Translacyjne mapowanie mózgu w Centrum Medycznym Uniwersytetu Rochester: Ochrona umysłu poprzez spersonalizowane mapowanie mózgu

Podsumowanie

Ten artykuł zawiera przegląd multimodalnego programu mapowania mózgu, zaprojektowanego do identyfikacji obszarów mózgu, które wspierają kluczowe funkcje poznawcze u poszczególnych pacjentów neurochirurgicznych.

Streszczenie

Program Translacyjnego Mapowania Mózgu na Uniwersytecie w Rochester to interdyscyplinarne przedsięwzięcie, które integruje kognitywistykę, neurofizjologię, neuroanestezjologię i neurochirurgię. Pacjenci, którzy mają guzy lub tkankę padaczkową w elokwentnych obszarach mózgu, są badani przed operacją za pomocą funkcjonalnego i strukturalnego rezonansu magnetycznego oraz śródoperacyjnie za pomocą bezpośredniego mapowania stymulacji elektrycznej. Pooperacyjne pomiary wyników neuronowych i poznawczych napędzają podstawowe badania naukowe nad czynnikami, które pośredniczą w dobrych i złych wynikach po operacji oraz w jaki sposób mapowanie mózgu można jeszcze bardziej zoptymalizować, aby zapewnić najlepsze wyniki dla przyszłych pacjentów. W tym artykule opisujemy interdyscyplinarny przepływ pracy, który pozwala naszemu zespołowi osiągnąć synergiczne cele optymalizacji wyników leczenia pacjentów i pogłębiania naukowego zrozumienia ludzkiego mózgu.

Wprowadzenie

Interwencje neurochirurgiczne mające na celu usunięcie guzów mózgu lub tkanki epileptogennej przylegającej do obszarów mózgu, które wspierają kluczowe funkcje poznawcze, muszą zrównoważyć kliniczny cel operacji (usunięcie jak największej ilości guza lub tkanki epileptogennej) z uszkodzeniem zdrowej tkanki, które może powodować deficyty neurologiczne. W kontekście chirurgii guza mózgu równowaga ta jest określana jako równowaga onkofunkcjonalna. Po stronie "onkologicznej" chirurdzy chcą usunąć jak największą część guza, ponieważ wskaźniki "całkowitej resekcji guza" są powiązane z dłuższym przeżyciem^1,2. Po stronie "funkcjonalnej" usunięcie guzów może uszkodzić korowe i podkorowe substraty poznawcze; Trudności pooperacyjne mogą dotyczyć języka, działania, wzroku, słuchu, dotyku lub ruchu, w zależności od dotkniętego układu nerwowego (układów nerwowych). Równowaga onkofunkcjonalna jest niezwykle ważna, ponieważ zwiększona zachorowalność wiąże się z i) niższą jakością życia, ii) zwiększonymi powikłaniami pooperacyjnymi, które mogą zwiększać śmiertelność (np. pacjenci, którzy nie mogą się już poruszać, są bardziej narażeni na zakrzepy krwi^3,4). Napięcie związane z równowagą "onkofunkcjonalną" w warunkach operacji guza mózgu przekłada się również na operację padaczki – tam równowaga występuje między celem klinicznym, jakim jest usunięcie całej tkanki, która generuje drgawki, a nie usunięciem tkanki, która wspiera krytyczne funkcje.

Na szerokim poziomie, neuroanatomia funkcjonalna jest bardzo stereotypowa od osoby do osoby. Może jednak istnieć wysoki stopień indywidualnej zmienności w dokładnej (tj. mm do mm) lokalizacji wyższych funkcji korowych. Ponadto powszechnie uznaje się, że obecność patologii korowej lub podkorowej może stymulować reorganizację kory mózgowej, chociaż zasady, które napędzają taką reorganizację, są słabo poznane⁵. Interwencje neurochirurgiczne przebiegają milimetr po milimetrze. Dlatego tak ważne jest, aby zmapować mózg każdego pacjenta, szczegółowo, z czułością i precyzją, aby zrozumieć, które regiony u tego konkretnego pacjenta wspierają jakie funkcje sensoryczne, poznawcze i motoryczne⁶.

Program do translacyjnego mapowania mózgu na Uniwersytecie w Rochester został opracowany tak, aby sprostać potrzebom spersonalizowanego mapowania mózgu w warunkach wysokiej przepustowości praktyki obejmującej wielu chirurgów akademickich. Synergicznymi celami Programu Mapowania Mózgu są: i) wykorzystanie narzędzi neuronauki poznawczej do rozwoju spersonalizowanej neuromedycyny w postaci funkcjonalnych map mózgu specyficznych dla pacjenta oraz ii) wykorzystanie klinicznego przygotowania interwencji neurochirurgicznych do testowania mechanistycznych hipotez dotyczących funkcjonowania ludzkiego mózgu.

Protokół

Działania pokazane w filmie i opisane tutaj mieszczą się w IRB większego niż minimalne ryzyka w Centrum Medycznym Uniwersytetu w Rochester.

