음성 피질 매핑을 위한 탐색된 반복적 경두개 자기 자극을 위한 연구 설계

뇌 질환(예: 간질 또는 종양)으로 인한 신경외과 수술 중에는 중요한 기능을 지원하는 뇌 영역을 보존하기 위해 절제 범위를 최적화해야 합니다. 언어 관련 영역과 같이 환자의 무결성과 삶의 질에 필수적인 영역은 뇌 조직을 제거하기 전에 특성화해야 합니다. 전형적으로, 그것들은 해부학적 랜드마크(anatomical landmarks)¹에 기초하여 개별적으로 식별될 수 없다. 외과적 의사결정을 위한 언어 영역의 기능적 매핑은 일반적으로 전기적 직접 피질 자극(DCS)에 의해 침습적으로 이루어지며, 이를 통해 신경외과 의사는 각 환자 내에서 중요한 피질 및 피질하 구조의 조직을 이해할 수 있다². 깨어 있는 수술 중 DCS는 언어 기능에 대한 피질 매핑의 황금 표준으로 간주되지만 침습성, 방법론적 문제 및 환자와 수술 팀 모두에게 유발하는 높은 스트레스로 인해 제한됩니다. 이 프로토콜은 탐색된 경두개 자기 자극(탐색된 TMS 또는 nTMS)을 사용하는 비침습적 언어 피질 매핑(SCM)을 설명합니다. 정확한 비침습적 매핑은 수술 계획을 돕고 수술실(OR)의 시간, 비용 및 위험을 줄입니다. 또한 깨어 있는 개두술에 적합하지 않은 환자들을 위한 대안을 제공한다³.

비침습적 영상 방법은 이미 수술 전 계획에 큰 도움이 되었습니다. 해부학적 자기 공명 영상(MRI)은 종양과 뇌 병변을 찾는 데 중요합니다. neuronavigation^(신경 내비게이션)4 및 탐색된 TMS 매핑⁽5)에서, 작업자를 관심 있는 피질 부위로 안내합니다. 확산 기반 MRI(dMRI) 트랙토그래피는 피질 영역을 연결하는 백질 섬유관에 대한 자세한 정보를 제공합니다 ^5,6. 지난 10년 동안 기능적 영상 기술, 특히 기능적 MRI(fMRI) 및 자기뇌검사(MEG)가 수술 전 운동 및 언어 피질 매핑(SCM^)에 점점 더 많이 사용되었습니다^2,8,9. 각각의 방법은 수술 전 맵핑 절차에 이점을 가져오고, 예를 들어, 종래의 언어 영역(브로카 및 베르니케 영역) 외부의 기능적으로 관련된 영역에 대한 정보를 제공할 수 있다. fMRI는 고가용성으로 인해 가장 일반적으로 사용되는 방법¹이었습니다. 다양한 결과 ^2,10을 가진 음성 관련 영역의 현지화에서 DCS와 비교되었습니다. 그러나 기능적 영상은 관련된 뇌 영역을 식별할 수 있지만 이러한 영역이 기능을 보존하는 데 중요한지 여부를 결정할 수 없습니다.

탐색 반복 TMS(nrTMS)는 오늘날 수술 전 비침습적 SCM^11,12에 대해 앞서 언급한 방법의 대안으로 사용됩니다. nrTMS SCM은 하전두회(IFG), 상측두이랑(STG) 및 변연상회(SMG) 내에서 언어 관련 피질 영역을 식별하는 데 특히 효율적입니다^11,13. 이 방법의 장점은 자극에 의해 유발 된 오류의 오프라인 분석을 통해 분석기가 자극 부위를 인식하지 못하게한다는 것입니다. 따라서 피질 부위와 음성 네트워크의 관련성에 대한 선험적 정보 없이 오류를 판단할 수 있습니다. 이것은 분석기가 의미론적 및 음운론적 paraphasia와 같은 오류의 미묘한 차이를 실제 시험^11,12보다 더 확실하게 구별할 수 있도록 하는 비디오 녹화에 의해 가능합니다. nrTMS SCM 접근법은 현재 MEG 또는 fMRI 음성 맵핑 단독의 성능을 능가하며(^10,14), 추가적인 기능적 또는 해부학적 정보가 nrTMS 절차를 미세 조정하는데 사용될 수 있다. nrTMS를 사용한 수술 전 매핑은 수술 시간을 단축하고 개두술에 필요한 크기와 웅변 피질의 손상을 줄이는 것으로 입증되었습니다¹⁵. 입원 시간을 단축하고 종양 조직을 보다 광범위하게 제거할 수 있어 환자 생존율을 높일 수 있다¹⁵. nrTMS는 수술 중 DCS 매핑에 대해 검증되었습니다. 특히, SCM에서 nrTMS의 민감도는 높지만 특이성은 DCS^13,16에 비해 과도한 위양성으로 낮게 유지됩니다.

