메모리의 일반화 된 정신 상호 작용 (PPI) 분석 관련 Alzheimer의 질병을 위한 유전 모험에 개인에 연결
2017년 11월 14일
이 원고에서는 선택한 근원 지역 및 두뇌의 다른 지역에서 복 간의 기능 연결에 작업 종속 변경 공개 정신 상호 작용 분석을 구현 하는 방법을 설명 합니다. 정신 상호 작용 분석 두뇌 연결, 다른 전통적인 일변량 활성화 효과에 작업 효과 시험 하는 인기 있는 방법입니다.
이 분석의 전반적인 목표는 해마 영역과 뇌의 나머지 부분 사이의 기능적 연결성에 대한 기억 관련 맥락 의존적 변화를 식별하는 것입니다. 이 방법은 인지 신경 과학 분야의 주요 질문에 답하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 실험 과제 내에서 특정 인지적 요구에 대한 응답으로 기능적 연결성이 어떻게 변화하는지와 같은 것입니다. 이 기술의 주요 장점은 연구자들이 인지 작업 중에 주요 뇌 영역의 기능적 연결성에 관한 특정 가설을 테스트할 수 있다는 것입니다.
이 실험을 위해 실험 전에 알츠하이머병 위험 대립유전자 아포지단백 E 엡실론 4에 대한 유전자형을 검사한 인지 저하가 있는 55세 이상의 개인을 포함하여 MRI 안전성에 대해 피험자를 선별하고 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 쓰리테슬라 MRI 시스템을 사용하여 전뇌 영상 데이터를 획득합니다. 기능적 이미징의 경우, 관련 없는 단어 연관 메모리 작업을 실행하는 동안 echo-planar imaging sequence를 사용하여 축 슬라이스를 수집합니다.
기능 이미지의 등록을 용이하게 하기 위해 T2 가중 동일 평면 구조 이미지의 축 슬라이스도 획득합니다. 고해상도 구조 이미징을 위해 3D T1 가중치 시퀀스를 사용하여 축 슬라이스를 수집합니다. 모든 참가자에 대한 이미징이 완료되면 첫 번째 참가자에 대해 FSL FMRI 전문가 분석 도구(FEAT)를 사용하여 전처리 단계와 첫 번째 수준 일반 선형 모델을 설정합니다.
데이터 탭에서 4D 데이터 선택을 클릭하고 모션 수정 및 뇌 추출 파일로 이동합니다. 기능 시퀀스와 일치하도록 TR을 설정하고 기본 고역 통과 필터를 사용합니다. 이제 Pre-stats 탭에서 motion correction 아래의 none을 클릭하고 BET brain extraction을 선택 취소합니다.
공간 다듬기를 위해 전체 너비, 절반 최대, 가우스 커널을 설정하려면 5mm를 입력합니다. 그런 다음 전체 모델 설정을 클릭하고 작업 단계의 시작 및 오프셋을 나타내는 작업 타이밍 파일을 생성합니다. 3열 형식을 선택하고 관련 텍스트 파일로 이동하여 GLM에 추가합니다.
하나는 작업의 인코딩 단계용이고 다른 하나는 검색 단계용입니다. 컨볼루션의 경우 Double-Gamma HRF 옵션을 선택합니다. 다음으로, MCFLIRT 툴의 출력을 사용하여 데이터 세트 내의 각 볼륨에서 수행된 모션 보정을 설명하는 6개의 단일 열 텍스트 파일을 만듭니다.
전체 모델 설정을 선택하고 매개변수와 해당 시간 도함수를 GLM에 설명 변수 또는 EV로 추가합니다. 각 모션 EV에 대해 기본 모양에 대해 사용자 지정을 선택하고 컨볼루션 및 시간 채우기에 대해 없음을 선택합니다. 이제 소프트웨어의 통계 탭으로 이동하여 Add additional confound(혼동 EVs 추가) 옵션에서 FSL 모션 이상치 도구의 출력을 선택합니다.
이제 정합(Registration) 탭에서 확장된 기능 이미지(Expanded functional image) 및 주 구조 이미지(Main structural image)를 선택하여 2단계 정합을 수행합니다. 첫 번째 단계에 대해 참가자 동일 평면 T2 가중 구조 스캔을 선택하여 구조 데이터에 기능을 등록합니다. 두 번째 드롭다운 상자에서 6개의 자유도를 선택합니다.
다음 단계에서는 드롭다운 상자에서 경계 기반 등록을 선택하여 T2 가중치 이미지를 고해상도 T1 가중치 MP-RAGE에 등록합니다. 마지막으로, 12개의 자유도와 선형 변환을 선택하는 표준 MNI 152 템플릿에 고해상도 구조 데이터를 등록합니다. 정신 생리학적 상호 작용 모델을 설정하기 전에 먼저 FSL FEAT 소프트웨어에서 전처리 데이터를 로드합니다.
노이즈가 제거된 이미지를 입력 파일로 선택합니다. Pre-stats 탭에서 motion correction and brain extraction을 None으로 설정합니다. 시간 필터링 또는 공간 평활화를 수행하지 마십시오.
