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연구 논문

CYP3A4, COMT V158M 및 OPRM A118G 유전자 다형성이 분만 진통에서 수펜타닐의 효과에 미치는 영향

434 조회수

⸱

DOI:

10.3791/69160

⸱

2025년 9월 16일

 ,  ,  , 
1Department of Anesthesiology, Department of Obstetrics and Gynecology, Women and Children's Hospital, School of Medicine, Xiamen University, 2Department of Cardiovascular Surgery, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, School of Medicine, Xiamen University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

여기에서는 CYP3A4, COMT V158M 및 OPRM1 A118G 다형성이 분만 진통 중 수펜타닐 효능 및 산모 결과에 미치는 영향을 평가하는 방법을 제시하여 약물유전학적 분석을 통해 맞춤형 통증 관리를 안내할 수 있습니다.

초록

CYP3A4, COMT V158M 및 OPRM A118G의 유전적 다형성은 진통 반응, 혈역학적 조절 및 산후 회복에 영향을 미칠 수 있는 반면, 출산력은 분만 결과 및 부작용에 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. 이 연구는 이러한 유전자형과 출산력이 유전자형에 따라 계층화된 380명의 임산부를 대상으로 산모 및 신생아 결과, 분만 기간, 통증 조절 및 산후 합병증에 어떤 영향을 미치는지 조사했습니다. 기준선 특성, 분만 시간, VAS 통증 점수 및 산후 부작용에 대한 데이터를 수집하고 혈압, 심박수, 태아 결과 및 Apgar 점수와 같은 안전성 지표를 분석했습니다. 출산력과 산후 반응 사이의 연관성은 단변량 및 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 조사되었습니다. 기준선 변수는 CYP3A4 CT/TT 그룹에서 더 높은 BMI를 제외하고는 유전자형 전반에 걸쳐 대체로 비교 가능했습니다. 수펜타닐 소비량은 CYP3A4 CT/TT 및 OPRM A118G GA/GG 보균자에서 유의하게 더 높았지만 분만 시간은 유전자형마다 다르지 않았습니다. OPRM A118G GA/GG 보균자는 또한 모든 그룹이 유사한 통증 완화를 달성했지만 발열 발생률이 더 높았고(P = 0.016) 개입 후 혈압이 더 많이 감소했습니다(P < 0.001). 다산부는 요폐가 적었지만(P = 0.005), 가려움증은 더 많았고(P = 0.011), 로지스틱 회귀 분석에서는 수축기 혈압의 감소가 더 작았고(OR = 1.049, P = 0.001) 이 그룹에서 가려움증 위험이 더 낮았다(OR = 0.326, P = 0.01). CYP3A4, COMT 및 OPRM A118G 유전자형이 산모 또는 신생아 결과에 광범위하게 영향을 미치지는 않았지만 CYP3A4 CT/TT 및 OPRM A118G GA/GG의 보균자는 더 높은 수펜타닐 용량이 필요하고 유전자형 특이적 혈역학적 반응을 보였고, 출산력은 뚜렷한 부작용 프로필 및 혈압 변화와 관련이 있었습니다. 이러한 발견은 개인화된 산후 관리를 안내하는 데 있어 유전적 다형성과 패리티의 관련성을 강조합니다.

서론

진통은 여성이 경험할 수 있는 가장 심각한 형태의 통증 중 하나입니다. 효과적인 통증 관리는 편안함뿐만 아니라 관련 스트레스 및 심리적 고통을 줄이는 데에도 중요합니다 1,2. 진통을 부적절하게 조절하면 카테콜아민, 엔돌핀과 같은 산모 호르몬의 변화가 촉발될 수 있으며, 이는 통증 역치를 낮추고 출산에 대한 불안을 고조시킬 수 있습니다. 이러한 증가된 통증 민감도는 산모와 태아 모두에게 심각한 부작용을 유발하여 잠재적으로 외상을 초래할 수 있습니다 3,4. 따라서 통증 완화는 많은 분만 여성에게 우선 순위입니다. 경막외 진통제는 진통 완화를 위해 가장 효과적이고 널리 사용되는 방법 중 하나로 남아 있으며, 정맥 내 오피오이드 및 비약물적 옵션은 특정 조건에서 대체 접근법을 제공합니다 5,6.