현재, nrTMS를 사용한 수술 전 비침습적 SCM은 수술을 위한 환자 선택을 돕고, 수술 설계를 돕고, 수술 중에 수행되는 DCS를 가속화할 수 있다¹⁷. 여기서는 신뢰할 수 있는 음성별 결과를 얻기 위해 nrTMS SCM을 수행하는 방법에 대한 자세한 설명이 제공됩니다. 실무 경험을 쌓은 후 제안된 프로토콜은 환자 및 부위별 요구 사항에 가장 잘 맞도록 조정할 수 있습니다. 프로토콜은 음성 생성(언어 정지)^18,19 또는 시각 및 인지 기능⁽²⁰)과 같은 특정 목표로 추가로 확장될 수 있습니다.

이 연구는 헬싱키 병원 지구 및 Uusimaa 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 각 피험자로부터 시술 전에 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 얻었습니다.

1. 구조 이미지의 준비

1. 각 피험자에 대해 머리 전체의 고해상도 T1 강조 구조 MRI를 기록합니다(바람직하게는 0mm 슬라이스 간격 및 1mm 슬라이스 두께). 신경 항법 시스템의 지침에 지정된 대로 이미지를 획득합니다.
2. MR 이미지를 기본 형식(일반적으로 DICOM 또는 NifTI)으로 내비게이션 시스템에 업로드합니다.
3. MR 이미지를 살펴보고 오류(예: 흐릿한 카디널 포인트, 노이즈 방해 또는 3D 모델 재구성의 잘못된 배치)가 있는지 확인합니다.
4. 축, 시상 및 관상 MRI 평면에서 기본 지점(즉, 각 귓볼과 나시온의 능선 중간)을 찾고, 평면에서 십자선 기능을 눌러 표시하고, 마우스 왼쪽 버튼을 클릭하여 정확한 지점을 선택합니다. 그런 다음 마우스로 "랜드마크 추가" 버튼을 누릅니다.
5. 관심 있는 뇌 영역의 구획을 삽입합니다(예: 다른 기능적 방법[MEG, fMRI, PET]으로 정확히 찾아내거나 MRI 데이터베이스 또는 아틀라스를 기반으로 함)²¹. "오버레이 이미지" 기능을 선택합니다.

2. 신경 항법 준비

1. 피험자의 머리와 목 부위에 금속 품목(예: 귀걸이)이 없는지 확인하고 두개내 금속 클립과 같은 절대적인 금기 사항이 없는지 확인하십시오.
2. 피사체를 환자 의자에 놓습니다. 피사체가 목, 손, 다리를 이완한 상태에서 편안하게 앉을 수 있도록 의자를 조정합니다. 작업자가 조사 중인 전체 반구를 편안하게 자극할 수 있도록 의자 높이를 조정하십시오.
3. 헤드 트래커를 배치하여 자극 세션 동안 안정화되고 (스티커 또는 스트랩 사용) TMS 코일이 머리 위, 특히 측두엽 영역에서 자유롭게 움직이는 것을 방해하지 않도록합니다. 트래커는 왼쪽 반구가 자극되는 경우 이마에서 약간 오른쪽에 위치할 수 있고 오른쪽 반구가 자극되는 경우 그 반대의 경우도 마찬가지이므로 전전두엽 영역이 자극될 수 있습니다.
4. 피험자의 머리를 MRI로 재구성된 3D 머리 모델에 공동 등록합니다. 참가자의 머리에 디지타이징 펜을 사용하여 MRI에서 선택한 기본 포인트(나시온, 귀 전 포인트)를 표시합니다. 전체 두개골 표면에 걸쳐 추가 포인트를 디지털화하여 최종 등록 오류를 줄입니다. 3D 헤드 모델에서 강조 표시된 각 지점 위에 디지타이징 펜을 놓고 네비게이터 화면에서 지점이 깜박이기 시작하면 왼쪽 페달을 밟습니다.
5. 전체 오류가 허용되는 경우에도 등록을 확인합니다(4mm 미만). 디지타이징 펜 끝으로 피사체의 머리를 터치합니다. 펜이 3D MRI 기반 모델 표면의 유사한 위치에 있는지 육안으로 다시 확인합니다. 위치가 MRI의 지점과 일치하지 않으면 2.1-2.4 단계를 반복하십시오.
6. 자극을 시작하기 전에 피험자와 작업자 모두 귀마개를 착용했는지 확인하십시오.