그런 다음 통계 탭에서 전체 모델 설정을 선택하고 EVs 탭에서 모션 보정, FSL 모션 이상치의 혼동 매트릭스 및 작업 타이밍을 포함한 1단계 모델링의 모든 변수를 추가합니다. 시드의 생리학적 시간 경과에 대한 EV를 관심 없는 공변량으로 포함합니다. 다음으로, 기본 모양 메뉴에서 상호 작용을 선택하여 PPI 용어를 만들고 시드 시간 과정 EV 및 하나의 작업 EV를 선택합니다. 0으로 만들기 옵션에서 작업 변수에 대해 중앙을 선택하고 시드 시간 과정 EV에 대해 평균을 선택합니다. 이제 Contrasts and F-tests 탭에서 해당 EV 셀에 하나를 입력하여 다음과 같은 특정 효과를 모델링합니다.
인코딩 작업 단계, 검색 작업 단계, 시드 시간 과정, 시드 및 인코딩의 PPI, 시드 및 검색의 PPI. 마지막으로 음수 1을 입력하여 각 작업 단계에 대한 음수 PPI를 모델링합니다. 통계적 파라메트릭 매핑 소프트웨어 도구를 사용하여 그룹 수준 비교를 실행할 수 있습니다.
먼저 두 번째 수준 지정을 선택한 다음 설계에서 2표본 T-검정을 선택합니다. 그룹 1에 대한 매개 변수 추정 이미지가 있는 디렉토리로 이동하여 선택합니다. 그런 다음 그룹 2에 대한 이미지를 추가하고 재생 버튼을 클릭하여 이 비교를 실행합니다.
이제 메인 창으로 돌아갑니다. 추정을 선택하고 SPM으로 이동합니다. 모델 추정을 실행하기 위해 이전 단계에서 만든 MAT 파일.
그런 다음 결과 탭에서 새 대비 정의를 선택합니다. T-contrast를 선택하고 APOE-4 carriers가 APOE-4 non-carriers보다 큰 경우 Contrast 상자에 음수 하나를 입력한 다음 OK(확인)를 클릭합니다. 마지막으로, 여기에 표시된 대로 그룹 비교 대비를 실행합니다. Apply masking(마스킹 적용)에서 None(없음)을 선택한 다음 AFNI의 3dClustSim 소프트웨어의 출력에 따라 복셀 수준 임계값과 클러스터 크기 최소값을 수동으로 설정합니다.
APOE-4 비반송파가 APOE-4 반송파보다 큰 경우 음수 1-1을 입력합니다. 그룹 내에서 일반화된 정신 생리학적 상호 작용 분석은 작업 조건과 해마 하위 영역 모두에서 APOE-4 운반체(녹색)의 기능적 연결성이 현저히 감소한 것으로 나타났습니다. APOE-4 비운반체에서 빨간색의 기능적 연결성의 현저한 감소는 인코딩 중 후방 해마에서만 관찰되었습니다.
검색 동안, APOE-4 보인자와 비보인자 간의 유의미한 차이는 진한 파란색의 좌측 상변연회(supramarginal gyrus), 주황색의 우측 상변연각접합부(supramarginal angular junction)와 자주색의 우측 전두엽(precuneus)에서 발견되었다. 각 클러스터의 피크 좌표는 MNI 공간에 보고됩니다. 여기서, 각 군집의 모수 추정치의 대비는 그룹별로 표시됩니다.
빨간색 선은 0을 나타내며 회수 중에 보균자가 이 영역의 전방 해마에 대한 기능적 연결성을 감소시켰음을 강조합니다. 상자 내의 밴드는 중앙값을 나타내고 상자의 위쪽 가장자리와 아래쪽 가장자리는 각각 첫 번째 사분위수와 세 번째 사분위수를 나타냅니다. 개발 후 이 기술은 기능적 신경 영상 전문가가 인간의 동적 작업 관련 연결성을 탐구할 수 있는 길을 열었습니다.
여기에는 건강한 코호트와 환자 코호트뿐만 아니라 여기에서 설명하는 바와 같이 질병에 대한 유전적 위험이 높은 개인이 포함됩니다. 이 비디오를 시청한 후에는 PPI 분석을 사용하여 관심 있는 시드 영역과 뇌의 나머지 부분 간의 컨텍스트 종속 기능 연결 변화를 테스트하는 방법을 잘 이해하게 될 것입니다.
전체 스크립트를 보고 수천 개의 과학 동영상에 액세스하세요
개요
이 원고는 해마 및 기타 뇌 영역 간의 기능적 연결성의 기억 관련 상황 의존적 변화를 식별하기 위한 정신생리학적 상호작용 분석을 설명합니다. 이 방법은 작업 중 인지 요구에 대한 반응으로 기능적 연결성이 어떻게 변하는지 조사하는 데 특히 유용합니다.