진통 관리는 현대 의학에 있어 상당한 과제입니다. 임산부의 진통을 완화하기 위해 다양한 약리학적 및 비약리학적 전략을 사용할 수 있습니다7. 중등도 작용 오피오이드인 수펜타닐은 진통 진통을 위해 경막외 마취를 통해 자주 투여됩니다 8,9,10. 복용량은 일반적으로 연령, 체중, 임상 전문성과 같은 요인에 따라 결정되지만 수펜타닐에 대한 개인의 반응은 크게 다를 수 있습니다. 일부 여성에게는 표준 용량이 충분하지 않을 수 있는 반면, 다른 여성에게는 수축 약화, 장기간 진통 또는 호흡 억제와 같은 부작용을 경험할 수 있습니다11,12. 효과적인 진통은 산모의 통증을 완화할 뿐만 아니라 제왕절개, 산후 출혈, 산후 우울증, 신생아 질식의 비율을 감소시킵니다.

OPRM1 A118G, CYP3A4 및 COMT V158M 다형성은 수펜타닐에 대한 반응의 개인차와 관련이 있습니다. 강력한 합성 오피오이드인 수펜타닐은 주로 시토크롬 P450 계열의 간 효소 CYP3A4에 의해 대사됩니다13,14. OPRM1 A118G에 G 대립유전자가 존재하는 것은 낮은 통증 및 내성 역치와 관련이 있으며, 이는 통증 인식의 개인차에 중요한 역할을 시사합니다. 구체적으로, 118G 대립유전자 돌연변이는 통증 민감도를 높이고 내성을 감소시킬 수 있으며, 통증 반응 가변성에 대한 유전적 기여를 강조합니다15. CYP3A4의 변이체, 특히 CYP3A4*1G 대립유전자는 효소 활성 감소로 인한 수펜타닐 소비 감소와 관련이 있습니다 16,17,18. 이 변이의 빈도는 인종에 따라 상당히 다르며, 중국 인구의 18.8%-27.9%에서 관찰된 반면 백인에서는 7.9%에서 관찰됩니다19. CYP3A4*1B가 널리 퍼져 있지만(아프리카계 미국인의 경우 최대 45%) CYP3A4 기질 대사에는 영향을 미치지 않습니다. COMT V158M 다형성은 도파민 대사에 영향을 미치며, Met 대립유전자는 도파민 수치 증가와 연결되어 잠재적으로 전두엽 피질 구동 실행 기능을 향상시킵니다20.

유전적 변이는 대사 경로와 수용체 결합 친화도를 변경하여 약물 안전성과 효과에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 그러나 OPRM1 A118G, COMT V158M 및 CYP3A4 다형성이 중국 인구의 분만 중 수펜타닐 경막외 진통제의 효능에 미치는 영향은 아직 탐구되지 않았습니다. 이 연구는 이러한 유전적 다형성이 진통 반응의 예측 마커 역할을 할 수 있는지 여부를 평가하여 경막외 진통 진통제에서 개별화된 수펜타닐 투여를 위한 이론적, 실제적 틀을 제공하고자 합니다.

주로 연령, 체중 또는 임상의의 경험에 의존하는 전통적인 경험적 투여와 비교할 때 약리유전학적 접근법은 환자의 유전적 배경에 맞게 수펜타닐 투여를 조정할 수 있는 이점을 제공합니다. 이 전략은 표준 방법이나 대체 프로토콜보다 진통제 요구를 더 정확하게 예측함으로써 비효율적인 투여량을 줄이고, 부작용을 최소화하며, 산모-태아 안전을 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

그럼에도 불구하고 약물유전학적 투여의 임상적 적용 가능성은 특정 맥락 내에서 고려되어야 합니다. 유전자 검사는 시간과 비용 제약으로 인해 긴급한 환경에서는 실현 가능하지 않을 수 있으며, 대립유전자 빈도는 집단마다 다르기 때문에 결과의 일반화 가능성이 제한됩니다. 따라서 이 접근법은 분만 전 유전자형 분석이 가능한 선택적 또는 고위험 사례와 관련 다형성이 임상적으로 의미 있는 빈도로 발생하는 집단에 가장 적합합니다.

