$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Unikalne i pożądane połączenie, głęboki, ogniskowy i nieinwazyjny charakter przezczaszkowej ultradźwiękowej stymulacji1 (TUS), pobudził rosnące zainteresowanie badaniem jej potencjału terapeutycznego dla chorób neurologicznych i neuropsychiatrycznych (np. udar2, choroba Parkinsona3, depresja4, choroba Alzheimera5 itd.). Konsensus ekspertów i wytyczne dążyły do poprawy powtarzalności i interpretowalności badań TUS 6,7. Jednak dotyczą one głównie szerszych zastosowań badań podstawowych TUS i oferują mniej wskazówek dotyczących badania znaczenia terapeutycznego u ludzi. Na przykład, porównując badania podstawowe i kliniczne TUS, całkowity czas stymulacji (TSD) różni się znacząco – często do około 80 s w badaniach podstawowych 8,9 sekund w porównaniu do ponad 10 minut w protokołach eksploracyjnych mających na celu przybliżenie zastosowania klinicznego2. Takie rozróżnienia podkreślają potrzebę spersonalizowanego doradztwa podczas eksploracyjnego stosowania TUS do chorej grupy neurologicznej. Chociaż protokół ten koncentruje się na TUS w udarze, jego ramy są szeroko stosowane zarówno wśród innych grup pacjentów, jak i neurotypowych dorosłych.
TUS dostarcza fale ciśnienia do docelowej tkanki mózgu w celu modulacji7. Podstawowe komponenty sprzętowe TUS to generator(y), wzmacniacz, przetwornik oraz, szczególnie w przypadku rozszerzonych TSD, montaż przetwornika6 na głowie. Generator funkcji generuje przebieg elektryczny, który definiuje wzorzec ciśnienia wyjściowy emitowany przez przetwornik. Chociaż niektóre generatory funkcji mogą generować napięcia szczytowe wymagane dla przetworników TUS, większość wymaga wzmacniacza wzmacniającego sygnał między generatorem funkcji a przetwornikiem. Wzmacniacz zwiększa amplitudę przebiegu elektrycznego do poziomu potrzebnego do efektywnej generacji ultradźwięków. Komercyjnie dostępne systemy TUS często integrują generator funkcji i wzmacniacz w jednym urządzeniu pod klucz, co pozwala na bezpośrednie połączenie z przetwornikiem. Przetwornik, zazwyczaj wykonany z materiałów piezoelektrycznych, przekształca sygnały elektryczne w drgania mechaniczne, aby generować fale ultradźwiękowe. Chociaż możliwe jest ręczne trzymanie przetwornika, takie podejście jest pracochłonne i podatne na błędy przemieszczeń, natomiast drobne przesunięcie może spowodować całkowite błędne ustawienie zamierzonej tkanki7. Mechaniczne ramię z podparciem pod brodę jest również używane i dobrze sprawdza się w badaniach podstawowych przy stosunkowo krótszym TSD. Realną alternatywą dla eksploracjonalnych klinicznych TUS z TSD powyżej 10 minut jest druk 3D na montażu przetwornika wyposażonego w kołnierze do bezpiecznego mocowania paska (Rysunek 1), który pozwala zrównoważyć stabilność pozycji z łatwością użycia w eksploracyjnych warunkach klinicznych oraz komfortem uczestników.
Rysunek 1: Mocowanie drukowane w 3D dla przetwornika TUS. Jednoelementowy przetwornik do stymulacji ultradźwiękowej przezczaszkowej (TUS) (element centralny skierowany czerwoną strzałką) umieszczony w mocowaniu przetwornika drukowanym 3D (oznaczonym niebieską strzałką) z górnymi otworami (skierowanymi zieloną strzałką) do trackera narzędzi neuronawigacji, bocznymi otworami (skierowanymi brązową strzałką) do mocowania przetwornika TUS i trackerów narzędzi za pomocą śrub oraz kołnierzami do mocowania na głowie opartej na pasku. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.
Opcjonalne komponenty sprzętowe obejmują układ dopasowywania impedancji elektrycznej, miernik mocy, oscyloskop, system neuronawigacji oraz termoparę. Urządzenia te pomagają odpowiednio redukować odbicia elektryczne w celu optymalizacji transferu mocy, pośrednio weryfikować wyjścia akustyczne (miernik mocy i oscyloskop), zapewniać dokładność przestrzenną oraz monitorować bezpieczeństwo. Szczegóły ich wdrożenia i kwestie metodologiczne zostały omówione w sekcjach Dyskusja i Protokół.