주요 연구 구성 요소
과학 분야
- 인지 신경과학
- 기능적 연결성
- 정신생리학적 상호작용 분석
배경
- 기능적 연결성은 공간적으로 멀리 떨어진 신경생리학적 사건 간의 시간적 상관관계를 의미합니다.
- 정신생리학적 상호작용 분석은 뇌 연결성에 대한 작업 효과를 이해하는 데 도움이 됩니다.
- 이 기술을 통해 연구자들은 뇌 영역 연결성에 대한 특정 가설을 테스트할 수 있습니다.
- 특히 인지 감소가 있는 인구 연구에 관련이 높습니다.
연구 목적
- 기억 작업과 관련된 기능적 연결성의 변화를 식별하기 위함입니다.
- 인지 요구가 해마와 다른 뇌 영역 간의 연결성에 어떤 영향을 미치는지 탐색하기 위함입니다.
- 인지 감소의 신경 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하기 위함입니다.
사용된 방법
- 인지 감소가 있는 55세 이상의 참가자를 포함했습니다.
- 대상자는 MRI 안전성 검사를 받고 정보에 입각한 동의를 제공했습니다.
- 전체 뇌 영상 데이터 획득을 위해 3테슬라 MRI 시스템을 사용했습니다.
- 기능적 영상은 기억 작업 중 에코 플래너 영상 시퀀스를 사용하여 축 방향 슬라이스를 수집했습니다.
주요 결과
- 작업 의존적 기능적 연결성 변화가 관찰되었습니다.
- 특정 뇌 영역은 인지 요구에 반응하여 변경된 연결성 패턴을 보였습니다.
- 결과는 인지 감소의 신경 기반을 이해하는 데 기여합니다.
- 결과는 인지 신경과학 연구에서 정신생리학적 상호작용 분석의 유용성을 지지합니다.
결론
- 정신생리학적 상호작용 분석은 기능적 연결성 변화를 연구하는 데 효과적입니다.
- 이 방법은 노화 인구의 인지 과정에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다.
- 향후 연구는 이러한 결과를 바탕으로 인지 감소에 대한 개입을 탐색할 수 있습니다.
자주 묻는 질문
Executive Industry Relevance
Understanding context-dependent functional connectivity changes in memory-related brain networks provides mechanistic insights into early Alzheimer's disease risk, supporting target validation in preclinical neuropsychiatric programs. Generalized PPI analysis enables hypothesis-driven interrogation of hippocampal circuitry during encoding and retrieval phases, offering a translational bridge from genetic risk to functional network de-risking. This approach enhances predictive confidence in identifying disease-relevant systems prior to lead identification efforts.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates task-dependent hippocampal connectivity changes to clarify functional relationships in memory circuits relevant to APOE-4 risk.
- Operational Value: Enables group comparisons between genetic risk carriers and non-carriers to de-risk target hypotheses.
- Predictive Value: Reveals context-specific connectivity alterations not captured by univariate fMRI analysis, supporting mechanistic hypothesis generation.
Screening & Assay Development
- Assay Readiness: Standardized fMRI acquisition and preprocessing workflows support reproducible measurement of PPI effects across cohorts.
- Quantitative Output: Generates parameter estimates for encoding and retrieval phases, enabling statistical comparison of connectivity changes.
- Scalability: Compatible with group-level analysis pipelines for cross-sectional or longitudinal studies in at-risk populations.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Links APOE-4 genotype to altered hippocampal connectivity during memory task phases, aligning with early pathophysiological models.
- Translational Continuity: Supports progression from genetic risk assessment to functional network biomarkers in preclinical validation.
- Mechanistic De-risking: Clarifies whether observed connectivity changes are task-specific, reducing ambiguity in target engagement interpretation.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum by linking genetic risk stratification to functional network assessment, informing early go/no-go decisions in neuropsychiatric target programs.
- Discovery Biology: Tests hypotheses about how cognitive demands modulate hippocampal connectivity in genetically defined cohorts.
- Screening: Enables standardized, reproducible measurement of context-dependent connectivity changes as a functional assay readout.
- Analytics: Produces contrast-based parameter estimates for PPI effects, supporting statistical comparison across groups and conditions.
- Translational Research: Connects genetic risk to functional network alterations, supporting biomarker alignment in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable fMRI analysis framework for studying task-dependent connectivity in diverse CNS populations.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides mechanistic insight into memory network dysfunction in APOE-4 carriers, reducing ambiguity in target validation.
- Operational Value: Offers standardized preprocessing and modeling steps for reproducible PPI analysis across sites and studies.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by identifying early functional network changes linked to genetic risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of targets based on mechanistic connectivity data in disease-relevant systems.
Implementation Considerations
- Expertise in fMRI preprocessing, GLM modeling, and PPI analysis using tools such as FSL FEAT or SPM.
- Access to 3T or higher MRI systems with EPI and structural sequencing capabilities.
- Standardization of task timing files and physiological noise correction across sites.
- Adaptation considerations for different seed regions, task designs, and patient populations.
- Need for group-level statistical thresholding using cluster simulation tools (e.g., AFNI 3dClustSim) to control false positives.
