. Il vantaggio principale di questa tecnica è che i test sono in grado di profilare un'ampia gamma di analgesici e hanno dimostrato validità predittiva e riproducibilità.Generalmente, le persone nuove a questo metodo incontreranno difficoltà, poiché le prove del dolore devono essere somministrate in modo costante e l'allestimento dell'apparecchiatura è complesso e richiede script operativi personalizzati. Prima delle prove di valutazione, ottenere il consenso informato. Quindi fornire le istruzioni per la valutazione del dolore.Presentare al soggetto il cursore elettronico della Scala Analogica Visiva e istruirlo a indicare l'intensità del dolore su una scala da zero a 100% o dolore insopportabile, spostando il cursore da sinistra a destra. Informare il soggetto che spostare completamente il cursore verso destra interrompe l'applicazione dello stimolo doloroso. Fornire definizioni e istruzioni standardizzate per la segnalazione della scala del dolore durante la formazione e ogni volta che necessario nel corso degli esperimenti.Successivamente, preparare la zona situata a 100 millimetri in direzione distale rispetto all'estremità caudale della rotula per il compito di stimolazione elettrica. Rasare la pelle se necessario. Quindi pulire l'area sovrastante l'osso della tibia utilizzando un gel per la preparazione della pelle.Quindi posizionare due elettrodi di argento-cloruro di argento sulla pelle preparata. Il centro dell'anodo deve essere posizionato a 100 millimetri in senso distale rispetto all'estremit&agrave; caudale della rotula, e il centro del catodo deve trovarsi esattamente al di sotto del primo. Successivamente, chiedere al soggetto di sedersi comodamente con il piede ben appoggiato a terra e registrare la resistenza dei due elettrodi per assicurarsi che sia inferiore a due chiloohm.Se necessario, rimuovere gli elettrodi e detergere nuovamente la pelle con il gel di preparazione cutanea. Collegare gli elettrodi a un stimolatore a corrente costante ed applicare un impulso tetanico partendo da zero milliampere, aumentando di 0,5 milliampere al secondo, con una frequenza di dieci hertz e una durata di 0,2 millisecondi. Utilizzare la Scala Analogica Visiva e registrare il momento in cui lo stimolo diventa doloroso, corrispondente a un valore della soglia di percezione del dolore superiore a zero.Registrare anche il momento in cui il livello di dolore non è più tollerabile per il soggetto, quindi interrompere l'applicazione dello stimolo doloroso e registrare l'area sotto la curva di risposta allo stimolo. Per il compito di stimolazione pressoria, posizionare innanzitutto un manicotto emostatico largo 11 centimetri sul muscolo gastrocnemio del soggetto. Quindi istruire il soggetto a sedersi comodamente con i piedi ben appoggiati sul pavimento durante il test.Ora gonfiare il manicotto con un aumento costante della pressione di 0,5 chilopascal al secondo fino a raggiungere 100 chilopascal, controllando la pressione mediante un regolatore elettropneumatico. Come in precedenza, il soggetto deve valutare la propria risposta al dolore mentre il manicotto viene gonfiato, utilizzando la scala visiva analogica elettronica. Lo stimolo deve essere interrotto sgonfiando il manicotto se il soggetto segnala un dolore insopportabile o se la pressione del manicotto raggiunge 100 chilopascal.Per il test del pressore freddo, iniziare preparando due bagni d'acqua circolanti con termostato regolati rispettivamente a 35 gradi Celsius e a 1 grado Celsius. Immediatamente prima di iniziare il test, misurare la pressione arteriosa diastolica a riposo del soggetto. Durante l'immersione della mano, regolare manualmente la pressione arteriosa mediante uno sfigmomanometro oppure utilizzando un regolatore elettro-pneumatico appositamente costruito.Successivamente, posizionare un laccio emostatico di 35 centimetri sul braccio superiore non dominante del soggetto. Istruire il soggetto a sedersi comodamente con il palmo piatto e le dita ben divaricate, senza toccare i bordi del bagno, e a valutare l'intensità del dolore. Quindi, il soggetto deve immergere la mano non dominante in un bagno d'acqua calda a 35 gradi Celsius per due minuti.A un minuto e 45 secondi, gonfiare il bracciale per la pressione arteriosa sull'avambraccio del soggetto fino a 20 millimetri di mercurio al di sotto della pressione diastolica a riposo. Successivamente, a due minuti, istruire il soggetto a spostare la mano dal bagno di acqua calda e a immergerla direttamente nel bagno di acqua fredda a una profondità simile. Come in precedenza, il soggetto dovrà valutare la propria risposta al dolore man mano che procede il tempo di