3. M1 자극에 대한 핫스팟 및 모터 임계값 정의

1. 안정시 운동 역치(rMT)를 결정하려면 오른손에서 원위 손 근육(예: 외전근 pollicis brevis[APB])을 선택합니다.
   메모. 모터 임계값은 초기 자극 강도를 정의하는 데 사용되며, 이는 아래에 설명된 대로 이후에 변경될 수 있습니다. 따라서 모든 원위 손 근육을 이러한 목적으로 사용할 수 있습니다.
2. 일회용 젤 전극(직경: ~30mm)을 오른쪽 APB(근육의 배) 위에 놓고 엄지손가락(힘줄) 중앙에 다른 전극을 놓습니다. 접지 전극을 손목 근처에 놓습니다(또는 제조업체의 지침을 따르십시오).
3. 전극을 근전도(EMG) 증폭기에 연결하고 연속 EMG 신호를 관찰하여 APB가 정지 상태인지 확인합니다. 기록된 근육이 쉽게 이완되지 않으면 손의 위치를 변경하십시오.
4. APB 모터 임계값을 결정하기 위한 피질 핫스팟을 찾습니다. 모터 손잡이 영역(²²)에서 시작하여 몇 개의 TMS 펄스를 전달하고 APB 모터 유발 전위(MEP)가 나타날 때까지 코일을 계속 이동 및 회전시킵니다.
   알림: 일반적으로 엄지손가락의 모터 표현은 손잡이의 측면 벽에 수직으로 위치합니다.
   1. 약 200-500 μV의 MEP를 유발하는 TMS 강도를 선택하십시오. 최대 MEP를 불러일으키기 위해 각도를 약간 변경하여 코일 위치와 방향을 최적화합니다.
5. 핫스팟 부위에 해당하는 펄스 수를 마우스 오른쪽 버튼으로 클릭하고 자극을 반복하는 옵션을 선택하여 신경 항법 소프트웨어에서 최적의 코일 위치를 저장합니다. 자극을 반복하고, 핫 스폿을 우클릭하고 신경 항법 소프트웨어로부터 운동 역치의 옵션을 선택함으로써 자동 역치 헌팅 알고리즘(²³ )을 적용한다.
6. 이러한 옵션을 사용할 수 없는 경우 TMS 펄스가 20번의 시도 중 10개의 MEP(≥50μV)를 불러일으켜야 한다는 규칙을 적용한다²⁴.

4. 이미지의 기본 이름 지정

1. 기준선 객체 명명 작업^{(11, 12}) 전에 피사체가 이미지들에 익숙해지도록 한다. 이미지를 인쇄(또는 디지털 형식으로 표시)하고 세션이 시작되기 전에 피험자가 연습하도록 합니다(피험자는 집에서도 연습할 수 있음).
   1. 적절하게 표준화 된 정규화 된 컬러 이미지 (예 : Bank of Standardized Stimuli²⁵; 보충 그림 1).
   2. 일상적인 환경에서 자주 볼 수 있고, 동의어 수가 적으며, 이름 일치도가 높은 이미지만 사용합니다.
2. 가능한 경우 후두와 성대 위의 피부에 가속도계를 부착하여 Vitikainen et ^al.26에 설명된 대로 언어 시작을 기록합니다.
3. 피사체에게 이미지를 하나씩 보여주고 자극 없이 이미지 이름을 큰 소리로 지정하도록 요청하십시오.
   1. 0.5-1m 거리에 배치된 화면에서 피사체에게 이미지를 제시합니다.
   2. 이미지당 700-1,000ms의 표시 시간을 사용합니다.
4. IPI(Inter-Picture Interval)를 조정하여 각 피사체에 대해 작업을 약간 어렵게 만듭니다(예: 2,500ms에서 시작하여 1,500-4,000ms 사이에서 다양함).
   1. 기준 명명 작업 중에 많은 오류가 발생하는 경우 IPI를 200-300ms 단위로 늘립니다. 작업이 너무 쉬운 경우 IPI를 200-300ms 단위로 줄입니다.
5. nrTMS를 사용한 실제 음성 매핑 세션의 경우 기본 테스트 중에 적절하게 훈련되지 않았거나, 올바르게 명명되지 않았거나, 명확하게 명명되지 않았거나, 올바르게 표현되지 않았거나, 지연 또는 주저로 명명되었거나, 피험자에게 어려워 보이는 이미지를 생략합니다.
6. 기준 이름 지정 작업을 세 번 실행하고 성능이 만족스럽지 않으면 4.3-4.5단계를 반복합니다.