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프로토콜

본 연구에 사용된 시약 및 장비는 재료표에 나열되어 있습니다.

1. 연구 설계, 설정 및 참가자 선택

이 전향적 관찰 연구는 OPRM1 A118G, COMT V158M 및 CYP3A4 유전적 다형성이 진통용 수펜타닐의 안전성과 효능에 미치는 영향을 조사했습니다. 참가자는 2020년 9월 1일부터 2023년 12월 31일까지 연구 기관에서 진통을 받은 임신 37-42주 사이의 합병증이 없는 단태 두부 임신을 가진 18-45세의 여성으로부터 모집되었습니다. 이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며 프로토콜은 Xiamen Maternity and Child Health Care Hospital의 IRB(Institutional Review Board)의 승인을 받았습니다(승인 번호. KY-2019-056), 모든 참가자로부터 서면 동의서를 얻었습니다.

  1. 포함 기준
    포함 기준은 다음과 같습니다: 18-45세 사이의 산모 연령; 재태 연령 37-42주; 두부 발현을 동반한 단태 임신; ASA 신체 상태 I 또는 II.
  2. 제외 기준:
    제외 기준은 다음과 같습니다: 다태아 임신; 심각한 간 또는 신장 장애; 임신의 고혈압 장애; 자궁 내 감염; 약물 남용 또는 만성 통증 증후군의 병력; 혈액 제제 또는 모노아민 산화효소 억제제의 최근 사용; 경막외 마취에 대한 금기 사항.

2. 진통을 위한 경막외마취 시술

  1. 준비
    환자의 신원, 병력 및 정보에 입각한 동의를 확인했습니다. 16G Tuohy 바늘, 경막외 카테터, 로피바카인, 수펜타닐, PCEA 시스템 등 필요한 장비를 준비하였다.
  2. 바늘 삽입 및 경막외 천자
    환자는 왼쪽 측면 자세로 적절하게 위치했습니다. L3-L4 추간강은 장골능을 촉진하여 찾았습니다. 16G Tuohy 바늘을 삽입하고 저항 손실 기술을 사용하여 경막외 공간을 식별합니다.
  3. 경막외 공간 및 카테터 배치 확인
    저항이 사라지면 경막외 카테터를 전진시킵니다. 올바른 배치를 확인하기 위해 카테터를 흡인하십시오. 혈액이나 CSF를 흡인해서는 안 됩니다. 카테터 저항을 확인하여 올바른 위치를 확인합니다.
  4. 볼루스 투여 및 블록 효능 모니터링
    0.3μg/mL 수펜타닐과 함께 6-15mL의 0.08% 로피바카인을 일시적으로 주사했습니다. 통증 완화는 10-15분 이내에 시작될 것으로 예상되었으며, 이 시점에서 통증 완화 및 운동 차단 측면에서 효능이 평가됩니다. 차단이 부적절하거나 불완전한 경우 용량 또는 주입 속도를 조정합니다.
  5. 지속적인 주입 및 PCEA 사용
    연속 주입은 8 내지 12 mL/h의 속도로 시작되었습니다. PCEA 시스템은 적절한 볼루스 용량 및 잠금 간격(예: 10분 잠금 시 6-8mL)으로 설정되었습니다.
  6. 시술 후 모니터링
    저혈압, 서맥, 혈압, 발열 및 가려움증과 같은 잠재적인 부작용에 대해 지속적인 모니터링이 수행되었습니다. 주입 속도 또는 PCEA 설정은 환자 피드백 및 통증 수준에 따라 조정됩니다21.