1. Rekrutacja

1. Ustanowienie programu o wysokiej przepustowości do przedoperacyjnej oceny poznawczej i opartej na rezonansie magnetycznym, aby w odpowiednim czasie i skutecznie wychwycić pacjentów od wszystkich kierujących świadczeniodawców. Zaangażuj personel administracyjny i kliniczny w szersze działania.
   UWAGA: Konkretnym krokiem, który okazał się skuteczny, było ustanowienie grupowej listy e-mailowej, która jest automatycznie wysyłana przez chirurga prowadzącego (lub kogoś z jego personelu pomocniczego), gdy do kliniki zgłasza się nowy pacjent, który może być kandydatem do rekrutacji do Programu Mapowania Mózgu.

2. Mapowanie przedoperacyjnego rezonansu magnetycznego

1. Uzyskaj dane MRI na skanerze MRI 3T z 64-kanałową cewką głowicy w Centrum Zaawansowanego Obrazowania Mózgu i Neurofizjologii (formalnie znanym jako "Rochester Center for Brain Imaging") w University of Rochester Medical School. Użyj standardowych sekwencji dla BOLD MRI i DTI, umożliwiając pełne obrazowanie mózgu, zgodnie z opisem we wcześniejszych publikacjach^{7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25}.
2. Monitoruj fiksację i rejestruj oddech i tętno zebrane podczas wszystkich fMRI w celu regresji zakłóceń hałasu^26,27.
   UWAGA: W ciągu ostatnich 10 lat opracowaliśmy bibliotekę funkcjonalnych eksperymentów MRI w celu mapowania języka (mówionego, słuchowego, pojedynczych słów, całych zdań), funkcji motorycznych (od nieprzechodnich ruchów palców, języka i stóp po działania przechodnie wysokiego poziomu), zdolności muzycznych, wiedzy matematycznej i liczbowej oraz podstawowych funkcji sensorycznych (np. mapowanie retinotopowe do mapy przetwarzania wzrokowego niskiego poziomu^{11, 14,24}). Wszystkie eksperymenty, materiały i skrypty analityczne są dostępne na stronie www.openbrainproject.org.

3. Testy neuropsychologiczne

1. Podczas wszystkich testów poznawczych należy zachować ostrożność, aby upewnić się, że pacjenci czują się komfortowo, co jest zapewnione za pomocą ergonomicznie zoptymalizowanej konfiguracji (Rysunek 1) i poprzez włączenie częstych przerw (co 8 minut) do struktury wszystkich testów.
2. Niech wszyscy pacjenci z nowotworem o niskim stopniu złośliwości wykonają następujące testy 1 miesiąc przed operacją, 1 miesiąc po operacji i 6 miesięcy po operacji (testy 12 i 13 są wykonywane tylko w punktach czasowych przed operacją i 6 miesięcy po operacji)^{28,29,30,31,32}.
   1. Spontaniczna mowa (Cookie Theft Picture³³, Cinderella Story^34,35,36).
   2. Kategoria Płynność (działania, kategorie semantyczne, słowa zaczynające się na F, A, S).
   3. Czytanie i powtarzanie słów (rzeczowniki, czasowniki, przymiotniki, nie-słowa, dopasowane pod względem długości i częstotliwości).
   4. Nazewnictwo obiektów Snodgrass (n = 260³⁷).
   5. Nazewnictwo słuchowe (n = 60³⁸).
   6. Uzupełnianie zdań z wysokim zamknięciem (30 min).
   7. Bateria rozpoznawania obiektów w Birmingham (BORB, w tym długość | Rozmiar | Orientacja | Dopasowywanie odstępów | Nakładające się figury | Skrócone widoki | Obiekt Rzeczywistość Decyzja³⁹).
   8. Minimalna dyskryminacja par słuchowych (np. pa vs. da, ga vs. ta^31,40).
   9. Dopasowywanie obrazków zdań (w tym odwracalne pasywne⁴⁰).
   10. Nazewnictwo kolorów i sortowanie odcieni Farnsworth Munsell⁴¹.
   11. Cambridge Face Test^30,42.
   12. Kalifornijski Test Werbalnego Uczenia Się (⁴³)
   13. Weshler IQ (^44,45,46). Kluczowymi miernikami oceny wyników językowych są testy 4-6; Scharakteryzowanie szerszych umiejętności gwarantuje, że upośledzenia w testach nazewnictwa nie są spowodowane ogólnym spadkiem wydajności⁴⁷.
       UWAGA: W przeszłości używaliśmy kombinacji platform prezentacji oprogramowania do kontrolowania prezentacji bodźców i rejestrowania odpowiedzi podczas testów przed- i pooperacyjnych. Obecnie projektujemy pojedynczą platformę plug-and-play, która będzie obsługiwać wszystkie testy poznawcze (testy przed, śród- i pooperacyjne), a także prezentację bodźców i rejestrowanie odpowiedzi podczas funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (opis StrongView^TM znajduje się poniżej). StrongView, wraz z wbudowanymi testami neuropsychologicznymi, będzie dostępny do pobrania (licencja otwarta) na www.openbrainproject.org.