5. 음성 피질 매핑

1. 자극기 출력의 1% 단위로 자극 강도를 높이거나 줄여 자극 강도를 변경하여 각 대상 영역이 피질 손 운동 핫스팟에서 손 근육의 rMT에 대해 정의된 것과 동일한 유도 전기장(E-field)을 받도록 합니다. 일반적으로 rMT 핫스팟과 유사한 피질 E-필드에 도달하기 위해 전두측두엽 표적보다 정수리에 더 높은 강도를 적용해야 합니다.
   1. 머리 표면에 더 가까운 피질 구조를 자극 할 때 강도를 낮춥니다 (사전 정의 된 rMT E- 필드 위의 E- 필드).
2. 자극을 시작하기 전에 유도된 E-필드 값이 양쪽 반구의 서로 다른 언어 관련 영역에서 거의 유사한지(2-3V/m 차이) 확인하십시오.
   1. 필요한 경우 피질 깊이(박리 깊이)를 조정합니다.
   2. 코일 중심이 공기 중에 있지 않은지 확인하십시오.
3. 300ms의 기본 PTI(Picture-to-TMS Interval)로 시작하거나 0-400ms PTI를 사용합니다. 150ms 이상의 PTI는 언어 처리와 자극의 중첩을 최적화하는 데 선호됩니다.
4. 5Hz 자극 속도에서 5개의 펄스로 시작합니다. 피사체가 자극에 의해 유도된 감각에 익숙해지도록 음성 처리와 관련이 없는 피질 영역에서 시작합니다. 그런 다음 예상되는 음성 관련 영역으로 코일을 이동합니다.
5. 펄스 트레인이 끝나고 피사체의 이름 지정이 완료될 때까지 코일을 같은 위치에 유지하십시오.
6. 아래에 설명된 대로 피사체의 연기에 초점을 맞춥니다.
   1. 오류가 관찰되지 않으면 다음 위치로 이동합니다.
   2. 오류 또는 망설임이 관찰되면 추가로 2-3 개의 nrTMS 열차에 대해 해당 사이트를 계속 자극 한 다음 계속 진행하십시오. 나중에 다시 자극 될 수 있도록 사이트를 명심하십시오.
   3. 약간의 오류라도 감지되면 코일을 약간 조정하여(예: 약간의 망설임 또는 노력 증가로 인해 명명 중 더 큰 목소리) 더 명확한 오류를 유발합니다.
   4. 같은 장소에서 5회 이상 연속 열차에 자극을 반복하지 마십시오. 다른 피질 부위를 계속 진행하고 나중에 해당 부위를 다시 방문하십시오.
   5. 여러 자극 부위에 반복적인 오차가 나타나면 두피 위의 공기 중의 코일을 들어 올려 오차가 계속 발생하는지 확인합니다.
   6. 오류가 계속 발생하면 잠시 휴식을 취하고 이름 지정이 정상으로 돌아올 때까지 기다립니다.
      메모. 자극과 관련이 없는 반복적인 명명 오류는 언어 관련 영역이 종양이나 다른 병변의 영향을 받는 경우 일반적일 수 있습니다.
   7. 7-10분(최대) 단위로 지속적으로 자극하고 그 사이에 2-5분 휴식을 취하십시오.
      참고: 오류는 자극이 길고 피사체가 피곤할 때 더 흔해집니다.
7. 가능한 한 많은 제어 반응을 얻기 위해 관련된 모든 해부학적 영역(예: IFG, STG, SMG, 중간 측두엽, 전중심, 후중심 및 각측두엽 피질)을 자극합니다.
8. 실현 가능하거나 임상적으로 뒷받침되는 경우 양쪽 반구를 자극합니다. 종양 부위 내부 및 주변이나 병변의 추정 부위가 고전적인 언어 관련 부위(종양 및 간질 환자의 경우)에 속하지 않더라도 조심스럽게 자극하십시오.
   1. 특히 큰 병변이 있는 환자에서 소성 변화 또는 질량 효과로 인해 언어 영역에서 가능한 공간적 이동을 식별하기 위해 병변 부위에서 멀리 떨어진 피질 영역을 조사합니다.
9. 매핑이 통증이나 불편함을 유발하는 경우 최대 자극기 출력의 2%-5% 단위로 TMS 강도를 줄입니다.
10. 피험자가 유도된 통증이나 불편함을 용납하지 않는 경우 측정을 중지하십시오.