immersione nel freddo, utilizzando la scala elettronica analogica visiva.Dopo aver raggiunto la soglia di tolleranza al dolore o un limite di tempo di 120 secondi, chiedere al soggetto di rimuovere il braccio e sgonfiare il bracciale del misuratore di pressione. Fornire al soggetto un asciugamano per asciugare l'avambraccio. Per eseguire un paradigma di modulazione del dolore condizionata, ripetere entro cinque minuti dalla fine del test del pressore freddo il compito di stimolazione elettrica precedentemente descritto.Prima di iniziare il test dell'infiammazione ultravioletta, accendere innanzitutto la lampada UVB e lasciarla riscaldare per almeno dieci minuti prima dell'uso. Assicurarsi di sostituire i tubi fluorescenti dopo circa 50-100 ore di funzionamento. Successivamente, iniziare determinando la dose eritematosa minima del soggetto, o MED.Chiedere loro di stare in piedi con la mano sinistra che tiene la spalla destra. Posizionare la lampada UVB sul lato destro, nella parte superiore della schiena, nell'area della spalla, a diretto contatto con la pelle. Indurre l'eritema solo su pelle sana e dal tono uniforme.Per la visita di screening, applicare l'esposizione a UVB in base al tipo di pelle di Fitzpatrick del soggetto. Utilizzare dosi crescenti su sei diverse aree di pelle di un centimetro per un centimetro sulla schiena del soggetto per determinare la dose individuale di UVB che produce il primo eritema chiaramente distinguibile. Valutare quindi la risposta eritematosa 24 ore dopo l'esposizione alle sei dosi.Successivamente, 24 ore prima della prima serie di test, applicare un'esposizione a raggi UVB di tre per tre centimetri equivalente alla dose eritematosa minima individuale triplicata del soggetto sulla schiena del soggetto. Assicurarsi che l'esposizione a raggi UVB produca un'area omogenea e ben delimitata di eritema cutaneo, inducendo così l'iperalgia. Dopo 24 ore, utilizzare un termode di tre per tre centimetri per valutare la soglia di rilevamento termico della pelle del soggetto.Misurare la soglia di rilevamento del dolore termico sulla cute normale controlaterale al sito di irradiazione con UVB. Impostare inizialmente la temperatura a 34, quindi aumentarla di 0,5 gradi Celsius al secondo. Successivamente, ripetere l'operazione sul lato con cute irradiata con UVB.Registrare la soglia media di rilevamento del dolore per tre stimoli consecutivi. Il passaggio più critico consiste nel far sì che un soggetto valuti in modo costante il proprio dolore durante le misurazioni ripetute. Questo problema viene superato mediante istruzioni chiare e coerenti.Inoltre, è preferibile un disegno dello studio di tipo crossover, in cui i soggetti fungono da controllo per se stessi. Qui sono riportate le variabili di esito definite per lo studio. La soglia di rilevamento del dolore, l'area sotto la curva del dolore della Scala Analogica Visiva e la valutazione post-test mediante Scala Analogica Visiva sono i punti finali negli studi sulla tolleranza al dolore.Questa figura mostra l'effetto degli analgesici endovenosi sulle soglie di tolleranza al dolore provocato dal test del pressore freddo. Vengono mostrati esempi di andamenti temporali dopo somministrazione endovenosa di placebo, 10 milligrammi di S-chetamina, 3 microgrammi per chilogrammo di fentanil e 300 milligrammi di fenitoina per un periodo di 30 minuti. Qui osserviamo l'effetto degli analgesici orali sulle soglie di tolleranza al dolore provocato dal test del pressore freddo.Vengono mostrati esempi di andamenti temporali dopo somministrazione orale di placebo, 100 milligrammi di imipramina, 600 milligrammi di ibuprofene e 300 milligrammi di pregabalin. Una volta acquisita padronanza, eseguire tutte le attività richiede circa 30 minuti se svolte correttamente. Ciò rende possibile ripetere un ciclo di misurazione più volte nell'arco di una giornata, senza risultare eccessivamente gravoso per il soggetto.Nel tentativo di eseguire la procedura, è importante ricordare di minimizzare le interazioni con i soggetti, ad eccezione delle istruzioni relative ai compiti stessi. Dopo questa procedura, altri metodi come test neurofisiologici o compiti cognitivi possono essere utilizzati per determinare gli effetti collaterali del farmaco o altri effetti farmacodinamici. Ad esempio, misurazioni respiratorie e pupillometria possono essere utilizzate per determinare gli effetti collaterali degli oppioidi.Dopo il loro sviluppo, questi test del dolore hanno aperto la strada ai ricercatori nel campo del dolore per esplorare il potenziale analgesico di farmaci con diversi meccanismi d'azione.

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