Optymalizacja parametrów przezczaszkowej stymulacji ultradźwiękowej to aktywny i rozwijający się obszar badań, który dotyczy projektowania elektrycznego przebiegu napędowego. Pionowa oś przebiegu napędowego determinuje amplitudę ciśnienia wyjściowego przetwornika. Oś pozioma przebiegu przebiegu napędowego determinuje czas wydawania ciśnienia przetwornika, które można podzielić na kilka typów czasu trwania i powtórzeń. Korzystając z nazewnictwa określonego w wytycznych raportowania Międzynarodowego Konsorcjum Bezpieczeństwa i Standardów Stymulacji Ultradźwiękowej Przezczaszkowej (ITRUSST)10, parametry czasowe TUS są zorganizowane od najkrótszych do najdłuższych okresów w następujący sposób: czas działania rampy (RD) to czas, w którym ciśnienie wyjściowe wzrasta od zera do zalecanego maksimum; Czas trwania impulsu (PD) to czas trwania pojedynczego, aktywnego i ciągłego wyjścia ciśnienia; Interwał powtórzeń impulsu (PRI) to czas trwania między rozpoczęciem dwóch sąsiednich PD, składający się z jednego PD i jednego "czasu wyłączenia", podczas którego wyjście przetwornika wynosi zero, a odwrotność PRI to częstotliwość powtarzania impulsu (PRF); Czas trwania cyklu impulsów (PTD) to czas, przez który powtarza się PRI; Interwał impulsowego ciągu (PTI) to czas trwania między początkiem dwóch sąsiednich PTD, składający się z jednego PTD i jednego inter-PTD, podczas którego wyjście przetwornika wynosi zero; Czas powtarzania cyklu impulsów (PTRD) to czas, przez jaki PTI jest powtarzany.
Rysunek 2: Ilustracja przebiegu TUS. Typowe przezczaszkowe przezczaszkowe przebiegi ultradźwiękowej stymulacji dla potencjalnej skuteczności klinicznej. Nomenklatura ta jest zgodna z wytycznymi raportowania ITRUSST10. RD, czas jazdy rampy; PD, czas trwania impulsu; PRI, interwał powtórzeń impulsów; PRF, częstotliwość powtarzania impulsów; PTD, czas trwania impulsu; PTI, interwał między impulsami; PTRD, powtarzanie impulsów. Proszę kliknąć tutaj, aby zobaczyć większą wersję tej figurki.
Rysunek 2 ilustruje te parametry czasowe. Tabela 1.1 przedstawia parametry czasowe według Huang i in., 20252, z których wyprowadzony jest protokół, zgodnie z tabelarną formą zalecaną przez wytyczne raportowania ITRUSST10, natomiast Tabela 1.2 przedstawia dodatkowe parametry. Efekty słuchowe są powszechnie uznawane za poważny problem w eksperymentach TUS 6,11. Zwiększanie przebiegu napędowego jest najczęściej stosowaną metodą łagodzenia efektów słuchowych i dlatego będzie uważane za główną metodę łagodzenia w tym protokole. Teoretycznie na początku i końcu każdego aktywnego wyjścia ciśnienia (np. PD, PTD, PTRD) można zastosować różne profile rampingu, ale większość badań stosuje ten sam symetryczny PD powtarzany przez całą sesję stymulacji, co skutkuje pojedynczym RD w sygnale napędowym. Ramping jest realizowany za pomocą funkcji okiennych, które definiują "kształt" i "prędkość" sygnału przechodzącego od zera do zalecanego maksimum, przy czym okno Tukeya jest najczęściej używane w literaturze10. Po opanowaniu zakłóceń słuchowych, wybór parametrów wywołujących efekt pobudzający kontra hamujący pozostaje obszarem aktywnych badań i zależy od konkretnego pytania eksperymentalnego. Wybór parametrów w Huang i in., 20252, z których wywodzę się ten protokół, był oparty na istniejącej literaturze12, przy czym PD został obniżony z 0,36 ms do 0,2 ms dla dodatkowych marginesów bezpieczeństwa. Aspekty metodologiczne zostały zaadaptowane z Legon i in., 2018,13. Te wybory są jednym szczegółowym przykładem, a nie standardem nakazującym, odzwierciedlającym wciąż eksploracyjny etap klinicznego TUS. Zapoznaj się z odpowiednią literaturą w celu uzyskania wskazówek dostosowanych do konkretnych hipotez i celów badania.