3. 유전형 분석 및 품질 관리

  1. 샘플 수집 및 DNA 추출
    말초 정맥혈 샘플(5-6mL)은 항응고제 처리 수집 튜브를 사용하여 분만 진통 투여 전에 각 참가자로부터 수집되었습니다. 샘플은 DNA 추출 전까지 즉시 -80°C에서 보관되었습니다. 게놈 DNA는 제조업체의 표준 프로토콜에 따라 상용 DNA 추출 키트를 사용하여 전혈 샘플에서 추출되었습니다. DNA 농도 및 순도는 분광 광도법(예: A260/A280 비율 측정)으로 평가되었습니다.
  2. 유전형 분석을 위한 프라이머 서열
    OPRM1 A118G, COMT V158M 및 CYP3A4 다형성의 유전자형 분석은 리가아제 검출 반응(LDR)과 결합된 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 수행되었습니다. 각 다형성에 대한 특정 프라이머는 발표된 서열에 따라 설계 및 합성되었습니다. CYP3A4*1G(rs2242480) 프라이머에는 앞쪽: ATCACTAGCACATCATTTGGAG-, 역방향: GGGGATTTGAGGGGCTTCACTTA가 포함되어 있습니다. OPRM1 A118G (s1799971) 프라이머는 앞으로: GGTCAACTTGTCCCACTTAGATCG, 후면: GGTGCATAGAGGGTTGATGAGTAC를 포함했습니다. COMT V158M(rs4680) 프라이머 포함 역방향: 정방향: TCGAGATGTTTTCAGAGCATGG, 역방향: GATGGTGGATTTCGCTGGC.
  3. 중합효소 연쇄 반응(PCR) 조건
    PCR 반응은 10× 완충액 3μL, dNTP 혼합물 0.5μL, DNA 주형(20-50ng/μL) 1μL, 각 프라이머 10μM, Taq DNA 중합효소 0.3μL, 증류수를 포함하는 15μL 부피에서 수행되었습니다. 열 순환 조건은 95°C에서 5분 동안 초기 변성, 94°C에서 20초, 55°C에서 20초, 72°C에서 40초 동안 35회 사이클로 구성되었으며 최종 확장 단계가 있습니다.
  4. 리가아제 검출 반응(LDR) 조건
    LDR의 경우, 3 μL의 PCR 산물, 1 μL의 10× Taq DNA 리가제 완충액, 0.125 μL의 Taq DNA 리가아제(40 U/μL) 및 10 μM 프로브를 포함하는 10 μL 반응 혼합물을 준비했습니다. 사이클링 조건은 94°C에서 20초, 58°C에서 90초 동안 30사이클을 수행한 후 95°C에서 3분 동안 최종 변성 및 4°C에서 보관하는 것을 포함했습니다22.
  5. 유전형 분석 및 품질 관리
    유전형 분석 결과는 모세관 전기영동 DNA 시퀀서를 사용하여 정제된 PCR 산물을 시퀀싱하여 얻었습니다(특정 모델 및 제조업체는 재료 표에 자세히 설명되어 있음). 정제는 제조업체의 지침에 따라 상용 PCR 정제 키트를 사용하여 수행되었습니다. 서열 비교 및 SNP 분석은 GeneMarker 소프트웨어를 사용하여 수행되었습니다. 이 소프트웨어는 서열 판독을 양방향으로 정렬하고, 다형성 부위를 식별하고, 피크 패턴을 기반으로 유전자형을 호출하는 데 사용되었습니다. 두 명의 독립적인 연구원이 정확성을 보장하기 위해 모든 유전자형 호출을 수동으로 검토했습니다.
    품질 관리 조치에는 가족 트리오 내에서 멘델 유전 일관성 확인, 유전자형 호출률 계산, 정확한 테스트를 사용하여 각 다형성에 대한 Hardy-Weinberg 평형 평가, 사소한 대립유전자 빈도 결정이 포함되었습니다. 이러한 분석은 Haploview 소프트웨어(버전 4.2)를 사용하여 수행되었습니다. Hardy-Weinberg 평형(P < 0.01)에서 벗어나거나 호출률이 95% 미만인 SNP는 추가 분석에서 제외되었습니다23.