6. 명명 오류가 발생하지 않을 때의 전략

1. 자극을 종료하고 자극 파라미터를 변경합니다.
2. 기본값에서 200ms 단위로 IPI를 줄입니다(예: 2,500ms에서 2,300ms로).
3. 펄스 전달 주파수를 5Hz에서 7Hz로 변경합니다. 제시된 이미지의 시작과 rTMS 사이의 간격을 변경합니다(현재는 증가 또는 감소 여부에 대한 합의가 없음). 자극 강도를 높입니다(불편함을 유발하지 않음).

7. 유발된 명명 오류에 대한 오프라인 분석

1. 수술실에 최적으로 있어야 하는 전문가(예: 신경 심리학자)와 협력하십시오.
2. 코일 위치와 비디오 녹화에서 발생할 수 있는 통증 간섭을 관찰하여 유발된 명명 오류를 다시 확인하십시오.
3. Corina et ^al.27 에 따라 오류를 분류합니다(예: 실어증, 의미 및 음운 패러시스, 성능 오류).
   1. 베이스라인 비디오에서 특정 유형의 오류가 반복되는 경우 자극 세션 비디오를 분석할 때 오류로 간주하지 마십시오.
4. rTMS 트레인의 이름을 따서 개체 이름이 지정된 경우 이를 지연 또는 오류 없음으로 간주합니다. 맥박이 전달되는 동안 피험자의 불편함이 있는지 확인하십시오.
5. 혀, 입술, 턱이 움직여도 피험자가 주어진 물체의 이름을 지을 수 없는 경우, 무응답 오류를 기록한다.
6. 각 세션에서 이미지 이름이 다르게 지정되면 삭제합니다.
7. 확실하지 않은 경우 인접한 자극 부위의 성능 또는 동일한 이미지로 다른 반구의 자극 효과를 제어합니다.

통합 스크린과 카메라가 있는 탐색된 경두개 자기 자극 시스템이 사용되었습니다. 그림 1A-C는 서로 다른 PTI(180ms, 200ms 및 215ms)에서 작업 중 한 주제에서 서로 다른 TMS 유발 명명 오류를 강조 표시합니다. TMS 펄스의 타이밍이 유발된 오류 수에 미치는 영향은 분명합니다. 즉, TMS 관련 성능 변화는 서로 다른 PTI의 다른 영역에서 감지되었습니다. 오류의 수는 동일한 피질 부위에서도 TMS 펄스의 타이밍에 따라 달라지며, 이는 상이한 언어 관련 피질 영역에서의 활성화 타이밍의 변화를 입증하는 MEG 연구에 따른것이다 28. 난치성 간질 환자에서 수술 외 DCS 매핑과 300ms에서 고정 PTI를 사용한 nrTMS 간의 결과를 비교한 결과가 그림 2에 나와 있습니다. 이 데이터는 간질29에 초점을 맞춘 이전 간행물에서 얻은 것입니다.

그림 1: 건강한 지원자의 3D MRI 기반 모델을 통해 설명된 nrTMS SCM의 결과. (A) 180ms의 PTI. (B) 200ms의 PTI. (C) 215ms의 PTI. 주요 언어 관련 영역 외에도 프로토콜(단계 5.7)에 설명된 대로 사전 보충 운동 영역(pre-SMA)이 자극되었습니다. 대부분의 오류는 고전 언어 영역(IFG, STG, SMG)에서 발생했지만 SMA 이전과 Broca 영역을 연결하는 경로( A 와 B의 중간선에 가까운 녹색 지점)를 따라 발생했습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 2: 난치성 간질 환자에서 300ms에서 고정 PTI를 사용한 수술 외 DCS 매핑과 nrTMS 간의 결과 비교 . (A) 13세의 수술 외 그리드 매핑. 노란색 구체는 피질의 모든 전극을 나타냅니다. 손과 입의 운동 반응을 유도한 전극 자극 부위(2-5mA)(녹색 원), 명명 정지(실증, 빨간색 원) 및 문장 반복 중단(분홍색 원)이 표시됩니다. (B) 15세에 동일한 환자의 nrTMS SCM. nrTMS로 인한 이상증(빨간색 점), 의미론적 및 음운론적 의역(노란색 점), 망설임(흰색 점)의 부위가 표시됩니다. 재현성이 높고 신뢰할 수 있는 오류 유도가 있는 영역에 동그라미가 표시됩니다. 이 이미지의 데이터는 Lehtinen et al.29의 연구에서 가져온 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 1: nrTMS SCM 실험에 제시된 이미지의 예(괄호 안의 핀란드어). (A) 옷걸이 (Henkari). (B) 가위(Sakset). (C) 딸기 (Mansikka). 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

PL은 운동 및 언어 피질 매핑을 위해 Nexstim Ltd.의 컨설턴트였습니다.