4. Neuroanestezjologia i ergonomia śródoperacyjnego mapowania języka

1. Stosuj techniki anestezjologiczne do kraniotomii na jawie^48,49,50; na Uniwersytecie w Rochester kraniotomia na jawie jest zwykle wykonywana przy użyciu podejścia asleep-awake-asleep.
2. Unikaj premedykacji, takich jak leki przeciwdrgawkowe i przeciwlękowe, ponieważ mogą one upośledzać funkcje poznawcze i przyczyniać się do pojawienia się majaczenia.
3. Zastosować standardowe monitory (EKG, NIBP, pulsoksymetria) i wywołać znieczulenie ogólne dożylnym fentanylem (0,5 mg/kg), lidokainą (1-1,5 mg/kg) i propofolem (1-2 mg/kg).
4. Do wentylacji mechanicznej należy stosować nadgłośniowe drogi oddechowe.
5. Ułóż pacjenta bocznie lub półbocznie z głową zabezpieczoną w przypiętej ramie; jak opisano w filmie, ułożenie pacjenta zależy od lokalizacji zmiany i planowanego okna kraniotomii, biorąc również pod uwagę, że rodzaje testów poznawczych, o które pacjent zostanie poproszony po przebudzeniu podczas operacji.
6. Zastosuj środek przeciwbólowy w miejscu szpilki i nacięcia (30 ml 0,5% lidokainy, 30 ml 0,5% zwykłej Sensorcainy, 6 ml wodorowęglanu sodu). W tym okresie należy ustawić sprzęt testujący (mały monitor, kamery wideo, mikrofony kierunkowe).
7. Określ rozmiar okna kraniotomii za pomocą wielu czynników, które różnią się wagą w zależności od wyników przedoperacyjnego mapowania klinicznego mózgu pacjenta, funkcjonalnych badań mapowania mózgu i planu mapowania śródoperacyjnego. W przypadku opisanym na filmie chirurg prowadzący (dr Pilcher) zdecydował się na dużą kraniotomię, aby mieć pełny dostęp do map pozytywnych miejsc językowych i motorycznych w półkuli dominującej.
8. Na początku fazy czuwania należy przerwać sedację (miejscowe leki przeciwbólowe stosuje się przed nacięciem).
9. Usunąć nadgłośniowe drogi oddechowe, gdy pacjent odzyska przytomność. W fazie czuwania nie ma sedacji lub jest ona minimalna.
10. Elektrokortykografię (ECoG) należy stosować do monitorowania wyładowań wtórnych (subklinicznych wyładowań padaczkowych wywołanych stymulacją kory mózgowej), aby upewnić się, że poziomy DES są ustawione na poziomie nieco poniżej progu wyładowania po wyładowaniu. Procedura mapowania DES rozpoczyna się od znalezienia progu po rozładowaniu i dostosowania amplitudy stymulacji (w krokach co 0,5 miliampera).
11. Dostosuj amplitudę stymulacji podczas sesji mapowania (od 2 do 15 mA) według uznania chirurga prowadzącego. Pacjenci oglądają bodźce na monitorze, mogą mówić i poruszać przedramionami i dłońmi.

5. Procedury pozyskiwania danych klasy badawczej podczas śródoperacyjnego mapowania bezpośredniej stymulacji elektrycznej