4. 데이터 수집

통증 강도는 수펜타닐 투여 후 0분, 5분, 10분, 15분, 20분의 여러 시점에서 VAS(Visual Analog Scale)를 사용하여 평가되었습니다. 산모의 활력 징후와 태아 심박수(FHR) 패턴을 지속적으로 모니터링하고 Apgar 점수와 같은 안전 매개변수를 기록했습니다.

5. 통계 분석 및 시각화

  1. 통계적 방법
    연속 변수의 경우 정규 분포 데이터에는 SD± 평균을 사용했고, 비정규 분포 데이터에는 중앙값과 사분위수 범위(IQR)를 사용했습니다. 범주형 변수는 Pearson의 카이제곱 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 분석되었습니다. 유전자형 그룹 간 산모 특성의 비교는 독립적인 t-검정 또는 비모수 검정을 적절하게 사용하여 이루어졌습니다. 성향 점수 매칭은 산모의 나이, BMI 및 출산력과 같은 교란 요인을 조정하는 데 사용되었습니다. 반복 측정 ANOVA는 VAS 점수, 분만 기간 및 산모의 활력 징후를 포함한 여러 시점에 걸친 종단 데이터를 분석하는 데 사용되었습니다. 통계적 유의성은 양측 p-값 < 0.05로 정의되었습니다.
  2. 임상 결과의 다변량 분석
    임상변수와 생리학적 결과의 관계를 분석하기 위해 통계 소프트웨어를 이용하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 이 분석은 출산력, 수축기 혈압(SBP) 변화 및 가려움증 발생률 사이의 연관성을 평가했습니다. 표 1에서 볼 수 있듯이, 다출산은 처음 15분 동안 SBP의 작은 감소와 유의한 관련이 있었습니다(교차비[OR] = 1.049, 95% 신뢰 구간[CI]: 1.020-1.079, P = 0.001). 반대로, 가려움증은 다산부와 반비례(OR = 0.326, 95% CI: 0.838-13.696, P = 0.01)하여 다산부가 가려움증을 경험할 가능성이 적다는 것을 나타냅니다. 이러한 발견은 출산력이 초기 시술 후 혈역학적 안정성과 부작용 발달에 영향을 미친다는 것을 시사하며, 산후 임상 관리에서 출산자를 고려해야 할 필요성을 강조합니다.

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결과

일반 정보
연구 프레임워크의 개략적인 표현은 그림 1에 나와 있습니다. 총 380명의 적격 참가자가 확인되었습니다. 평균(SD) 연령은 CYP3A4 CC 그룹의 경우 30.49 ± 3.87세, CYP3A4 CT/TT 그룹의 경우 30.44 ± 3.68세, COMT GG 그룹의 경우 30.53 ± 3.95세, COMT GA/AA 그룹의 경우 30.40 ± 3.62세, OPRM1 A118G AA 그룹의 경우 30.70 ± 3.89세, OPRM1 A118G GA/GG 그룹의 경우 30.30 ± 3.73세, 이 그룹 간에 유의미한 차이는 없습니다. 임신 전 평균(SD) BMI는 CYP3A4 CC의 경우 19.08 ± 4.51, CYP3A4 CT/TT의 경우 20.39 ± 3.31로 유의한 차이(P = 0.002)가 있었지만 다른 유전자형은 유의한 BMI 차이를 보이지 않았습니다. 평균 산전 BMI는 CYP3A4 CC군(24.37 ...

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토론

본 연구는 CYP3A4, COMT V158M, OPRM 유전자형이 임산부 380명의 산모 및 영아 결과, 분만 기간, 산후 부작용 및 VAS(visual analog scale) 통증 점수에 미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 했습니다. 주요 연구 결과에 따르면 인구통계학적 요인은 일반적으로 그룹 간에 비교할 수 있었지만 CYP3A4 CT/TT 유전자형을 가진 여성은 CYP3A4 CC 유전자형을 가진 여성보다 임신 전 및 산전 BMI 수치가 더 높았습니다(각각 P = 0.002 및 P = 0.021). 또한, CYP3A4 CT/TT 및 OPRM GA/GG 그룹에서 수펜타닐 요구량이 증가하여 진통 요구에 대한 유전적 영향을 시사합니다. 분만 시간에서 유의미한 유전자형 관련 차이는 관찰되지 않았습니다. 대부분의 산후 안전성 지표는 OPRM GA/GG 그룹에서 발열 발생률 증가를 제외하고는 유전자형에 걸쳐 일관되게 유지되었습니다(P

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공개 사항

저자는 선언할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

없음.