Kalibracja przetwornika jest kluczowym aspektem TUS, a skanowanie zbiorników na wodę stanowi obecnie najbardziej kompleksową dostępną metodę. W przypadku systemów TUS bez gotowości do klucza zaleca się wstępne skanowanie zbiornika wodnego w celu ustalenia czułości przetwornika na transmisję, czyli zależności między napięciem napędowym w woltach a wynikającym z tego ciśnieniem wyjściowym w Pascalach. Systemy gotowe do klucza często mają ustawienia skonfigurowane przez producenta, co może zmniejszyć potrzebę wstępnej kalibracji, ale weryfikacja wyniku przetwornika gwarantuje dokładne i wysokiej jakości dostarczenie TUS. Podobnie, choć kolejne kalibracje można zminimalizować, jeśli zajdzie taka potrzeba, zaleca się regularne kontrole, aby zwiększyć rygor badań.
Przeprowadzanie skanowania zbiorników z wodą zazwyczaj wymaga specjalistycznego sprzętu i szkolenia. Protokół ten przedstawia krótki przegląd w kroku 2 (na podstawie Chen i in., 2023,14). Alternatywnie, procedurę można zlecić laboratorium współpracującym z odpowiednią wiedzą i potwierdzeniem, że wszystkie wymagane parametry zostały zebrane (Krok 2.7). Pomiary mierników mocy stanowią prostą, pośrednią metodę pomiaru mocy wyjściowej przetwornika. Po kalibracji lub charakteryzacji producenta, odczyty mierników mocy mogą służyć jako punkt odniesienia dla wyników przed podaniem. Zmiana mocy oznacza odpowiadające zmianom ciśnienia wyjściowego, co wskazuje na konieczność ponownej kalibracji lub korekty sygnału napędowego, aby utrzymać stałą stymulację.
Celowanie TUS polega na określeniu optymalnego rozmieszczenia przetwornika, zarówno w lokalizacji, jak i w orientacji, aby skutecznie stymulować interesującą się tkankę. Obecne nowoczesne podejście wykorzystuje symulacje numeryczne do określenia optymalnego rozmieszczenia przetworników (Krok 3 protokołu), choć jest to jeden przykład, a nie ostateczny standard. Alternatywnie, wcześniej opisana metoda empiryczna lokalizuje miejsce, gdzie przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) najskuteczniej wywołuje przeciwległe reakcje ruchowe, i ustawia przetwornik w tym miejscu z powierzchnią prostopadłą do skórygłowy 2,3 (Krok 4). W zasadzie to podejście sterowane przez TMS można rozszerzyć na inne obszary mózgu, które mają rozpoznawalny sygnał, takie jak wzrok fosfenów w korze wzrokowej. Jednak potrzebne są dalsze dane i publikacje, aby zweryfikować szerszą użyteczność takiego podejścia.
Miary wyników klinicznych TU obejmują zarówno oceny oparte na bezpieczeństwie, jak i skuteczności. Biorąc pod uwagę etap eksploracyjny translacji klinicznej, wyraźna skuteczność może być jeszcze niewykrywalna przy użyciu standardowych miar klinicznych. Dlatego wskaźniki odpowiedzi zastępczej są często stosowane zamiast miar skuteczności do wykrywania efektów poniżej poziomu klinicznego. Monitorowanie bezpieczeństwa może obejmować zarówno oceny online, jak i offline. Bezpieczeństwo w sieci można śledzić, stosując termopary umieszczone na skórze głowy podczas stymulacji, co stanowi praktyczne podejście w środowisku klinicznym (Krok 6.5). Dla bezpieczeństwa offline protokół ten zawiera instrukcje dotyczące ilościowania współczynnika dyfuzji pozornej (ADC) (Krok 8), ponieważ ADC jest powszechnie stosowane do oceny integralności tkanek15. Wskaźniki reakcji zastępczej różnią się w zależności od choroby docelowej lub obszaru zainteresowania. W badaniach powrotu do zdrowia ruchowego po udarze opisane zostaną miary pobudliwości korowo-rdzeniowej (CSE) oraz uczenia sekwencji ruchowych (MSL) (Kroki 9-11), ponieważ dostarczają one wiarygodnych markerów neurofizjologicznych i funkcjonalnych dla eksploracyjnej skuteczności klinicznej TUS.
Razem ten protokół stanowi szczegółowy, modułowy i adaptacyjny przykład podawania TUS zarówno u dorosłych neurologicznych, jak i neurotypowych, podkreślając łatwość obsługi i wydłużony czas trwania stymulacji. Protokół pochodzi z Huang i in., 20252, który wykorzystuje system napędu nieobrotowy, umożliwiający personalizację kształtowania impulsów oraz jednoelementowego przetwornika. W sposób krok po kroku najpierw przedstawiona jest zasada ogólna niezależna od systemu, a tam, gdzie to stosowne, podana jest przykładowa implementacja specyficzna dla systemu.