1. Przeprowadź wszystkie śródoperacyjne testy poznawcze na specjalnie zbudowanym systemie sprzętowo-programowym o nazwie "StrongView", dostępnym pod adresem www.openbrainproject.org. Podstawa sprzętowa jest umieszczona na małym wózku i jest wyposażona w niezależne źródło zasilania bateryjnego, głośniki, klawiaturę i wyświetlacz dotykowy. Osoba odpowiedzialna za przeprowadzenie testów poznawczych może rozpoczynać, zatrzymywać i wstrzymywać prezentację bodźców, jednocześnie stale nagrywając (audio i wideo) podczas trwania sprawy.
2. Na wózku należy użyć systemu audio w taki sposób, aby mikrofon kierunkowy był trenowany na ustach pacjenta, który przechodzi przez rozdzielacz. Jeden kanał wychodzący z rozgałęźnika przechodzi przez wzmacniacz i bezpośrednio do głośnika. Dzięki temu chirurdzy i badacze mogą łatwo usłyszeć reakcje pacjenta na tle hałasu tła sali operacyjnej z zerowym zauważalnym opóźnieniem (tj. eliminując efekty "echa"). Drugi kanał z rozgałęźnika trafia do komputera na wózku mobilnym, gdzie jest oznaczany czasem, rejestrowany i przechowywany (pliki te są wykorzystywane do analizy offline). StrongView posiada również oddzielny (samodzielny) system audio, który składa się z drugiego mikrofonu kierunkowego również trenowanego na pacjencie, mikrofonu kierunkowego trenowanego na chirurgach oraz mikrofonu "szumowego" w rogu sali operacyjnej do próbkowania tonu pomieszczenia w celu odjęcia od głównych plików audio. Te trzy kanały audio są przesyłane do MIDI i do drugiego komputera, który nagrywa każdy kanał osobno. Ten drugi system audio zapewnia redundancję w przypadku awarii systemu podstawowego, wszystkie odpowiedzi werbalne pacjenta będą dostępne do analizy w trybie offline.
3. Przymocuj dostępny w handlu wspornik L ekranu eterowego do stołu operacyjnego (OR) za pomocą stołu operacyjnego clamp. Przymocuj ramiona przegubowe (np. Manfrotto 244 Variable Friction Magic Arms) do wspornika L ekranu eterowego, a te ramiona przegubowe podtrzymują monitor pacjenta, mikrofony kierunkowe, kamerę wideo skierowaną na twarz pacjenta oraz monitor pomocniczy, aby umożliwić członkowi zespołu badawczego lub pielęgniarce na sali operacyjnej łatwe zobaczenie tego, co widzi pacjent podczas interakcji z pacjentem.
4. Poprowadź wszystkie niezbędne do ekranów, mikrofonów i kamery wzdłuż ramienia i zabezpiecz plastikową rurką zabezpieczoną rzepem.
   UWAGA: Żaden z tych urządzeń nie musi być sterylizowany, ponieważ znajduje się (tylko kiedykolwiek) po niesterylnej stronie pola (Rysunek 1). Ten sposób wspomagania prezentacji bodźców i sprzętu rejestrującego reakcje zapewnia maksymalną elastyczność w celu uwzględnienia różnych ergonomii testów poznawczych w zależności od pozycji pacjenta, która różni się w zależności od przypadku, a jednocześnie zapewnia niezawodną i stabilną platformę, na której można zamocować sprzęt. Ponadto, co ważne, ponieważ wszystkie monitory, mikrofony i kamery są przymocowane do stołu operacyjnego za pomocą jednego urządzenia (wspornik L ekranu eterowego), jeśli ustawienie stołu zostanie dostosowane podczas przypadku, nie ma to wpływu na konfigurację testową. (Zauważ, że konfiguracja pokazana w Rysunek 1 pochodzi z konfiguracji wcześniejszej generacji, w której podstawka montowana na podłodze podtrzymywała ekran pacjenta, mikrofon i kamerę wideo; ta podstawka montowana na podłodze została zastąpiona od 2018 roku wspornikiem L ekranu eterowego). Ponadto, co ważne dla bezpieczeństwa pacjenta, cały zestaw do testów poznawczych może zostać rozłożony w mniej niż 20 sekund podczas sprawy, jeśli pojawi się nagła sytuacja, która wymaga pełnego i niezakłóconego dostępu do pacjenta (np. do dróg oddechowych pacjenta).
5. Sercem StrongView jest elastyczny system oprogramowania do i) prezentowania pacjentom bodźców (wzrokowych, słuchowych) i rejestrowania reakcji pacjenta (odpowiedź werbalna, odpowiedź za pomocą przycisku, wideo), ii) czasowego rejestrowania wszystkich istotnych eksperymentalnie zdarzeń i pomiarów (bodziec włączony, ECoG, kontakt z mózgiem bezpośredniej sondy stymulatora elektrycznego, reakcje pacjenta); iii) oraz komunikację z systemami nawigacji czaszkowej w celu uzyskania współrzędnych 3-wymiarowych dla każdego zastosowania bezpośredniej stymulacji elektrycznej. StrongView umożliwia ponowną kalibrację on-line zmiennych eksperymentalnych, takich jak czas trwania bodźca, interwały między bodźcami, randomizacja, liczba powtórzeń lub bloków bodźców oraz kontrola kanałów wideo i audio pacjenta. StrongView przesyła strumieniowo obraz z kamery wideo pacjenta, dane ECoG online oraz bodziec, który pacjent aktualnie widzi/słyszy, na wyświetlacz biurkowy, który jest również odzwierciedlany na dużym monitorze, który znajduje się w linii wzroku chirurga.
6. Podłącz fotodiodę do monitora pacjenta i wprowadź zasilanie do otwartego kanału we wzmacniaczu ECoG. Zapewnia to synchronizację czasową między prezentacją każdego bodźca a ECoG do analizy offline.
7. Używaj sprzętu i oprogramowania do nawigacji czaszkowej (na Uniwersytecie w Rochester, BrainLab Inc., Monachium, Niemcy) we wszystkich przypadkach przez zespół chirurgiczny do śródoperacyjnej nawigacji czaszkowej w oparciu o przedoperacyjny rezonans magnetyczny. Jest to układ optyczny składający się z zestawu kamer, które obserwują pole operacyjne i rejestrują głowę pacjenta za pomocą stałej gwiazdy rejestracyjnej, która jest przymocowana do stołu operacyjnego (patrz Rysunek 1).
   1. W szczególności, po umieszczeniu pacjenta w uchwycie głowy, ale przed nałożeniem na niego obłożeń, należy użyć fizjonomii twarzy pacjenta, aby zarejestrować głowę pacjenta w przedoperacyjnym rezonansie magnetycznym. Pozwala to na doprowadzenie przedoperacyjnego rezonansu magnetycznego (funkcjonalnego i strukturalnego) do bezpośredniego wyrównania z mózgiem pacjenta na stole operacyjnym
   .
   2. Podłącz drugą (znacznie mniejszą) gwiazdę rejestracyjną do stymulatora dwubiegunowego (patrz Rysunek 1) i użyj do zarejestrowania długości i pozycji stymulatora w terenie. Dzięki temu zespół badawczy jest w stanie ustalić dokładną lokalizację każdego punktu stymulacji, a także marginesy resekcji, w stosunku do przedoperacyjnego rezonansu magnetycznego. Jak wspomniano powyżej, StrongView jest połączony z systemem nawigacji czaszkowej (na University of Rochester, BrainLab, połączenie za pośrednictwem łącza IGT), aby umożliwić przesyłanie strumieniowe w czasie rzeczywistym (i znakowanie czasem) współrzędnych bezpośredniego mapowania stymulacji elektrycznej. StrongView jest obecnie rozwijany w celu połączenia z innymi systemami nawigacji czaszkowej (np. Stryker).
      UWAGA: Aspekty StrongView, które wspierają administrację i gromadzenie danych podczas eksperymentów poznawczych i fMRI, wraz z biblioteką testów, będą dostępne (otwarty dostęp) na stronie OpenBrainProject.org. Wersje beta są dostępne przed pełnym wydaniem po skontaktowaniu się z autorem korespondencyjnym. Cały pakiet StrongView, który obejmuje systemy sprzętowe do integracji z oprogramowaniem do elektrokortykografii i nawigacji czaszkowej, jest dostępny dla klinicystów i naukowców po skontaktowaniu się z autorem korespondencyjnym. Te narzędzia do pozyskiwania danych będą współdziałać z konsorcjum przetwarzania końcowego i otwartymi danymi, które zostanie uruchomione w 2020 r. w OpenBrainProject.org.