데이터 가용성:
이 연구에서 생성된 모든 데이터는 보충 파일 1에서 충분히 논의되고 제시되었습니다.

저자 기여:
Huiqiong Huang, Yunhong Zhang 및 Junxiang Jia는 이 작업에 동등하게 기여했습니다. Huiqiong Huang과 Yunhong Zhang은 연구 설계 및 계획, 데이터 수집 및 입력, 문헌 분석 및 연구를 담당했습니다. Junxiang Jia는 데이터 수집, 통계 분석 및 데이터 해석에 기여했습니다. Zhuanghui Zhu는 연구를 감독하고 연구 설계 및 데이터 해석에 기여했으며 자금 지원을 제공했습니다. 모든 저자는 원고 준비 및 최종 승인에 참여했습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
16 게이지 폴리에틸렌 카테터스미스 메디컬504-009쥐의 기관 삽관에 사용
17 게이지 Tuohy 바늘B. 브라운331090L3-L4에서 경막외 천자에 사용
아넥신 V-FITCBD 바이오사이언스556547유세포 분석을 통한 세포사멸 검출에 사용
모세관 전기영동 DNA 시퀀서어플라이드 바이오시스템3730XL유전형 분석을 위한 PCR 산물 시퀀싱에 사용
콜라게나제 유형 II워 딩 턴LS0041760.2%, 심장 조직의 효소 소화용
DNA 추출 키트키아겐69504전혈 샘플에서 게놈 DNA 추출
유세포 분석기(488 nm)BD 바이오사이언스342940Annexin V-FITC/PI 표지 세포 검출에 사용
GeneMarker 소프트웨어소프트유전학GM2024 시리즈SNP 분석 및 유전자형 호출에 사용
일반 그래프 소프트웨어그래프패드v9.5통계 데이터의 시각화에 사용
Haploview 소프트웨어브로드 인스티튜트4.2 버전Hardy-Weinberg 평형 및 LD 분석에 사용
주입 펌프스미스 메디컬CADD-5700지속적인 경막외 약물 주입에 사용
리도카인지정되지 않음지정되지 않음0.8%, 경막외 테스트 블록을 위한 3ml 테스트 용량
나일론 봉합사 (8-0)에티콘W9823MIRI 모델에서 LAD 관상동맥 결찰에 사용
PCEA 시스템B. 브라운331090환자 제어 경막외 진통 시스템
PCR 정제 키트오메가 바이오텍D2500-01염기서열 분석 전에 PCR 산물 정제
펜토바르비탈 나트륨머 크1.46005쥐 마취용 3% 용액, 50 mg/kg
폴리에틸렌 튜빙벡턴 디킨슨431432가역적 관상동맥 결찰을 만드는 데 사용됩니다.
요오드화 프로피듐(PI)시그마-알드리치P41705 & micro에서 사용; 세포사멸 검출을 위한 g/ml
프로테아제시그마-알드리치P51470.1%, 조직 소화를 위해 콜라게나제와 함께 사용
로피바카인지정되지 않음지정되지 않음진통용 농도 0.08%
통계 소프트웨어IBM SPSS버전 29.0RM-ANOVA, 로지스틱 회귀 및 PSM에 사용됩니다.
수펜타닐지정되지 않음지정되지 않음경막외 진통에 사용(0.3 & micro; g/ml)
Taq DNA 리가아제뉴잉글랜드 바이오랩스M0208엘유전자형 분석을 위한 LDR 반응에 사용
Taq DNA 중합효소타카라RR001A유전자형 분석을 위한 PCR 증폭에 사용

참고문헌

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