Wyniki

Rycina 2, Rycina 3 oraz Rycina 4 przedstawiają reprezentatywne wyniki przedoperacyjnego mapowania funkcjonalnego i strukturalnego u trzech pacjentów z guzami sąsiadującymi z obszarami elokwentnymi mózgu. Wyniki pokazane na Rycini 2, Rycini 3 oraz Rycini 4 mają charakter ilustracyjny (a nie stanowią wyczerpującego podsumowania) typów map generowanych dla każdego pacjenta. Szczegóły dotyczące przypadków przedstawionych na Rycini 2, Rycini 3 oraz Rycini 4 można znaleźć w: Rycina 2 (Chernoff, Teghipco, Garcea, Sims, Belkhir,  Paul, Tivarus, Smith, Hintz, Pilcher, Mahon, w prasie⁵¹), Rycina 3 (Chernoff, Sims, Smith, Pilcher i Mahon, 2019⁵²) oraz Rycina 4 (Garcea i wsp., 2017¹⁶). Istotną konsekwencją kolejnego rekrutowania pacjentów z glejakami do jednolitego protokołu jest umożliwienie analiz na poziomie grupowym, które oceniają wpływ guzów mózgu na funkcję i organizację sieci. Jako przykład tego rodzaju analiz, Rycina 5 przedstawia wyniki niedawnego badania ¹⁴ , w którym stwierdzono, że guzy w lewej korze ciemieniowej modulowały odpowiedzi neuronalne na „narzędzia” (małe przedmioty manipulowalne) w płacie skroniowym, co jest przejawem bardziej ogólnego zjawiska określanego jako dynamiczna diascheza⁵³. 

Rysunek 1. Przegląd sprzętu używanego do pozaoperacyjnych i śródoperacyjnych testów poznawczych. (A) Przykład konfiguracji do wysokoprzepustowych neuropsychologicznych testów poznawczych, wdrożonej przez Program Mapowania Translacyjnego Mózgu w Katedrze Neurochirurgii w University of Rochester Medical Center. Kluczowe elementy zapewniające, że wszyscy zrekrutowani pacjenci będą w stanie ukończyć wszystkie zaplanowane testy, obejmują: i) miejsce do siedzenia i przeprowadzania testów, w pełni dostosowane do rozmiarów każdego pacjenta, w tym krzesło zaprojektowane specjalnie w celu zmniejszenia zmęczenia, oraz ii) rozmieszczenie miejsca do testów poznawczych/behawioralnych bezpośrednio w sąsiedztwie MRI. Elementy te pozwalają pacjentom odwiedzić placówkę i przejść funkcjonalny oraz strukturalny rezonans magnetyczny w ramach jednej sesji, podczas której mierzone są podstawowe dane behawioralne. Uczestnicy wykonują więcej prób i osiągają lepsze wyniki, jeśli czują się komfortowo, co jest szczególnie istotne w przypadku starszych populacji uczestników z innymi chorobami współistniejącymi, które mogą sprawić, że długotrwałe siedzenie będzie uciążliwe. (B) Sprzęt używany podczas mapowania śródoperacyjnego. Obraz po lewej przedstawia pacjenta przed odizolowaniem pola operacyjnego (po prawej po odizolowaniu). Przed odizolowaniem zespołu nauk poznawczych konfiguruje sprzęt, w tym rejestratory audio i wideo pacjenta, monitor umieszczony w linii wzroku pacjenta oraz drugi monitor ustawiony tak, aby osoba pracująca z pacjentem mogła łatwo widzieć bodziec, na który aktualnie patrzy pacjent (szczegóły w sekcji „Procedura”). (C) Stymulator bipolarny z dołączoną gwiazdą rejestracyjną służący do zapisywania lokalizacji stymulacji śródoperacyjnej w przestrzeni DICOM przedoperacyjnego MRI. Zazwyczaj w momencie operacji, gdy opona twarda została odsunięta, a pacjent jest wybudzany z narkozy ogólnej, jest kilka minut na zarejestrowanie stymulatora bipolarnego w polu operacyjnym. Musi to zrobić członek zespołu, który jest sterylnie ubrany do zabiegu (tj. chirurg prowadzący lub rezydent, bądź technik/pielęgniarka instrumentariuszka). Osiąga się to poprzez przymocowanie małej gwiazdy rejestracyjnej do stymulatora bipolarnego i postępowanie zgodnie z instrukcjami w systemie nawigacji czaszkowej w celu zarejestrowania nowego instrumentu w polu operacyjnym. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rysunek 2. Przedoperacyjne funkcjonalne MRI i obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) u pacjenta AH z glejakiem dolnej części płata ciemieniowego lewego, który naciekał pęczek łukowaty. (A) Przedoperacyjne MRI T1 i rekonstrukcja 3D lewego pęczka łukowatego oraz glejaka. Pęczek łukowaty przedstawiono na pomarańczowo przy progu 5%, a zrekonstruowany guz na niebiesko. (B) Przedoperacyjne funkcjonalne MRI. Pacjent przeszedł kilka sesji funkcjonalnego MRI, z których każda została zaprojektowana w celu zmapowania funkcji, która według przewidywań znajdowała się w sąsiedztwie obszaru interwencji chirurgicznej. Wszystkie mapy zostały poddane progowaniu przy FDR q < .05 lub lepszym. Na niebiesko zaznaczono woksle wykazujące różnicowe odpowiedzi neuronalne podczas nazywania narzędzi w porównaniu do zwierząt; zgodnie z wcześniejszymi badaniami w naszym laboratorium z wykorzystaniem tych samych bodźców, zidentyfikowano rozbudowaną sieć obejmującą obszary przedruchowe, ciemieniowe oraz boczne i brzuszne obszary skroniowe^{7,8,9,10,14,15,17,18,19,20,21,22,28}. Pacjent został również poproszony o wykonanie zadania z liczebnością, w którym musiał ocenić, która z dwóch chmur kropek zawiera więcej punktów; dwie chmury kropek mogły mieć podobną liczbę kropek (trudne porównanie, stosunek = 0,8) lub bardzo różną liczbę kropek (łatwe porównanie, stosunek = 0,25). Na zielono zaznaczono woksle wykazujące różnicowe odpowiedzi neuronalne podczas wykonywania zadania przy bodźcach o trudnym stosunku (stosunek = .8) w porównaniu do bodźców łatwych (stosunek = .25 ^54,55). Pacjent został również poproszony o poruszanie rękami i stopami (zgięcie/wyprost lub rotacja²⁵). Na czerwono zaznaczono woksle, które wykazywały różnicowe odpowiedzi neuronalne na ruchy prawej ręki w porównaniu do ruchów prawej stopy. Na koniec pacjent został poproszony o wymienienie w ciągu 30 sekund jak największej liczby elementów z różnych kategorii (np. „rzeczy, które robi się w kuchni”, „zwierzęta”, słowa zaczynające się na literę „F” itp.). Na fioletowo zaznaczono woksle, które wykazywały różnicową aktywność neuronalną podczas jawnej produkcji słów w porównaniu do fiksacji/odpoczynku. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 3. Przedoperacyjna traktografia istoty białej pęczka czołowego skośnego (Frontal Aslant Tract) i sąsiednich włókien w kształcie litery U. Wcześniejsze doświadczenia w ramach Programu Mapowania Translacyjnego Mózgu (Program for Translational Brain Mapping) (Chernoff et al., 2017⁵⁶) w zakresie mapowania mózgu u pacjentów z glejakami sąsiadującymi z pęczkiem czołowym skośnym wykazały, że (nawet częściowe) przerwanie tej drogi może wiązać się z dysfluencjami w mowie spontanicznej, podczas gdy powtarzanie języka mówionego może pozostać nienaruszone. Doświadczenia te wykorzystano do przeprowadzenia przedoperacyjnego mapowania pęczka czołowego skośnego u pacjenta AI¹¹. (A) Przekroje czołowe pokazujące pęczek czołowy skośny (niebieski-jasnoniebieski) i włókna w kształcie litery U (czerwony-żółty). Pęczek czołowy skośny przebiega tuż przednio i przyśrodkowo w stosunku do glejaka. (B) Rendering 3D pęczka czołowego skośnego (niebieski) i guza (czerwony) z wielu perspektyw. Przedoperacyjne badania anatomiczne (panele A i B) wskazały, że po zakończeniu resekcji guza możliwe będzie zdefiniowanie przedniej krawędzi nowotworu za pomocą mapowania bezpośrednią stymulacją elektryczną. Zaprojektowaliśmy zatem nowe zadanie językowe w oparciu o nasze wcześniejsze doświadczenia, specjalnie w celu sprawdzenia, czy stymulacja pęczka czołowego skośnego zaburza produkcję zdań na granicach fraz gramatycznych. (C) Bezpośrednia stymulacja elektryczna pęczka czołowego skośnego w różny sposób zaburza produkcję zdań na granicach fraz gramatycznych. Zrzut ekranu (panel C, lewa strona) z filmu przedstawia pacjenta, bodziec, który mu zaprezentowano, rękę chirurga trzymającą stymulator bipolarny w kontakcie z pęczkiem czołowym skośnym przy przedniej krawędzi guza oraz lokalizację aktualnego punktu stymulacji (czerwona kropka) w przekrojach czołowych i strzałkowych w relacji do pęczka czołowego skośnego (niebieski). Zadaniem pacjenta był opis relacji przestrzennej kształtu docelowego w stosunku do położenia kształtu referencyjnego (dla pokazanej próby poprawną odpowiedzią byłoby: „Czerwony kwadrat znajduje się poniżej czerwonego rombu”). Stwierdzono, że stymulacja pęczka czołowego skośnego zaburza produkcję zdań, a w szczególności na początku nowych fraz gramatycznych (panel C, wykres po prawej; film z procedury mapowania śródoperacyjnego u tego pacjenta dostępny jest pod adresem www.openbrainproject.org). Obserwacja ta stała się podstawą nowej hipotezy dotyczącej roli pęczka czołowego skośnego w produkcji zdań: hipotezy ograniczeń syntagmatycznych elementów pozycyjnych (Syntagmatic Constraints on Positional Elements – SCOPE)¹¹. Kliknij tutaj, aby wyświetlić większą wersję tej ryciny.

Rycina 4. Przedoperacyjne funkcjonalne i strukturalne MRI oraz śródoperacyjne mapowanie za pomocą bezpośredniej stymulacji elektrycznej u zawodowego muzyka z glejakiem w prawym tylnym płacie skroniowym. (A) Przedoperacyjne mapowanie fMRI przetwarzania wzrokowego wysokiego poziomu, produkcji mowy i wiedzy o narzędziach. Guz, zaznaczony na żółto, znajdował się w prawym płacie skroniowym, widoczny przez prawą bruzdę skroniową górną (bruzdy lekko rozszerzone w celu ułatwienia wizualizacji). Ponieważ guz znajdował się blisko obszarów przetwarzania ruchu w bocznej korze skroniowej, zlokalizowaliśmy obszar MT/V5, porównując aktywność neuronów podczas skupienia uwagi pacjenta na układach ruchomych kropek z aktywnością wywołaną przez kropki nieruchome; woksle wykazujące różnicowe odpowiedzi neuronowe dla ruchu w porównaniu do kropek statycznych naniesiono na skalę kolorystyczną purpurowo-białą (jesteśmy wdzięczni Duje Tadin za pomoc w opracowaniu tego lokalizatora funkcjonalnego). Podobnie jak we wszystkich innych przypadkach badanych w Programie Translacyjnego Mapowania Mózgu (np. Rycina 2, Rycina 3), woksle wykazujące różnicowe odpowiedzi neuronowe podczas nazywania powszechnych obrazków porównano z poziomem bazowym polegającym na oglądaniu wersji tych samych obrazów z rozmyciem fazowym; naniesiono to na skalę kolorystyczną zielono-białą. Kontrast ten zidentyfikował obustronny boczny kompleks potyliczny, obustronne zakręty skroniowe środkowe/górne oraz korę ruchową (związaną z ruchową aktywnością mowy). Również tak jak na Rycynie 2, woksle wykazujące różnicowe odpowiedzi neuronowe podczas nazywania „narzędzi” znaleziono w lewym dolnym zakręcie płata ciemieniowego, obustronnej korze ciemieniowej górnej/potylicznej grzbietowej oraz w lewym tylnym zakręcie skroniowym środkowym/dolnym (skala kolorystyczna niebiesko-biała). Na koniec, ponownie podobnie jak na Rycynie 2, pacjenta poproszono o wykonanie zadania produkcji słów w ramach testu płynności słownej. Woksle związane z generowaniem słów w porównaniu z odpoczynkiem bazowym naniesiono na skalę kolorystyczną czerwono-białą; znaleziono je w lewym zakręcie czołowym dolnym (ośrodek Broca), korze skroniowej górnej/ciemieniowej dolnej oraz w systemie ruchowym mowy. (B) Pacjent przed operacją wykonał wiele eksperymentów fMRI specjalnie w celu zmapowania przetwarzania muzyki. W jednym eksperymencie, opracowanym na podstawie wcześniejszych prac z laboratorium Grega Hickoka⁵⁷, pacjent słuchał krótkich melodii fortepianowych i musiał je zanucić, lub słuchał krótkich zdań i musiał je powtórzyć. Na mózgu, na czerwono-purpurowej skali kolorystycznej, naniesiono woksle, które wykazały inną aktywność neuronową dla muzyki niż dla języka. Czterej doktoranci Eastman School of Music wykonali ten sam eksperyment fMRI; granica obszaru zidentyfikowanego dla tego samego kontrastu funkcjonalnego u dopasowanych zdrowych kontroli została zaznaczona zielonym obrysem. Dodatkowo 10 innych pacjentów neurochirurgicznych wykonało ten sam eksperyment, również w przedoperacyjnej fazie leczenia. Choć bezpośrednim celem u tych 10 pacjentów była identyfikacja obszarów reagujących na język (poprzez kontrast język > muzyka), kontrast muzyka > język identyfikuje bardzo podobny obszar prawego zakrętu skroniowego górnego (granice obszaru funkcjonalnego u 10 kontrolnych pacjentów neurochirurgicznych narysowano w jasnoniebieskim kolorze). (C) Przedoperacyjna probabilistyczna traktografia na podstawie danych DTI pokazująca prawe promieniowania słuchowe i pęczek łukowaty w odniesieniu do guza pacjenta AE (próg 5%, nałożone na natywny obraz T2-zależny). (D) Podczas operacji pacjent AE wykonywał to samo zadanie, co podczas fMRI, w którym musiał słuchać krótkich melodii fortepianowych i je zanucić, lub krótkiego zdania i je powtórzyć. Stwierdzono, że bezpośrednia stymulacja elektryczna prawego tylnego zakrętu skroniowego górnego zaburzała wyniki w zadaniu powtarzania w przypadku melodii (w niektórych próbach), ale nie wpływała na wyniki (w żadnych próbach) w tym samym zadaniu powtarzania w przypadku zdań (filmy z śródoperacyjnego mapowania muzycznego dostępne są na stronie www.openbrainproject.org). Kliknij tutaj, aby zobaczyć powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 5. Demonstracja diaschezji specyficznej dla domeny: Analiza związku między lokalizacją zmiany a wywołaną bodźcem aktywnością neuronalną w grupie pacjentów z glejakami, badanych przedoperacyjnie w ramach Programu Translacyjnego Mapowania Mózgu. Istotną konsekwencją zastosowania wspólnego zestawu badań fMRI i behawioralnych u wszystkich pacjentów przechodzących przez Program Translacyjnego Mapowania Mózgu w University of Rochester Medical Center jest możliwość przeprowadzenia analiz na poziomie grupowym na większych zbiorach kolejno badanych pacjentów. Jako przykład, Rycina 5 przedstawia wyniki testu podstawowej hipotezy naukowej, według której odpowiedzi neuronalne na „narzędzia” w płacie skroniowym są modulowane w czasie rzeczywistym przez sygnały z kory ciemieniowej. Jeśli hipoteza ta jest prawdziwa, to zmiany (guzy) w korze ciemieniowej powinny zmieniać odpowiedzi neuronalne w płacie skroniowym na „narzędzia”, a wariancja aktywności neuronalnej na „narzędzia” w płacie skroniowym między pacjentami powinna być skorelowana z obecnością zmian (guzów) w korze ciemieniowej. (A) Zmiany w korze ciemieniowej są przewidywane na poziomie grupowym (regresja logistyczna) na podstawie wariancji odpowiedzi neuronalnych w przyśrodkowej zakręcie wrzecionowatej na brzusznej powierzchni płata skroniowego między pacjentami. (B) Odpowiedzi neuronalne na narzędzia w przyśrodkowej zakręcie wrzecionowatej są przewidywane na poziomie grupowym (regresja logistyczna) na podstawie wariancji w zakresie tego, czy zmiana/guz obejmuje przednią bruzdę wewnątrzciemieniową (aIPS). Wyniki podsumowane na panelach A i B stanowią przykład dynamicznej diaschezji⁵³, w tym przypadku dynamicznej diaschezji „specyficznej dla domeny”, ponieważ związek lokalizacji zmiany z aktywnością neuronalną jest modulowany przez typ przetwarzanego bodźca (tj. związek ten występuje dla narzędzi, a nie dla miejsc, twarzy lub zwierząt) – szczegóły znajdują się w pracy Garcei i współpracowników¹⁴. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Dyskusja

Wiedzę zdobytą dzięki doświadczeniu w tworzeniu Programu Translacyjnego Mapowania Mózgu na Uniwersytecie w Rochester można sprowadzić do dwóch podstawowych elementów. Po pierwsze, stworzono ustrukturyzowane kanały komunikacji między kognitywistami, neuroonkologami, neuropsychologami, epileptologami, neurofizjologami, neuroanestezjologami, neurochirurgami i ich odpowiednimi technikami pomocniczymi oraz wsparciem administracyjnym. Dzięki temu pacjenci, w tym pacjenci z nowotworami o wysokim stopniu złośliwości w trybie pilnym, mogą być kierowani na ocenę przedoperacyjną z wystarczającą ilością czasu na przekazanie analiz chirurgom przed zabiegiem. Drugim elementem decydującym o powodzeniu programu mapowania mózgu było zwiększenie możliwości szkoleniowych dla studentów studiów licencjackich, magisterskich, doktoranckich, medycznych, a także rezydentów i stypendystów neurochirurgii, neurologii i neuroradiologii. Połączenie tych dwóch elementów służy zaangażowaniu wszystkich świadczeniodawców klinicznych w realizację celów naukowych Programu Mapowania Mózgu i zapewnia, że cele nauk podstawowych są powiązane z celem klinicznym, jakim jest optymalizacja wyników każdego pacjenta.